Sunteți pe pagina 1din 57

BIOCHIMIA CLINICA IN AFECTIUNILE

CARDIOVASCULARE

Principalele mecanisme implicate n geneza plcii de aterom sunt:


Acumularea de colesterol n peretele vascular i formarea celulelor spumoase
(secundar migrrii monocitelor din snge n peretele vascular);
Iniierea unui proces inflamator responsabil de proliferarea CMN (celulelor
musculare netede) din peretele arterial;
Acumularea de esut conjunctiv i formarea unei capsule fibroase;
Formarea de microtrombi n spaiul subendotelial;
Prezena unei disfuncii endoteliale cu/fr zon de deendotelizare;
Posibiliti de fisurare a capsulei fibroase a ateromului i declanarea unor
complicaii trombotice prin contactul sngelui cu materialul ieit prin placa fibroas;

Asociaia Cardiac American (AHA) a divizat evoluia plcii ATS n faze distincte:
fazele iniiale ale dezvoltrii plcii (I-III) sunt plci stabile care prezint un cap
fibros gros, regulat i nu prezint risc de ruptur, iar clinic bolnavul e asimptomatic;
fazele finale IV-VI (spre care marea majoritate a pacienilor evolueaz) prezint
plci cu cap fibros subire, fragil, vulnerabil la ruptur. Capul fibros poate fi subiat
prin procese inflamatorii i/sau infiltraie monocitar, activarea metaloproteinazelor
(eliberate din celulele inflamatorii prezente n interiorul plcii ateromatoase),
prezena LDLox, creterea nivelurilor factorilor de cretere i alte fenomene.
Stresul determinat de presiunea diastolic crescut poate produce ruperea plcii
ATS n zona vulnerabil (cel mai frecvent, zona dintre marginea plcii i peretele
normal, sau la zona de bifurcaie a 2 artere). Exprimarea miezului lipidic la torentul
circulator determin agregarea trombocitelor, formarea trombusului iar clinic apare
durerea toracic.

Coronary mortality:
alarming worldwide forecasts

Atherosclerosis:
a multifactorial disease

Arterial wall:
structure and function

Different stages of atherosclerotic plaque


development

Vascular endothelium modification


in atherosclerosis

Plaque formation
1 Fatty streak

Plaque formation
2 Fibrous cap

Plaque formation
3 Lipid core

From plaque to thrombosis, key event:


plaque rupture

Plaque vulnerability
Key role of macrophages

Vulnerable plaque
Key role of the macrophage in vascular wall inflammation

Vulnerable plaque
Key role of the macrophage in the degradation of the fibrous cap

Thrombus formation
The macrophages release coagulation factors

Oxidized LDL and thrombogenesis

Plaque disruption
(plaque cracking, fissuring, rupture thrombosis start point)

Lipid core constitution


Activated macrophages accumulate lipids

Lipid core constitution


LDL oxidation

Parietal vascular inflammation


The activated macrophage produces inflammatory cytokines

Parietal vascular inflammation


NFB action in the inflammation process

Dyslipidemia and atherosclerosis

Diabetes and atherosclerosis

Tobacco and atherosclerosis

HTN, hemodynamic factor and atheroclerosis

Fibrinogen is an independent risk factor


for atherosclerosis

Atherosclerosis

Pathophysiology of atherosclerotic plaque

Plaque rupture

inflammation markers (CRP (C-reactive protein), amyloid A)


Intracoronary thrombus

increased coagulation factors and proteins (prothrombin fragments F1+2; II ATIII


(thrombin antithrombin III complex)
increased soluble fibrin monomers
increased P-selectin (a platelet membrane protein)
reduced blood coronary flow

imaging changes
fibrinolytic system activation (spontaneous / therapeutic)
increased P-AP2 (plamin antiplasmin 2) complexes, fibrin degradation products (Ddimer)
Myocardial ischemia

early ischemic indicators: glygogen phosphorylase BB


ECG - ST depression

Myocardial necrosis
biochemical markers: CKMB, cTnT, cTnI
ECG - ST elevation

Cardiac markers
Enzymes:
-

CK, isoenzyme CK-MB, isoforms CK-MB2 and CK-MM3

CK-MB mass

ASAT, ALAT

LDH, isoenzyme LDH1

Non-enzymatic markers:
-

Troponins cTnT, cTnI

Myoglobin

H-FABP

NT-proANP, NT-proBNP

Galectin

Inflammatory markers:

hsCRP

IL6

VCAM1

Fibrinogen

IL18

Markers of inflammation and plaque instability: from foam cell to


plaque rupture

Explorarea metabolismului lipidic n bolile


cardiovasculare
Lipidele serice reprezint o clas heterogen de
substane care cuprind: trigliceridele (TG), colesterolul total
(CT), fosfolipidele (FL) i acizii grai liberi (AGL). Pentru
practic se dozeaz TG, CT i fraciunile colesterolului:
HDL-colesterolul i LDL-colesterolul.
Celelalte fraciuni lipidice ct i separararea
lipoproteinelor serice se realizeaz numai n laboratoare
specializate.

