ELEMENTELE COMPONENTE ALE BHE( Adams 578,638,685)

Bariera hematoencefalica (BHE) este un termen utilizat pentru a descrie proprietatile unice ale microvascularizatiei din SNC. Vasele de
sange de la acest nivel sunt de tip continue, nefenestrate cu proprietati aditionale, restrictionand masiv trecerea oricaror elemente la
nivelul lor, cu rolul de a regla homeostaza SNC in vedere mentinerii functiei neuronale normale, dar si pentru protectia SNC de
toxine, patogeni si inflamatie.
Unitatea neurovasculara care sta la baza BHE este formata din:
- Celule vasculare: a. celule entodeliale care formeaza peretele vasului de sange, b. celule murale care la randul lor se subdivid in
pericite- la nivel capilar, venule si arteriole precapilare si celule musculare netede- la nivelul arteriolelor, artere mici si vene;
- Membrana bazala;
- celule gliale: astrocite, microglii, oligodendrocite;
- neuroni.
1. Celulele endoteliale- sunt legate intre ele prin jonctiuni stranse continue care limiteaza fluxul paracelular de substante solubile.
Transcitoza de la acest nivel este la nivel minim restrictionand trecerea transcelulatra mediata prin vezicule.
La nivelul celulelor endoteliale sunt 2 categorii principale de transportori:
a.transportori de eflux cu rol in special in eliminarea din celule in sange a xenobioticelor ( molecule non-self). Acesti transportori stau la
baza rezistentei transportului de medicamente in SNC de aceea sunt intens studiati. Cel mai important este P-gp (P-glycoprotein)
urmat de BCRP (breast cancer resistant protein) si MRP ( multidrog resistance associated-proteins)
b. transportori de influx - au rolul de a transporta nutrienti esentiali, cum ar fi glucoza, aminoacizii, ce nu pot difuza prin membrana
datorita polaritatii lor, dar si medicamente. Transportorii implicati in transportul de medicamente sunt OATP (organic anion
transporters), OCT ( organic cation transporters) si MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein) si sunt deasemenea intens
cercetati.
Desemenea celulele endoteliale contin mai multe mitocondrii care genereaza mai mult ATP si mai putine molecule de adeziune
leucocitara, limitand numarul de celule imune care intra in SNC.
Celule murale: Pericitele conțin proteine contractile și au capacitatea de a se contracta pentru a controla diametrul capilarului . ceste
celule prezinta un rol important in angiogeneza, in depunerea matricei extracelulare, procese de reparare, limitarea infiltrarii
celulelor immune si reglarea cantitatii de sange de la nivel vascular in raspuns la activitatea neuronala. Comparativ cu alte tesuturi,
pericitele de la nivel SNC prezinta proprietati unice si sunt foarte numeroase.
2.Membrana bazala: intervine in procese de semnalizare celulara, dar este si o barriera suplimentara pt molecule si cellule. Vasul de
sange este invelit de 2 membrane bazale cu compozitii diferite, cea vasculara situata intern este secretata de Celulele endoteliale si
pericite, si cea parenchimala situata extern secretata de astrocite. Distrugerea acestor membrane bazale de metaloproteinaze
determina disfunctia BHE si infiltrarea de leucocite observata in multe afectiuni neurologice.
3.Astrocitul- este o celula gliala foarte importanta, care isi extinde procesele celulare si inveleste fie neuroni fie vase de sange. O parte
importanta si intens studiata a astrocitului este “piciorul terminal” ( the end feet) care inveleste aproape complet tubul vascular si
care contine o gama de proteine: distroglican, distrofina si aquaporina 4. Aquaporina 4, ajutata de complexul distroglican-distrofina,
are rol in hoemostazia apei in SNC. Astrocitul este puntea de legatura intre neuron si vasul de sange, modeland circulatia sanguina
ca raspuns la activitatea neuronala.
