Sunteți pe pagina 1din 23

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte


ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT

HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun ns n competiie


antagonist. Balana dintre ele asigur echilibrul permanent, corectnd dereglrile infime n ambele
sensuri.
Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine pot apare : sindroame hemoragipare ( echimoze, gingivoragii,
memometroragii) sindroame tromboembolice (flebite, tromboflebite, accident vasculare cerebrale,
miocardice) sau sindroame mixte : coagularea intravasculara diseminata (CID).
Hemostaza este un proces biologic de protecie a organismului mpotriva accidentelor hemoragice
consecutive alterrii sau lezrii peretelui vascular.
Hemostaza fiziologic, spontan reprezint ansamblul mecanismelor implicate n oprirea unei hemoragii
consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii. Se produce natural n fiecare organism, uneori neobservat,
ducnd la oprirea hemoragiilor mici interne i externe ( epistaxis, gingivoragii, mici traumatisme). n
afar de hemostaza spontan exist i o multitudine de situaii cnd sngerarea nu poate fi oprit dect
prin intervenie medico chirurgical i se adreseaz hemoragiilor din vasele mari - artere i vene.
Se poate realiza prin : administrare de medicamente i/sau manevre chirurgicale : comprimare,
tamponare, garoul, ligatura, sutura vascular, electrocuagularea, laserul.
Didactic hemostaza este prezentat n etape ce se succed, n realitate fenomenele sunt interdependente i
suprapuse n timp.
1. Timpul parietal reprezint ansamblul fenomenelor prin care lumenul vasului lezat se micoreaz,
reducnd sau oprind hemoragia pentru moment.
2. Timpul trombocitar este reprezentat de formarea trombusului alb cu rol de a nchide ferm vasul deja
contractat.
3. Timpul plasmatic cuprinde ansamblul fenomenelor de coagulare ce se desfoar n decurs de cteva
minute de la producerea leziunii.
4. Hemostaza definitiv - apare dup circa 7 zile, cnd dup distrugerea trombusului de fibrin prin
procesul de fibrinoliz, spaiile create sunt ocupate de fibroblati cu rol de a nchide vasul lezat.
Sistemul hemostatic normal limiteaz pierderea de snge prin interaciuni reglate precis care au loc ntre
peretele vascular, plachete sanguine i proteinele plasmatice.
TROMBOCITELE, plachete sanguine
Trombocitele sunt fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu capacitatea unic de a adera
la pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte
faze.
Structur : plachetele sanguine au form discoid, diametrul de 3-4m, grosime de 1m i volum
mediude 5,8 m, care n contact cu suprafee umectabile iau forme variate. Principalele componente
sunt :
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
A. - membrana bilipidic, groas de 70-90, cu structur proteo-lipidic conine importante sisteme
enzimatice: adenilatciclaz, fosfodiestraz,glicoziltransferaz, ATP-az ca i o serie de proteine
contractile. Glicocalixul, situat pe faa extern a membranei conine molecule de adeziune la fibra de
colagen i glicoproteine ce funcioneaz ca receptori de suprafa :
1|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

