SINDROMUL SJGREN

"affects my energy level and

causes fatigue and joint pain"

US

OPEN 2011

"affects my energy level and

causes fatigue and joint pain"

Fatigabilitate

Durere

Uscaciunea
mucoaselor

"affects my energy level and

causes fatigue and joint pain"

Fatigabilitate (+
simptome B limfom)

Durere

Uscaciunea
mucoaselor

Henrik SJGREN

DEFINITIE
Sindromul Sjgren(SS) este o boala sistemica,
autoimuna
caracterizata
prin
infiltratie
limfocitara a glandelor salivare si lacrimale
avand
ca
si
consecinta
xerostomia,
xeroftalmia si secretie de autoanticorpi.
Sindromul Sjgren primar, pSS
Sindromul Sjgren secundar:
Artrita reumatoida,
Lupusul eritemtos sitemic,
Miozita inflamatorie,
Scleroza sistemica
Tiroidita autoimuna
Ciroza biliara primara

SS
Simptome principale:
uscaciune,
fatigabilitate,
durere
European
American
consensus
group
criteria
(EACG)

prezenta
unei
anomalii imunologice obiective, fie
infiltrat
limfocitar
a
glandelor
salivare cu un scor focus de cel putin
1 sau secretie de atc antiSSa/SSb.

SS cauze de simptom sicca

Medicatia
psihotropice
Virsta deficitul de
estrogeni
postmenopauza
Lentile contact
utilizare indelungata
Fibromialgia sau
sindromul de
fatigabilitate cronic
Sindroamele anxiosdepresive
Radioterapia
extremitatea cefalica

Diabet decompensat
Dislipidemie
severa
Amiloidoza
Sarcoidoza
Limfom
Boala grefa vs.
gazda
Infectii
virale(HIV, HCV)
Sindromul Sjgren

SS medicatie si alte toxine care ar

putea scadea secretia lacrimala si
salivara
EFECT MARE
Atropina, medicatia
antiparkinsoniana,
anticolinergice,
antihistaminice
Antidepresivele:
amitriptilina si
inhibitorii de monoamin
oxidaza
Neuroleptice
Morfina, codeina, tramadol
Toxina botulinica tip A
Class IA de antiaritmice
(diisopyramide)
Isotretinoina
Droguri psihotropice, toxice
Fumat, ecstasy, cannabis,
cocaina

EFECT MODERAT
Beta blocanti
Alpha blocanti
Inhibitori de Ca
Benzodiazepine
Inhibitori de recaptare de
serotonina (efect slab)
Antihistaminice H1
Diuretice
Anumite droguri antivirale

SS - EUROPEAN AMERICAN CONSENSUSAL

GROUP CRITERIA
1. Simptome oculare (cel putin 1 prezenta din
urmatoarele)
-prezenta in fiecare zi de cel putin 3 luni a
modificarilor si neplacerilor cauzate de ochiul uscat
-senzatie recurenta de nisip sau pietris la nivelul
ochilor
-folosirea lacrimilor artificiale de mai mult de 3
ori pe zi

2. Simptome orale (cel putin 1 prezenta din

urmatoarele)
-prezenta senzatiei de gura uscata in fiecare zi de
cel putin 3 luni
-senzatie recurenta de tumefiere a glandelor
salivare la adult
-nevoia de a bea lichide cu scopul de a ajuta la
ingerarea alimentelor

SS - EUROPEAN AMERICAN CONSENSUSAL

GROUP CRITERIA (cont.)
3. Obiectiv punerea in evidenta a ochiului
uscat (cel putin 1 prezenta din urmatoarele)
-testul Schirmer 5mm/5mm
-scorul Van Bijsterveld 4 (dupa testul cu
lisamina verde)

4. Evidentierea obiectiva a implicarii

glandelor salivare (cel putin 1 prezenta din
urmatoarele)
-scintigrafia glandelor salivare
-sialografia parotidelor
-fluxul salivar nestimulat ( 1.5 ml per
15min, 0.1ml/min.)

SS - EUROPEAN AMERICAN CONSENSUSAL

GROUP CRITERIA (cont.)
5. Modificari histologice
-biopsia glandelor salivare minore
pozitiva (scor focus 1: grupare de 50
sau mai multe limfocite pe lobul cand
cel putin 4 lobuli sunt analizati)

6. Prezenta autoanticorpilor
-Atc anti SSA (Ro) sau SSB (La)

SS - EUROPEAN AMERICAN CONSENSUSAL

GROUP CRITERIA (cont.)