n vederea obinerii unor valori corecte ale lipidelor serice, se impun


urmtoarele precauii:
pentru investigarea lipidelor sanguine subiectului i se indic un
regim de via normal, timp de 2 sptmni
trebuie s se in un post de 12 14 ore nainte de recolta sngelui
n vederea dozrii lipidelor (lipidele alimentare se menin n spaiul
sanguin ntre 12 i 16 ore)
sngele se recolteaz dimineaa, pe nemncate i trebuie urmrit
aspectul macroscopic al serului apariia opalescenei/ lactescenei
indic un ser lipemic, cu valori crescute ale TG.

Valorile de referin pentru lipide sunt:


CT 140 200 mg/dl
TG 50 150 mg/dl
HDL-C la F: 55 65 mg/dl, la brbai 45 55 mg/dl, limita
inferioar fiind de 35mg/dl (valoarea pragului aterogen)
LDL-C < 120mg/dl (aceast limit este mai sczut la subiecii
care prezint factori de risc cardiovasculari )

Modificri biochimice n IM
Nespecifice
Leucocitoz o valoare maxim la 24 ore cu normalizare n 7

zile;
VSH crescut.
Creterea glicemiei n primele zile de boal secundar

hipersecreiei hormonilor de stres care sunt i hiperglicemici


(adrenalina, cortizolul, etc)

Specifice
1. CK (creatin fosfokinaza):
CK este dpdv structural este un dimer, care poate exista sub forma a
3 izoenzime:
CKMM
CKMB
CKBB
miocardul conine att CKMM (80%) ct i CKMB (20%);
CKMB nu este strict specific miocardului, aceast izoenzim
gsindu-se ntr-un procent mic (1-5%) i n celula muscular striat
scheletic, dar i n alte esuturi;
n IM, CK este crescut cu creterea CKMB (N-5% din valoarea CK);
unii autori susin c o cretere de 7-8% a CKMB, cu valori normale
ale CK este predictiv pentru IM;
enzima crete la 4-8 ore de la debut, cu un maxim la 16-36 ore i
normalizare n 3-6 zile;
valori normale: < 190 u/l (B) i < 165 u/l (F)

CK:
creteri importante IM, rabdomioliz, distrofie muscular progresiv, leziuni
toxice musculare (miopatia alcoolic);
creteri modeste:
injecii intramusculare cu diazepam, peniciline, tetracicline, unele
antiaritmice;
hipotiroidism sever;
afeciuni cardiace: miocardite, traumatisme cardiace, chirurgie cardiac,
resuscitare cardiac,
efort fizic excesiv la persoane neantrenate;
aplicarea ocurilor electrice n cursul tratamentului de conversie a unei
aritmii;
hipoxia muscular sever din timpul strilor de oc (oc cardiogen, oc
hemoragic);
n cadrul CKMB exist izoforme datorit unei carboxipeptidaze care scindeaz un
rest de lizin(de la captul C-terminal al proteinei)
Pentru CKMB s-au descris 2 izoforme: MB1 i MB2.
Pentru CKMM s-au descris 3 izoforme: MM1, MM2, MM3.
Dintre aceste izoforme, s-a demonstrat c MB2 i MM3 sunt specifice miocardului.

La persoane normale, n ser:


raportul MB1/MB2 1,5;
predomin MM1 i MM3/MM1 0,7.
n leziuni miocardice aceste valori se modific chiar
nainte de-a crete CK. Ar fi utile n urmrirea terapiei
trombolitice dac la 90 minute de la debutul terapiei MM3/MM1
> 2, nseamn c subiectul a rspuns la terapie.
2. CKMB mas:
prezint o cretere la 4 ore de la debutul IM;
e mai sensibil dect dozarea activitii enzimatice a
CK, CKMB, deoarece se coreleaza mai bine cu gradul
de intindere a leziunii necrotice;

LDH (lactat dehidrogenaza) valori normale: 250-460 u/l.


dpdv biochimic este un tetramer, care se prezint sub forma a 5
izoenzime (LDH1, LDH2, LDH3, LDH4, LDH5):
LDH1, LDH2:
specifice miocardului;
cresc n IM i n anemia megaloblastic (mai ales LDH2);
n IMA - LDH1 > LDH2.
ncepe s creasc la 8-14 ore, cu un maxim la 24-60 ore i
normalizare la 7-15 zile;
se dozeaz cnd CK - normal; pacientul s-a prezentat la cteva zile
de la debutul bolii.