Microglia- vasele de sange de la nivel SNC interactioneaza cu cellule immune din sange la polul luminal, cat si la polul bazal catre
SNC. La nivelul SNC principalele cellule immune sunt macrofagele perivasculare si microgliile. Macrofagele se gasesc in spatiul
Virchow Robin=un spatiu cu fluid prezent in jurul vaselor de sange de la nivel SNC.
Exista zone din creier- nuclei adiacenti ventriculilor 3 si 4: glanda pineala, area postrema, glanda pituitara posterioara, eminenta
mediana si organul subfornical- care au o permeabilitate mai mare prin vase sangvine fenestrate continue si o inalta permeabilitate
pt molecule, cu rol de a secreta molecule in sange si de a masura concentartii sangvine a diferitelor substante.
 FUNCȚIILE FIZIOLOGICE ALE BHE ȘI DISFUNCȚIILE/PATOLOGIILE BHE( Adams 666, 940, 949)

Functii fiziologice: Prezenta proteinelor de suprafata, canalele ionice, transportorii de eflux, enzimele, receptorii spefici, transportorii
de la nivelul pericitelor, celulele vasculare musculare netede si celulele endoteliale mentin integritatea BHE si permit fluxul si
reglarea bidirectionala a substantelor prin transport paracelular si transcelular. Totusi nu toate moleculele necesita mecanisme de
transport la nivel BHE. Gazele : CO2 si O2 si moleculele lipofilice cu Gmolec <400 Da, pot difuza liber la nivel BHE. Desi
atrocitele prezinta un rol semnificativ in mentinerea integritatii BHE, cel endoteliale si pericitele contin mecanismele de transport
cele mai importante.
Proteinele de transport: sunt esentiale pt glucoza si aminoacizi.
Transcitoza mediata de receptor permite trecerea macromoleculelor. Celelule endoteliale cerebrale au receptori pt molecule specifice:
receptor pt insulina, pt transferina si pt lipoproteine. Dupa legarea de receptorul specific are loc transcitoza.
Transcitoza mediata de adsorbtie=pinocitoza, este activata de interactiunea dintre proteine incarcate pozitiv cu suprafata incarcata
negativ. Acest proces este faciliat de continutul mare de mitocondrii de la nivelul celulelor endoteliale cerebrale.
Transcitoza mediata celular- este un mecanism folosit de patogenii pe modelul „Calului Troian”, folosind celule imune ( macrofage si
monocite) pt a traversa BHE. Daca prin rutele anterioare erau transportate doar molecule cu anumite proprietati, pe aceasta ruta
pot fi transportate orice tip de molecule. De exemplu celulele infectate HIV folosesc aceasta cale prin diapedeza trecand prin
celulele endoteliale.
Patologii BHE: Modificari ale barierei hematoencefalice au fost observate in multe patologii neurologice : SM, AVC, Alzheimer,
epilepsie si in statusul post traumatic. Printre modificari se numara alterari ale jonctiunilor stranse, ale transportorilor, ale
transcitozei si ale expresiei moleculelor de adeziune leucocitara. Desi disfunctia BHE este de obicei secundara afectarii primare in
aceste boli, in unele cazuri- in SM, epilepsie si Alzheimer- se sugereaza a fi cauza bolii.
1. SM si boli inrudite: Desi SM este o boala mediata de cellulele T, mai specific de cellule T h CD4 + care joaca un rol fundamental
in patogeneza bolii, si de celulele B prin producerea de anticorpi la nivel SNC (benzi oligoclonale), totusi alterarea BHE si a
fiziologiei astrocitelor fac parte din patogeneza SM. Autoanticorpi anti MOG ( myelin oligodendrocyte glycopretin) au fost gasiti
inconstant. Celulele Th2 CD4+ sunt activate de MOG pt a activa in continuare celulele B, producand benzile oligoclonale,
complexe de atac membranar si eliberarea de citokine (TNF alfa, inteleukine si IFN gamma). Procesul inflamator erodeaza BHE si
in final distruge oligodendroglia si axonii. O alta teorie despre patogenia imuna este alterarea BHE prin aderarea limfocitelor la
celulele endoteliale de la nivel vascular SNC.