Clasificare SSp necesita:

4 din 6 criterii, incluzand o biopsie
+ a
glandelor salivare minore sau prezenta Atc
anti SSA/SSB
3 din 4 criterii obiective (criteriile 3-6)

Clasificarea SSs necesita:

prezenta documentata a unei colagenoze si
un sindrom sicca (criteriile 1-2) plus 2
teste obiective pentru uscaciunea gurii si a
ochilor la prezentare.

SS - EUROPEAN AMERICAN CONSENSUSAL

GROUP CRITERIA (cont.)
Criteriile de excludere includ
urmatoarele:
radiografii

anterioare la nivelul
capului si gatului
limfom
sarcoidoza
boala grefa versus gazda
HVC
HIV
droguri anticolinergice

SS - EPIDEMIOLOGIE
AFECTIUNE FRECVENTA, COMUNA
a doua ca frecventa in randul bolilor
autoimune sistemice (dupa artrita
reumatoida)
prevalenta de 0.1-0.4 in populatia
generala adulta
rata femei: barbati 9:1
preponderent afectat sexul feminin in
decada a patra si a cincea de viata
(postmenopauza)
pot fi afectate si varstele extreme
prevalenta la varstnici este de 3%

SS MANIFESTARI CLINICE
uscaciune, durere, fatigabilitate
USCACIUNE
XEROSTOMIA: se
plange de senzatia
de gura uscata,
simte nevoia de a
bea continuu, limba
se lipeste pe palat
ducand impreuna cu
scaderea in volum a
glandelor salivare
la dificultati in a
vorbi si de a
inghiti

SS MANIFESTARI CLINICE
uscaciune, durere, fatigabilitate
USCACIUNE

Xeroftalmia: senzatie recurenta de nisip sau

pietris in ochi insotita de durere, eritem,
fotofobie cu scaderea acuitatii vizuale.
Uscaciunea pielii: tegument uscat, prurit,
eritem.
Uscaciunea mucoasei vaginale: prurit,
arsura, dispareunie.
Uscaciunea mucoasei respiratorii: tuse
uscata persistenta, hiperactivitate bronsica
nespecifica.

US

SS MANIFESTARI CLINICE
uscaciune, durere, fatigabilitate
DURERE
dureri articulare si musculare datorate
poliartralgiilor (articulatii dureroase neinsotite
de tumefiere ) si cu o frecventa mai scazuta
datorate polisinovitelor nonerozive.
FATIGABILITATE
Neasociata
cu
simptomatologia
B
(febra,
transpiratii nocturne, scadere in greutate)
Asocierea
acesteia cu simptomatologia de tip B
ridica suspiciunea de limfom. Triada formata din
uscaciunea mucoaselor, durere si fatigabilitate are
un impact major asupra calitatii vietii pacientilor
diagnosticati cu SSp.
(REF: Strmbeck et al, 2000, Scandinavian Journal of
Rheumatology)

SS-complicatii frecvente

Carii dentare,
edentatie, candidoza
orala
Keratoconjunctivita
sicca, abraziuni
corneene, cheratita
filiforma (rara,
perforatii corneene)
Tumefierea glandelor
parotide (deobicei
nedureroasa)
aparitia limfomului
salivar.

SS-complicatii frecvente

Fenomenul Raynaud (prevalenta 13-30%)

Implicarea nervilor periferici prin
diferite mecanisme patogene (vasculita,
crioglobulinemie, infiltrat limfocitar,
secretie de autoanticorpi) cu afectare
senzitiva; rar cu afectare senzitivomotorie. Cel mai frecvent afectat fiind
nervul trigemen.
Limfadenopatie
Miozita (frecvent subclinica)
Depresie, anxietate

SS-frequent complications

Purpura palpabila
frecvent asociata cu
hipergamaglobulinemi
e sau
crioglobulinemie

Biopsia tegumentara
nu ajuata la
determinarea cauzei
purpurei, deoarece
distinge doar
vasculita
leucocitoclastica.

SS complicatii severe

IMPLICAREA PULMONARA
pneumonita interstitiala limfocitara
FIBROZA
pSS DISPNEEA:
ASTRUP,
DLCO,
CT torace,
BAL cu flow citometrie
Pneumonita # limfom
CT - pleurezie, noduli pulmonari sau
limfatici LIMFOM???