1. GP Ib/Ia - protein transmembranar intrinsec cu greutate molecular de 140KD. Reprezint locul de


legare al FvW (legtur necesar pentru adeziunea plachetelor)
2. GP IIb - IIIa, complex proteic dependent de calciu, ce funcioneaz ca receptor pentru fibrinogen,
necesar n agregare.
Tot la acest nivel au loc procese de interaciune cu coagularea.
B.- sistemul tubular este reprezentat de microtubuli i microfilamente. Micotubulii, dispui la periferia
celulei, sunt compui din si tubulin i particip la formarea citoscheletului i la contracia celulei
stimulate.
Micofilamentele conin actin, intervin in modificarea formei trombocitului activat: din disc se
transforma in sfera cu multiple prelungirii( pseudopode)
C. sistemul dens tubular este denumit datorit prezenei unui material amorf, electrono-dens. Este
asociat celui canalicular deschis cu rol de reticul endoplasmatic. Sistemul leag selectiv cationi bivaleni
i serveste ca rezervor de calciu al plachetelor, este locul de sintez a ciclooxigenazei i
prostaglandinelor.
D. - granulele sunt situate n zona central cu rol predominent secretor. Ele pot fii :
1. Dense (particule electrono-dense) conin concentraii nalte de ADP, calciu, serotonin i alte
nucleotide. Ele iniiaz agregarea.
2. , n numr de 2-20 pe trombocit de form rotund cu diametrul de 0,1-0,4, nmagazineaz o
varietete de proteine secretate de trombocitul activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF,
fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n adeziune ca fibronectina si agregare ca
trombospondina
PDGF (factorul de cretere derivat plachetar), stimuleaz proliferarea fibrelor musculare netede i a
fibroblatilor din peretele vascular, favoriznd vindecarea rnilor.
E. sistemul canalicular de comunicare reprezint invaginri ale membranei de suprafa ce seamn cu
nite vacuole ce mresc suprafaa plachetar. Permite patrunderea intracelulara a unor constituienti
plasmatici Coninutul granular al trombocitului activat este eliberat prin acest sistem. Se realizeaz o
structur spongioas i o suprafa de contact cu plasma sanguin, mai mare.
Trombopoieza
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem. Compartimentul medular uman conine 1% din
celulele seriei megacariocitare aflate n diverse stadii.
Prin transformare blastic se genereaz celule stem megacariopoietice poliploide din care evolueaz n
4-5 zile : megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%), megacariocitul granular (60-70%) i
megacariocitul trombocitar (3-17%).
Megacariocitul eliberat n circulaie emite numeroase prelungirii citoplasmatice care se angajeaj n
lumenul sinusoidelor medulare i cu ocazia unui flux sanguin intens, oc mecanic sau chimic i
fragmentez prelungirile elibernd plachetele n snge( 2000-7000 plachete). Maturizarea trombocitelor
are loc n snge. Trombocitele din sangele periferic sunt anucleate, discoide cu diametrul de 2-3m,
numar variabil 160-450x10 la puterea a 9/l (160000-450000mm3). Durata de via este estimat la 912zile (10), turnover-ul zilnic plachetar fiind n jur de 40000mm/zi, ceea ce nseamn c aproximativ
10-20% din plachetele circulante sunt rennoite zilnic. Pot fi consumate in primele ore de viata in
procesul de hemostaza, in primele 1-4ore. n condiii fiziologice exist un echilibru ntre producie i
distrugere ce determin un numr adecvat de plachete n sngele periferic prin mecanisme de feedback.
Reglarea rapid se realizeaz prin mobilizarea rezervelor intrasplenice, unde sunt depozitate 1/3 din
plachetele circulante (sunt mai ales cele tinere, active n hemostaz)
- La individul normal : 2/3 din plachete se afl n circulaia general
- La subiecii cu splenectomie : 100% plachete n circulaia general
2|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

- La subiecii cu splenomegalie : aproximativ 90% din plachete sunt n splin.


Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor scad datorit pierderii de membran ceular i
de granule prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie. Prezena n circulaie de fragmente
mici de plachete, numit praf plachetar, sugereaz un proces de autodistrucie n circulaie.
Reglarea tardiv se efectueaz prin mecanisme complexe,dureaz 3-5 zile, implcai fiind:
Factorii stimulatori :
Aciunea TPO asupra celulei stem necesit prezena de citokine : IL 1, IL6 iar IL11 poteneaz efectele
TPO asupra cel progenitoare.
IL1, IL3, sunt pentru coloniile granulo-monocitare (CSF- GM), IL6, IL7, IL11, eritropoietina (EPO) i
trombopoietina (TPO) accelereaz producia de plachete i-i poteneaz reciproc efectul. TPO este
factorul hormonal specific liniei megacariocitare cu rol n maturarea i producia de megacariociii
trombocitari. TPO este produs de ficat, rinichi, muschiul neted, mduv osoas i chiar celule
endoteliale i fibroblati. n circulaie se fixeaz pe receptori specifici de la nivelul trombocitelor
circulante dup care este imediat inactivat.
Cnd scade numarul de trombocite, creste cantitatea de TPO circulant.
Cnd creste numarul de trombocite are loc fixarea excesiv a TPO cu reducerea efectelor sale asupra
trombocitopoiezei.
Sursele principale pentru factorii stimulatorii l reprezint : limfocitul T, monocitele, celulele renale. n
cazul anemiilor severe, inflamaii conice cnd se elibereaz citokine apare frecvent trombocitoza.
Factorii inhibitori sunt TGF (factorul de cretere transformant ) factorul plachetar 4 eliberat din
granulele inhib formarea coloniilor megacariocitare, interferonul i IL4 inhib megacariopoieza.
Rolul funcional al plachetelor :
1. Intervin n meninerea integritii endoteliului vascular npiedicnd apariia microhemoragiilor
spontane sau provocate prin microtraumatisme. Funcia este dovedit prin creterea fragilitii vasculare
ori de cte ori numrul plachetelor scade i de numrul mai mic de plachete n sngele venos dect n cel
arterial, prin reinerea acestora n teritoriul microcirculaiei. Ele se fixeaz de membrana bazal n zona
jonciunii dintre celulele endoteliale, cnd are loc o vasodilataie intens. Plachetele au aceeai
antigenitate cu celulele endoteliale. Produii ai sistemului de coagulare cresc permeabilitatea vasculara
i acioneaz ca agenti chemotactici pentru celulele fagocitare.
Produc factorii de crestere care stimuleaza multiplicarea si dezvoltarea celulei endoteliale si a
musculaturii netede din vase.
2. Funcie de transport : const n captarea i vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol n
aglutinare : serotonin (5-HT), catecolamine (CA)
3. Rol n inflamaie, prin eliberarea de prostaglandine, catecolamine, 5-HT, enzime lizozomale care vor
contribuii la constituirea i evoluia procesului inflamator.
4. Funcie de aprare : sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar
enzimele proteolitice din granule vor contribui la procesul inflamator. Prinde microbii n cheagul de
sange iar produi ai sistemului de coagulare cresc permeabilitatea vasculara i acioneaz ca agenti
chemotactici pentru celulele fagocitare. Alte elemente ale sistemului de coagulare sunt direct
antimicrobiene :
- lizina produs de trombocit n faza de coagulare poate provoca liza bacteriilor gram pozitiv,
acioneaza ca detergent cationic.
-Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza
5. Rol n reglarea fibrinolizei. La niv suprafeei trombocitului are loc interaciunea dintre plasminogen
i activarea acestuia. n cursul secreiei plachetare se elibereaza PAI1 (inhibitor al activatorului
plasminogenului)
3|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