GOT (ASAT) valori normale: < 37 u/l (B) i < 31 u/l (F)
ncepe s creasc la 6-10 ore, cu un maxim la 18-48 ore i
normalizare la 3-6 zile;
crete i n infarctul pulmonar (CK = normal) i n bolile hepatice;
crete puin n bolile musculaturii striate spre deosebire de CK;
raportul CK/ASAT:
= 5 suspiciune de IM;
= 10-27 suspiciune de leziune a musculaturii striate
scheletice.
n cazul complicaiilor IM:
insuficiena acut a inimii drepte (care determin congestie
hepatic):
crete GPT (ALAT), crete LDH4-5;
scade sinteza proteic;
scade colinesteraza.
Creste pro-NT BNP
oc cardiogen cu hipoxie generalizat care intereseaz i
musculatura striat crete CK (cu creterea CKMM) i LDH4-5.

Importanta dozarii enzimelor cardiace:


De regul modifirile EKG preced creterea enzimelor i n 80%
din cazuri diagnosticul de IM este pus de EKG;
n 20% cazuri sunt utili markerii cardiaci:
fr semne clinice (IM silenios);
EKG neconcludent:
microinfarcte disemnate;
hipertrofie miocardic preexistent;
sechele de IM anterior;
BRS, sdr. WPW.

Importanta dozarii enzimelor cardiace:


n caz de reinfarctizare cele 3 enzime cresc, pe cnd EKG
neconcludent;
evaluarea extinderii leziunii miocardice i prognosticul unui IM se poate
realiza prin determinri seriate de CKMB. Totui gravitatea IM depinde de
localizare (prognostic nefast n IM care intereseaz sistemul
excitoconductor, dei este puin extins);
terapia trombolitic asigur o repermeabilizare a arterelor coronare i
reperfuzie a miocardului; biochimic se constat creterea masiv a
enzimelor datorit splrii acestora din zona de leziune i trecerea lor n
torentul circulator. n aceast situaie creterea CK i ASAT contrasteaz
cu evoluia, de regul favorabil;

Importanta dozarii enzimelor cardiace:


n angina instabil cauzat de procese trombotice parietale care nu
produc o ocluzie complet a unei ramuri a arterelor coronare:
creteri moderate de CK i ASAT;
dozarea enzimelor trebuie fcut seriat pentru a putea surprinde o
eventual trecere la IM.
miocardite:
n stri acute cu procese necrotice diseminate cresc enzimele
cardiace;
apariia unei insuficiene cardiace drepte - vor ncepe sa creasc ALAT
i LDH4-5.
insuficiena cardiac:
enzimele cardiace prezint valori normale;
cu interesare hepatic:
scade colinesteraza (scade sinteza proteinelor hepatice);
crete fosfataza alcalin, GGT (semne de colestaz).
chirurgie cardiac creterea enzimelor.

Mioglobina (Mb):
Protein citoplasmatic care intervine in stocarea O2 la
nivel muscular. Nu este specific miocardului
seric i urinar crete n IMA la 2- 4 ore de la debut,
dar revine la normal n 12-24 ore;
nefiind specific miocardului, este mai util n urmrirea
rspunsului la tratamentul trombolitic dublarea valorii
sale la 90 de minute dup tratament rspuns bun la
trombolitice;
valori normale: 70-110 g/l;
se gsete n concentraie mai mare n muchiul
scheletic dect n cel cardiac.

H-FABP (heart fatty acid binding protein):


Intervine n transportul acizilor grai intracelular;
n miocard [HFABP] este mai mare dect n muchiul scheletic;
raportul Mb/HFABP > 20 (n muchiul scheletic) i 5 (n miocard);
crete la 2-4 ore de la debut cu normalizare n 24 ore.
Raportul Mb/HFABP < 10 ar fi sugestiv pentru o afectare miocardic

Troponina:
Este un complex proteic din clasa proteinelor reglatoare din miofibrila
celulei musculare, fiind alctuit din 3 proteine: T, C i I.
Troponinele cardiace sunt markeri specifici miocardului, fiind diferite
structural de troponinele muchiului scheletic; actual exist kituri pentru
dozarea troponinei T cardiace (cTnT) i troponinei I cardiace (cTnI)
mai specific dect enzimele;
crete mai rapid dect CK i se menine crescut mai mult timp dect LDH
(7-14 zile)
crete i n angina instabil cu CKMB = N aceti bolnavi au risc crescut
de-a face infarct;