SS complicatii severe

IMPLICAREA RENALA

Nefrita interstitiala

Cea mai frecventa

Secundara infiltratului limfocitar interstitial
Acidoza renala tubulara distala, hipokalemie
+/- hipofosfatemie
Insuficienta renala este rara

Glomerulonefrita

Foarte rara
Asociata cu crioglobulinemie si vasculita
Diagnostic precoce si initierea terapiei
Mortalitate / morbiditate crescute

SS complicatii severe

SNP:

Neuropatie senzitiva datorata afectarii

radacinii dorsale si a ggl. Gasserian
Polineuropatie senzitivo-motorie + mononevrita
multiplex vasculita sau crioglobulinemie
Ex. complementare: masurarea fractiunilor C3,
C4; evaluarea functiei renale (TA, ex. de
urina, creatinina serica), studii de conducere
nervoasa, musculara si biopsie

SNC:

Vasculita
Proces de demielinizare
Mimeaza scleroza multipla

SS complicatii severe

Cord + vase:

Miocardita
Rar pericardita
Rar hipertensiune pulmonara (fara
pneumonie interstitiala)
Nu se asociaza cu risc crescut de
tromboza, doar daca coexista un sindrom
antifosfolipidic

Limfoamele: cele mai severe

complicatii. Afecteaza 5% din
pacientii diagnosticati cu SSp.

SS -laborator

Citopenie (mai frecvent limfopenie, dar se poate

asocia si trombocitopenia si neutropenia). Apare
la 20-30% din pacienti. Nu necesita tratament.
Sindromul
mezenchimal
inflamator
nespecific
poate fi absent sau usor crescut. PCR deobicei
este normala, dar VSH-ul este frecvent crescut
datorita
prezentei
hipergamaglobulinemiei
policlonale.

Cauze de hipergamaglobulinemie:
Parazitoza cronica (Leishmaniasis..)
HIV
Hepatita
cronica
(ciroza,ciroza
primara,hepatita autoimuna)
Sarcoidoza
Infectii bacteriene cronice (endocardita.)
Sindromul Sjgren
LES
Boli limfoproliferative (boala Castlemans, )

biliara

SS - laborator

Hipokalemie, acidoza tubulara renla

distala
10-15% creste nivelul IG monoclonale
5-20% crioglobulinemie de tip II sau III,
care se asociaza cu nivele scazute de C4
(prin consum) pot sa prezica aparitia
limfomului
Nivele scazute ale fractiunilor C3, C4.
Nivelul fractiunii C4 este scazut fie
genetic sau secundar consumului (CIC sau
crioglobulinemie)

SS Auto-anticorpi

FR
Anticorpii
antinucleari
(AAN)

imunofluorescenta indirecta
Atc. anti-SS-A/Ro
Atc. anti-SS-B/La
3 grupuri pts.:
1/3
fara
atc.
anti-SS-A
or
SS-B
(biopsia glandei salivare +),
1/3 doar cu atc. anti-SS-A
1/3 cu atc. anti-SS-A si atc. anti-SSB

SS - Auto-anticorpi

Atc.

anti-fodrina

Atc. anti receptor M3 muscarinic de

acetilcolina

Atc. Anti ICA 69

SS evaluarea glandelor
salivare

Evaluarea fluxului salivar-inclus in criteriile de

clasificare

Sialometria nestimulata

15 minute
Producere de saliva bazala din glandele nestimulate salivare
versus fluxul izolat a parotidei
1ml = 1mg
Patologic: 1,5ml/15min. sau 0.1ml/mn

Sialometria stimulata

5 minute
Poststimulare cu guma de mestecat sau
suc de lamaie
Patologic: 3.5ml/5min.

Scintigrafia glandelor salivare

Sialografia parotidelor

SS teste oftalmologice

Testul Schirmer I
Scorul Van
Bijsterveld
Timpul de rupere
- Break-up Time
(BUT)
Scorul keratitei
dupa colorare cu
fluoresceina

SS biopsia glandelor salivare

mici

OBLIGATORIE

Se examineaza biopsia
efectuata glandelor
salivare minore a
marginii endobucale a
buzei inferioare dupa
anestezie locala in
prealabil.
Un scor focus mediu este
determinat, dupa
examinarea a cel putin 4
lobuli ( o grupare de 50
sau mai multe limfocite
pe lobul ).
Criteriu de diagnostic
daca scorul este 1.

SS-PATOGENEZA

1. FACTORI GENETICI

Polimorfismul genei HLA

DR15 se asociaza cu atc anti SS-A
DR3 se asociaza cu atc anti SS-A si
anti SS-B
MODEL!!!