Neuromielita optica este o boala imun-mediata a SNC afectand in principal maduva spinarii si nervii optici. Productia de anticorpi
IgG anti AQP4 afecteaza functia canalului de apa AQP4 de la nivelul astrocitului(„the end feet”) afectand direct BHE. Astfel se
activeaza complementul determinand pierderea de AQP4, GFAP si EAAT2 prin mecanism citotoxic.
2. Boli neurodegenerative: disfunctii in celulele endoteliale vasculare cerebrale si in transmigratia leucocitara prin BHE participa
la dezvoltarea Bolii Alzheimer, Bolii Parkinson si a altor boli neurodegenerative.
Boala Alzheimer- o ipoteza privind patogeneza bolii este ipoteza vasculara in 2 etape: prima este afectarea vaselor de sange prin
diabet, HTA si dilipidemie sau factori de risc de mediu: poluare, sau prin factori de risc genetici: prezenta genei APOE-e4.
Afectarea vaselor de sange duce la scaderea perfuzie cerebrale care duce la a doua etapa: acumularea de amiloid beta in
creier.Multiple studii imagistice au demonstrate scaderea semnificativa a vascularizatiei cerebrale mai intai in disfunctii cognitive
usoare si apoi in boala Alzhiemer, Amiloidul Beta este transportat din sange in creier de receptorul RAGE care se gaseste la
nivelul celulelor endoteliale ale BHE. Multiplele cai de clearance a Amiloidului Beta prin transportarea acestuia din creier in
sange sunt alterate determinand acumularea de amyloid beta in spatial perivascular si acumularea de amyloid toxic oligomeric.
Astfel se formeaza angiopatie amiloida cerebrala, o entitate strans legata de boala Alzheimer. Deasemenea amiloidul beta
stimuleaza transmigratia de monocyte, stimuleaza patologia proteinei tau si induce secretia de cytokine proinflamatorii si
chemokine.
In boala Parkinson, desi se considera ca BHE nu este compromisa, studii recente, dar mici, prin utilizare de PET au aratat
disfunctii in sistemul de transport de la nivel BHE. Deasemenea examinarile histologie au aratat o permeabilitate crescuta in
putamen la pacientii cu B Parkinson.
2. Boli neurovasculare:
Trauma cerebrala: distrugerea BHE asociata traumei cranio-cerebrala apare la careva ore de la trauma si poate persista de la zile la
ani. Exista 2 markeri pt distrugerea BHE: extravazarea proteinelor serice fibrinogen si imunoglobulina G(IgG). O consecinta
majora a distrugerii BHE asociata cu trauma este edemul cerebral. Se intalnesc ambele tipuri de edeme: vasogenic ( acumulare de
lichid la nivel perivascular ducand la cresterea presiunii intracraniene si citotoxic cauzat de activarea canalelor ionice care
determina o cresterea a cantitatii de apa de la nivel celular.
AVC ischemic- induce o serie de evenimente patologice incluzand distrugerea BHE, edem vasogenic, transformare hemoragica si
afectare neuronala. In faza de reperfuzie a AVC ului afectarea BHE este mecanismul de baza prin care se creaza distrugerea de
reperfuzie si cresterea permeabilitatii BHE creste riscul de transformare hemoragica. Disfunctia BHE poate fi clasata in 3 stadii:
stadiul 2 de stres oxidativ si este asociata distrugerea matricei extracelulara, iar in stadiile 2 si 3 are loc edemul vasogenic si
angiogeneza. Alterarea jonctiunilor stranse vazute in stadiul 1 induc schimbarile vazute in stadiile 2 si 3. Activarea proteinazelor
sunt stimulate fie de citokine fie de hipoxie; aceasta determina edem cerebral , deficite neurologice si risc de transformare
hemoragica prin distrugerea proteinelor de la nivelul jonctiunilor stranse . Asadar ischemia si hipoxia determina disfunctia BHE,
care la randul ei faciliteaza aparitia de cascade inflamatorii care duc in continuare la alterarea BHE.