Factorii peptidici natriuretici


ANP (factorul natriuretic atrial) si BNP (factorul natriuretic cerebral) - nu sunt strict
specifici pt insuficiena cardiac; sunt secretai de miocardul atrial respectiv
ventricular n toate situaiile n care se produce dilatarea atrial respectiv
ventricular. Odat secretai, acioneaz la nivel renal inhibnd reabsorbia de Na
i n consecin este stimulat eliminarea renal de Na, care se nsoete i de o
eliminare suplimentar de ap ceea ce determin scderea volemiei. n mod
normal sunt secretai sub forma unor precursori care ulterior se scindeaz ntr-un
fragment N-terminal (fr funcie biologic) i hormonul activ. n plasm sunt
eliberai att fragmentele N-terminale ct i hormonii activi n concentraii
echimoleculare. Fragmentele N-terminale au timp de njumtire mai mare dect
hormonii activi i de aceea pentru evaluarea funciei cardiace se prefer dozarea
fragmentelor N-terminale.
Insuficiena cardiac apare atunci cnd ANF i BNP nu mai pot compensa funcia
cardiac.
1.NT-proANP (fragment N terminal al peptidului natriuretic atrial):
valori normale: 0,11-0,6 mmol/l;
dozarea n:
IM - n faza subacut pentru prognostic;
insuficien cardiac pentru diagnostic i monitorizarea terapiei;
cardiomiopatia dilatativ.
n toate acest situaii NT-proANP este crescut.

Factorii peptidici natriuretici


pentru recolt bolnavul trebuie s stea la orizontal cel puin 5 minute
nainte;
activitatea fizic intens va determina creteri ale NT-proANP;
tahicardia va determina creteri ale NT-proANP;
peptidul se elimin pe cale renal i hepatic i de aceea este crescut n
insuficiena renal sau insuficiena hepatic.
8.2 BNP (brain natriuretic peptide) i NT-proBNP (fragment N-terminal al
BNP) sunt secretai de miocardul ventricular in condiii de insuficien
ventricular
Cresc cu severitatea bolii si valorile crescute se coreleaz cu riscul letal
Sunt utile pentru monitorizarea terapiei de ex. la bolnavii cu insuficien
cardiac la care fracia de ejecie se mbuntete, dar BNP rmne crescut
crete riscul letal
Marker de predicie dup IMA se coreleaz cu disfuncia ventricular.

Galectin-3 este un membru din familia galectinelor, o lectin care leag galactozidele cu rol n modularea inflamaiei, imunitii i a cancerului. Recent sau adus dovezi ale rolului galectinului-3 in fiziopatologia insuficienei cardiace.
Experimentele pe modele animale cu insuficin miocardic au artat c aceast
protein se exprim n exces pe miocard, n insuficiena cardiac decompensat
comparativ cu insuficiena cardiac compensat. Galectin-3 n exces va stimula
migrarea macrofagelor, proliferarea fibroblastelor cu dezvoltarea fibrozei cardiace.
Fibroza cardiac i remodelarea au un impact negativ asupra evoluiei i
prognosticului pacienilor cu insuficien cardiac. Astfel, msurarea acestui
marker alturi de BNP ar fi util pentru o mai bun evaluare a riscului de deces la
subiecii cu insuficien cardiac.
Sunt necesare studii mai profundate despre biologia acestui parametru pentru a
dezvolta o terapie anti-galectin-3 n tratamentul insuficienei cardiace.

Proteina C reactiv (CRP).


Proteina de faza acuta, produsa de catre ficat sub actiunea IL6, dar si
de CMN si macrofagele din placa ateromatoasa. La subiectii nomali valaorea sa
este aproape nedetectabila, dar in conditii de IMA creste in primele 6-8 ore de la
debut cu o valoare maxima la 48 de ore.
Studii recente sugereaza rolul proinflamator al acestei molecule cat si
implicarea sa directa in in initierea si progresia placii ateromatoase. Astfel CRP
este implicata in activarea si chemotactismul monocitelor circulante, in medierea
disfunctiei endoteliale, in inducerea unui status protrombotic, stimularea
productieie de noi citokine proinflamatorii la nivelul placii aterosclerotice,
activarea sistemului complement.
Multiple studii prospective, pe scar larg, au demonstrat rolul CRP n
predicia bolilor cardiovasculare, inclusiv a evenimentelor acute ale SCA. Valori
crescute ale CRP-ului identific pacieni clinic asimptomatici, cu risc
cardiovascular crescut, cu valori ale CT i LDL-C normale.
Astfel Asociaia American de Cardiologie recomand CRP este un
factor de risc independent pentru bolile cardiovasculare. Pentru cardiologie se
recomanda dozarea fractiunii hs-CRP (high sensitivity CRP), al carui cut-off
este mult mai scazut.