5. Rol n hemostaz, funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F)
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)
F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei
F3 = fosfolipid din membrana plachetar, echivalent FIII (lecitin)
F4 = antiheparina, neutralizeaza local actiunea anticoagulanta a heparinei. Efect chemotactic pentru
neutrofile si monocite
F5 = serotonina cu rol vasoconstrictor
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea plachetar
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, participa la modificarea formei trombocitului activat si
a secretiei plachetare. Protein contractil cu proprietati ATP-azice din familia actinelor intra in
structura scheletului
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
Trombocitele mai conin : antitrombina II i III pentru a controla coagularea, ADP, prostaglandine i
tromboxani cu rol n agregarea plachetar, tromboglobulina cu rolul de a inhib prostaciclina I2 (PCI2)
endotelial, cu efect procoagulant, trombospondina particip la transformarea agregrii reversibile n
ireversibil. Calmodulina este activator al kinazei F7 iar prostaglandina F1 (PGF1) i F2 au rolul de
stimulare a fibrei musculare netede, prostaciclica F (PC F) stimuleaz permeabilitatea capilar.
Toii factorii coninui de plachete intervin n hemostaza primar, secundar i fibrinoliz. n prima etap
particip la oprirea sngerrii prin formarea dopului hemostatic plachetar, n a doua etap contribuie la
stabilizarea dopului hemostatic prin contribuia la formarea fibrinei. Suprafaa trombocitului furnizeaz
zona de activare pentru factorii coagulrii. Intervine de asemenea n retracia cheagului si repararea
leziunii vasculare cu participarea : TGF si PDGF
HEMOSTAZA SPONTAN, FIZIOLOGIC
Poate fii :
1. Hemostaza primar, imediat, apare n 2-3 min, este mai puin eficace i formeaz dopul plachetar.
Se desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine, de aceea este numit timp
vasculo-plachetar
2. Hemostaza secundar, are doi timpii : timpul plasmatic care poate dura 4-9 minute i timpul
trombodinamic, ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore. Hemostaza secundar cuprinde
reaciile sistemului de coagulare plasmatic ce duce la formarea de fibrin, cu rolul de a consolida
cheagul.
ntre hemostaza primar i secundar exist o relaie strns : activarea plachetelor accelereaz
coagularea iar produii coagulrii tombina induce activarea plachetelor.
Timpul parietal (faza vasculo-endotelial )
Rolul peretelui vascular, redus pn nu de mult, numai la mecanismele vasoconstriciei este n realitate
mai complex, peretele intervenind att prin celulele endoteliale ct i prin structurile subendoteliale :
colagen, celule musculare netede n procesul hemostazei.
Celula endotelial este considerat astzi o unitate perfect anatomic i funcional, cu configuraie
antigenic proprie. Are un diametru de 50m i o grosime de 3m. ntre dou celule endoteliale vecine
exist un complex joncional care este foarte strns la nivelul sistemului vascular cerebral sau lax n
vasele din rinichi, mduva osoas i splin. Celula endotelial prezint trei faete : una vascular
(luminal), netrombogen o faet adeziv spre membrana bazal i faeta coeziv de jonciune cu
cealalt celul endotelial. n condiii de agresiune, la suprafaa celulei endoteliale sunt exprimate mai
multe tipuri de molecule de adeziune : imunglobuline de suprafa, integrine i selectinele. Pe lng
4|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

funcia important de barier de permeabilitate celula endotelial are capacitatea de a secreta factorul
Willebrand (vWF), prostaciclina (PC)I, fibronectinul tisular, IL8 i un material asemntor tipului IV de