SS-PATOGENIE
2. FACTORI DE MEDIU
Virusuri
EBV
Retrovirus
Hepatita virala C
(HCV)
Enterovirusuri coxsackie

SS-PATOGENIE
3 IPOTEZE
1.Glandele salivare ghena unde virusurile
sunt detectate (chiar in stadii latente).
Virusurile sialotropice duc la simptomatologie
sicca fara asociere de atc. (diferit de SS
autoimuna)
2.
Sjgren simptom virusuri fenotip
distinct de boala.
3. Fiecare virus este predispus genetic la o
anumita
tinta.
Virusurile
pot
sparge
toleranta
la
autoantigenele
din
glandele
salivare si lacrimale datorita mimetismului
molecular, activarea Ly T autoreactive
sau
activarea patogenica a imunitatii innascute
sau a cailor IFN.

SS-PATOGENIE
FACTORI HORMONALI
Sex feminin decada 4-6
Hormonii estrogeni si androgeni
regleaza filmul lacrimal si
indeplinesc functii imunoreglatoare
(actiune asupra celulelor B).
La soareci s-a pus in evidenta
dezvoltarea exocrinopatiei autoimune
in deficitul estrogenic si de
aromataza.

SS-PATOGENIE PASUL 1

Se exprima la suprafata celulelor epiteliale

ribonucleoproteine endogene (SS-A, SS-B)- in
mod normal ascunse sistemului imun
Recrutarea celulelor dendritice
Activarea imunitatii innascute si a caii
interferonului
Activarea BAFF de catre celulele dendritice,
anumite limfocite T si B din glandele
salivare, celulele epiteliale salivare si
lacrimale
Activarea imunitatii adaptative
Secretie de autoanticorpi la pacientii cu
factori genetici predispozanti

SS-PATOGENIE

Activarea complexelor imune

Atc anti SS-A/SS-B pot forma complexe

cu ARNdc si ARNs ducand la stimularea
continua a celulelor producatoare de 3
interferon prin receptorii Fc si Tolllike.

SS-PATOGENIE PASUL 2

Hipofct.
glandulara
vs.
distructie
glandulara (inhibitie mediata imun)
Rar apoptoza celulelor epiteliale
salivare
Pts. cu SSp (30-50%) histologic
tesut normal.
Tesutul rezidual este functional in
vitro si poate fi stimulat in vivo pa
pts. cu pSS.

SS-PATOGENIE

SS-PATOGENIE PASUL 2

- inhibarea neurotransmitatorului
eliberat de citokine (IL-1, TNF- )
- accentueaza scaderea nivelurilor
acetilcolinei prin cresterea nivelurilor
de colinesteraza
- blocheaza receptorii M3 prin atc.
antimuscarinici
- afectarea productie de NO mobilizarea
intracelulara a Ca
- miscari lichidiene afectate datorita
distributiei anormale a aquaporinelor
(AQP)

SS SI LIMFOMUL NON-HODGKIN

5% pts. pSS

Factori clinici predictivi

Purpura persistenta sau vasculita
tegumentara,
Ulcere MI,
Hipertrofia persistenta a glandelor
salivare, nodulilor limfatici,
hepatomegalie, splenomegalie
Antecedente iradiere parotidiana
Neuropatie periferica

SS SI LIMFOMUL NON-HODGKIN

Factori predictivi biologici

Prezenta Ig monoclonale sau a
lanturilor usoare de Ig monoclonale in
urina
Scadere (recenta) dupa o crestere a
nivelurilor de gammaglobuline
Normalizarea autoanticorpilor
Niveluri crescute de 2-microglobulina
Niveluri scazute de C, independent de
prezenta crioglobulinelor
Scade raportul CD4 / CD8

SS SI LIMFOMUL NON-HODGKIN

Majoritatea limfoamelor celule de

linie B si cu grad de malignitate
scazut mediu.
Arii extranodulare localizate
Subtip zona marginala- limfom MALT
(mucosa-associated lymphoid tissue),
limfom monocitoid nodal de grad mic
Limfomul difuz cu celule B mari (DLBL)
Evenimente
patogenice
virale,
oncogenice si imunologice

SS- TRATAMENT/SIMPTOMATIC

USCACIUNE
Bromhexine si anetholtrithion

Eficienta pe secretia salivara si mai putin

pe cea lacrimala:

Pilocarpin hydrochloride (SALAGENR) 10-30

mg/zi.
Cevimeline
hydrochloride
(EVOXACR)

agonist muscarinic, selectiv pe receptorii

M3 - 30 mg 3x1/zi 12 saptamani.