Markeri biochimici pentru cercetare:


malondialdehida (MDA):
1.marker de peroxidare lipidic;
2.crete la 2 ore de la debutul IM i dup tratamentul trombolitic.
Lp (a) lipoproteina (a) este o particula LDL care are legat de apoB 100 1-2 particule de apo(a). Apo(a) are omologie

structural cu plasminogenul i de aceea interfer cu acesta pentru situsul de activare al tPA (activator tisular al
plasminogenului). Concentraii crescute ale acestei particule lipoproteice vor determina un dezechilibru intre coagulare si
fibrinoliz in favoarea coagulrii.
scade Mg total i scade Mg ionic;
cresc acizii grai liberi (AGL) secundar lipolizei activat de hormoni de stres (adrenalin, etc.). AGL leag Mg de aceea
scade Mg ionic n ser. Deoarece terapia cu Mg n IM este controversat, la subiecii cu IM dozarea Mg este util, tratamentul
cu Mg aplicndu-se numai celor cu valori sczute ale Mg ionic. Mai mult, scderea Mg va stimula eliberarea de adrenalin
nchiderea cercului vicios; adrenalina n doze mari i mai ales pe infarct produce aritmii.
Mg se administreaz cu B6 care determin creterea concentraiei intracelulare a Mg. Deficitul de Mg
este accentuat de tratamentul cu Ca.
scderea Mg ionic este strns legat de scderea K +. Deoarece dozarea Mg ionic e dificil, se indic
dozarea K+ - cnd acest cation este sczut se indic administrare i de Mg !
Adiponectina
-peptid produs de adipocite
-factor antiaterogen
-intervine mentinera functionalitatii normale a endoteliului vascular
-intervine in mentinerea unui raspuns celular normal la actiunea insulinei
7. Glicogen fosforilaza BB (GP-BB)
Se activeaz rapid n situaii de hipoxie, lizeaz glicogenul i apoi este exportat rapid n spaiul extracelular,
probabil prin sistemul de tuburi ct i prin permeabilizarea membranei celulei miocardice secundar ischemiei
Este marker de ischemie al cardiomiocitelor n fazele iniiale
Specificitatea sa este comparabil cu a CK-MB
Studii clinice arat c senzitivitatea GP-BB n primele 2 ore de la debutul infarctului este mai mare dect a CK-MB
mas, cTnT, cTnI
Crete n angina pectoral instabil mai rapid ca ali markeri

Ali markeri:
8.1 Interleukina 6 (IL6) citokina proinflamatorie, secretata de diverse celelule din
placa ateromatoasa (monocite/macrofage, celule endoteliale). Concentratii mari de IL6
s-au depistat in zonele de minima rezistanta a placii aterogene, unde este colocalizata
cu receptorul AT1 pentru angiotensina II (ATII). IL6 stimuleaza expresia receptorilor AT1 la
nivel endoteliului vascular mediind astfel vasoconstictia produsa de ATII, productia de
radicali liberi initiind astfel disfunctia endoteliului.
Numeroase studii clinice si epidemiologice au investigat valoarea predictiva a
interleukinei 6 pentru evenimente acute cardiovasculare, chair si la subiecti aparent
sanatosi
8.2 Acidul uric
8.3 Fibrinogenul
8.4 Molecula solubil CD40L (sCD40L)
8.5 MPR 8/14 (myeloid-related protein 8/14)
8.6 Adiponectina molecula produsa de adipocit, cu efecte antiinflamatorii, inhiband
activarea monocitelor, celulelor musculare netede si a enteliului vascular. De asemenea,
inhiba secretia de IL6 de catre monocitele activate. Este scazuta la obezi, la cei cu
scaderea tolerantei la glucoza, la diabetici sau la cei cu sindrom metabolic, explicand
corelatiile fiziopatologice dintre aceste entitati clinice si predispozitia acestor pacienti de
a dezvolta ateroscleroza si boli cardiovasculare.
8.7 Interleukina 18 (IL18) este o citokina proinflamatorie care stimuleaza productia de
interferon gama, raspunsul de tip Th1 (proinflamator) cat si expresia la nivelul placii a
metaloproteinazelor matriceale, deci este un potent marker al destabilizarii si
vulnerabilitatii placii aterogene.
8.8 Metaloproteinaza matriceal 9 (MMP 9).