colagen. La suprafaa celulei exist o proteaz, trombomodulina pe care se ataeaz trombina circulant
i care servete ca loc de ataare a proteinei C. Elibereaza factorul tisular cu rol in coagularea pe cale
extrinseca.
Cnd se produce o lezare a integriti peretelui vascular, dispare bariera endotelial i sngele
extravazeaz cu uurin n esuturile din jur. Postlezional la nivelul vaselor mici, au loc 2 mecanisme :
1) Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin :
a. mecanism miogen realizat direct prin contractia fibrelor musculare netede la care se adauga reflexul de
axon. Apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegument, {caracterizat prin triada Lewis ; hiperemie,
edem, papula}. Prin stimularea receptorilor dureroi (10-30s) ce implic fibre nervoase algoreceptoare
de tip IV (reflexul de axon Bayliss), iar ca efectori fibre musculare netede vasculare.
c.mecanism reflex cu participarea fibrelor sistemului nervos vegetativ simpatic care se distribuie
arteriolelor si sfincterelor precapilare .
Vasoconstricia activ variaz ca durat i intensitate n funcie de particularitile reactive ale vaselor.
Astfel la nivelul arteriolelor periferice calibrul vasului poate fi redus pn la aproximativ 30% din
diametrul iniial iar durata reaciei variaz de la cteva minute pn la 80-120 minute.
d. mecanism umoral : este intreinut de substane cu aciune vasoconstrictoare : serotonin din plachete,
catecolamine din atmosfera periplachetara, derivati ai acidului arahidronic - tromboxan A2, endotelina,
acetilcolin (care pe vasul lezat produce vasoconstricie) eliberate de vasul lezat i de trombocite.
Fibrinopeptidul B desprins de pe molecula de fibrinogen sub aciunea trombinei are capacitatea de a
induce contracia musculaturii netede direct sau indirect.
SCOP : scade debitul sanguin, scade viteza sngelui, cu marginaiea plachetar, acumularea
precursorilor de coagulare activati la locul de formare a agregatului trombocitar, permind ca reacile
enzimatice locale s se dezvolte si favorizeaza hemostaza secundara.
2) Vasodilataie n esuturile nvecinate prin NO, PCI2, histamina, avnd drept efect devierea sngelui
din zona lezat spre vasele dilatate.
Reducerea lumenului vasului este favorizat i de aciunea mecanic, compresiv a edemului ce se
dezvolt la locul leziunii.
Fenomenul de vasoconstricie reduce dimensiunea breei vasculare dar nu este suficient pentru a realiza
oprirea definitiv a sngerrii dect cnd vasul este foarte mic. Devine necesar intervenia promt a
trombocitelor.
Exist sindroame hemoragipare Purpure vasculare. Sunt afectate vasele mici. Se caracterizeaza prin
hemoragi mici si medii cu aparitia de petesii si purpure. Teste de laborator : Timpul de sangerare se
prelungeste,Teste de fragilitate vasculara pozitive, Timpul de coagulare si numarul de trombocite sunt
normale.
Timpul trombocitar
Trombocitul, ,,piticul morfologic, gigantul fiziologic, nu ader la endoteliu normal, circul prin faa
peretelui vascular supraveghind integritatea lui. Trombocitele sunt ncrcate cu sarcini electrice negative
care nu le permit ataarea de celula endotelial intact ncrcat negativ. La locul de leziune, zona
denudat de endoteliu exprima colagenul care prin sarcinile pozitive initiaza un fenomen electrostatic de
cuplare Se iniiaz hemostaza prin : aderare adeziune, activare -secretie, agregare, aglutinare.
Aderarea (adeziunea), se realizeaz prin receptorii specifici de pe trombocite, clasa integrine, ce
recunosc liganzi de pe alte celule, fibre de colagen denudate.
ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea. Aderarea plcuelor saguine de zonele
subentoteliale necesit prezena factorului Willebrand. FvW, macromolecul plasmatic este secretat de
5|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