SS- TRATAMENT/SIMPTOMATIC

USCACIUNE

Lacrimi artificiale
Unguente lubrefiante si insertii de metilcelulozaefect mai indelungat decat lacrimile artificiale, dar
pot cauza incetosarea vederii temporar.
Ocluzia artificiala a punctelor lacrimale prin inserare
de dopuri de colagen sau electrocauterizare pentru
blocarea drenajului lacrimilor cu retentia acestora
Colir de Ciclosporina 0,05% - eficient in xeroftalmie
si inflamatie (trialuri randomizate versus placebo)
Nu si-a dovedit eficienta folosirea IFN oral (local)
150Ui de 3x/zi, conform rezultatelor obtinute din 2
studii controlate versus placebo
Evitarea sistemelor de incalzire cu aer cald sau
folosirea excesiva a aerului conditionat
Utilizarea gumei de mestecat fara zahar, a
substituientilor salivari si rehidratare regulata
Pentru mentinerea unei danturi sanatoase se vor utiliza
preparatele pe baza de fluor

SS- TRATAMENT/SIMPTOMATIC

DURERE, FATIGABILITATE
Analgezice ( de prima intentie acetaminophenulnu provoaca uscaciune)
AINS- efect mai moderat
Doze mici de corticoterapie, totusi efectul lor
este moderat, iar sevrajul s-a dovedit dificil
la acesti pacienti. Acestea ar trebui folosite
numai in tratarea complicatiilor severe ale
bolii.
Durerea neuropata sau fibromialgia beneficiaza de
: benzodiazepine (clonazepam), doze scazute de
antidepresive triciclice (amitriptilina 15-20
mg/zi), anticonvulsionante (pregabalin)
Depresia: inhibitori de recaptare de serotonina,
antagonisti presinaptici 2 (mirtazepin)
Fatigabilitatea: exercitiile aerobice (Nordic
walking)

SS MEDICATIE IMUNOMODULATOARE
Hydroxychloroquine amelioreaza
manifestarile secundare
hiperreactivitatii imunologice

Purpura palpabila
Hypergammaglobulinemia
Poliartralgii, polisinovita refractara

SS MEDICATIE IMUNOMODULATOARE
Methotrexat, 10 - 15 mg/sapt.
polisinovita (nu poliartralgii)
refractari la hidroxicloroquina.
Azathioprina implicare sistemica
Leflunomide amelioreaza
fatigabilitatea,vasculita cutanata si
scade IgG
Mycophenolate sodium - reduce
hypergammaglobulinele si FR

SS - BIOLOGICE

Blocanti TNF
Depletia Ly B : pSS
Inhibitia BAFF

SS COMPLICATII TRATAMENT
Candidoza orala agravarea simptomelor
sicca !!!
Amphotericin B po
Fluconazole
PNEUMONITA INTERSTITIALA LIMFOCITARA
Corticoterapia - 0,5 - 1 mg/kg
Cyclophosphamide sau azathioprina
Mononevrita multiplex
Corticoterapia - 0,5 - 1 mg/kg
Cyclophosphamide or azathioprina
vasculita necrozanta

SS COMPLICATII TRATAMENT

Nevralgie trigeminala izolata

Analgezice - clonazepam,
Doze mici de corticoterapie (0,25 - 0,5
mg/kg)
Neuropatii senzitive sau senzitivomotorii
Tratament simptomatic (amitriptylina,
clonazepam, pregabalin)
Vasculita SNC
corticoterapia
Azathioprina sau cyclophosphamide

SS COMPLICATII TRATAMENT
Nefropatia tubulointerstitiala cu afectarea
fct. renale
corticoterapie
Azathioprina sau cyclophosphamide
Acidoza tubulara renala distala sau litiaza
renala
Bicarbonat sau citrat
Tumefierea dureroasa a glandelor tiroide
corticoterapia
(0,25 - 0,5 mg/kg/day)
durata scurta (10 15 zile)
Azathioprina sau in mod exceptional
chlorambucil luni

SS COMPLICATII TRATAMENT

limfom localizat grad mic- afectarea

glandelor exocrine ASTEAPTA SI
MONITORIZEAZA!!!
limfom diseminat chemoterapie gradul
histopatologic
Rituximab in pSS limfoame
monomedicatie sau combinatii:
Cyclophosphamid
Doxorubicina
Vincristina
Prednison (CHOP) in limfoame difuze cu
cel. B mari