celulele endoteliale i megacariocit, in conditii de hipoxie, stres de forfecare, prezenta citokinelor.


Prezint 2 situsuri de legare : 1) pentru fibra de colagen i 2) pentru GPIb/Ia de pe suprafaa plcuelor
nestimulate.
Rolul FvW este de punte ntre trombocit i colagenul denudat. Astfel trombocitul ramane atasat de
peretele vascular.
GPIb/Ia (GPIb-IX) complex de glicoproteine, un heterotrimer numit glicocalicina format din 2
componente : GPIb este heterodimer format din lantul si .
Lantul lung, implicat in aderare, capatul extern aminoterminal este situsul de legare pt FvW iar
segmentul intracitoplasmatic este in legatura cu enzimele trombocitului. Lantul are rol structural,
mentine configuratia spatiala a lantului . GPIa este receptor pentru FXI (Rosenthal).
In urma legarii FvW la receptorii colagenului apar modificari conformationale ce se transmit lantului a
GP Ib si apoi la GPIa care se activeaza si fixeaza FXI plasmatic. Se declanseaza cascada coagularii pe
cale intrinseca. Lantul activat prin segmentul sau intracitoplasmatic activeaza fosfolipaza A si C.
(PLA2 si PLC)
Lipsa FvW se manifest prin insuficient adezivitate, se corecteaz cu plasm normal i este cunoscut
n patologie ca boala lui Willebrand. Boala a fost descris n 1926 de von Willebrand la o serie de
familii, n insulele din Marea Baltic. Este cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar, un caz la 8001000 indivizi sntoi. Modul de transmitere este autosomal dominant, gena implicat fiind situat pe
cromozomul12.
Functii : 1) favoriz. adeziunea, 2) este purtatorul plasmatic pentru FVIII : 1molecula de FVIII cu 1000
subunitati de FvW. n plasm FvW se cupleaz cu FVIII al coagulrii.
Se modifica TS prelungit dar testele de coagulare sunt normale (TQ = N, PTT = N ), Scade conc
plasmatica Val N =10mg/L
Clinic : sangerarii spontane la nivelul mucoaselor mai rar la niv tegumentelor
Aderarea deficitar a trombocitelor de zona subendotelial se observ i n sidromul Bernard Soulier
din cauza lipsei GPIb din membrana plachetar.
Ali receptorii plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt 2 receptori pentru fibra de colagen,
glicoproteina Ia-IIa i GP VI. Legarea colagenului de GPVI determin interaciunea cu receptorul FcR
de pe plachete, care este fosforilat i transmite semnale de activare la alte plachete. In schimb adeziunea
este stabilizat de FvW. Exist i glicoproteina Ic-IIa care se leag de fibronectine, R IIIb pentru
trombospondin, PAR1 si PAR4 pentru trombina.
Fibronectina are proprietatea de a lega proteinele fibroase ca fibrina i colagenul (fibra fibr, nectere
a lega). Este o glicoprotein cu greutate molecular de 450000 daltoni, sintetizat de endoteliile
vasculare, macrofagele peritoneale, fibroblati i se gsete n plasm, lichidul extracelular, esutul
conjunctiv, pe majoritatea membranelor bazale i a suprafeelor celulare. Interaciunea dintre
fibronectin, fibrin, collagen i structurile suprafeelor celulare explic rolul pe care l joac n
adeziune, rspndirea i locomoia celular.
Component special al membranei granulare, P selectina este o protein prezent pe suprafaa intern a
membranei granulelor . Dup activare, membrana granulelor fuzioneaz cu membrana de suprafa
iar proteina este expus pe suprafaa extern a trombocitului i servete ca marker de activare
plachetar. P selectina leag selectina L (aderare leucocitar), permitnd astfel marginaia i diapeteza
n trombocit exist o abunden de enzime, glicoziltransferaze (receptorii de aderare) care recunosc
receptorii de pe colagen - CB4.
Activarea - se datoreaz nteraciunii ligant-receptor, ca i n alte celule activarea plachetar i secreia
sunt reglate prin modificri ale nivelului de nucleotide ciclice, a influxului de calciu, hidrolizei
fosfolipidelor membranare i fosforilrii proteinelor intracelulare.
6|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Activatorii puternici, sunt fibra de colagen, trombina, complexul Ag-Ac, trombospondina, fibronectina
i substane eliberate la locul leziunii, inductori mai slabi : ADP, ATP, adrenalina, noradrenalina,
dopamina, serotonina.
Activarea poate fi:1.extrinsec (startul) 2.autoactivarea.
Activarea i secreia plachetara sunt reglate prin fixarea FvW la GP Ib/Ia. Se activeaza enzimele
plachetare PLA 2 i PLC.
1) PLA 2 activ mediaz sinteza de acid arahidonic din fosfolipidele membranei trombocitului pe calea
ciclooxigenazei si sub actiunea tromboxansintetazei formeaza tromboxan A2 (TxA2) i prostaglandine
(PG) : factorii de activare, aderare, agregare
si Prostaciclin (PC) : factorii antiagregani i vasodilatatori.
TxA2 mobilizeaza calciu din depozite i activeaza proteinkinaza C (PKC)
Pe calea lipooxigenazei acidul arahidonic convertit n acidul 5-hidroperoxieicosatetranoic se ajunge la
leucotriene
2)PLC activeaza cascada fosfatidilinozitolilor cu formare de inozitoltrifosfat (IP3) i diacilglicerol
(DAG), rol esential in metabolismul plachetar. IP3 determina mobilizarea calciului din depozite si
stimuleaza fosforilarea lanturilor usoare de miozina care interactioneaza cu actina formandu-se
pseudopode iar DAG activeaza PKC.
TxA2 se sintetizeaz n plcuele sanguine, PGE2 i F2 se sintetizeaz att n plcue ct i endoteliu.
Ajunse n plasm determin vasoconstricie i agregare plachetar. Agrgarea plachetar este indus de
continuarea influxului de calciu i hidrolizei fosfastidilinozitolul precum i de scderea AMPc
intraplachetar prin inhibarea adenilciclazei de ctre TxA2.
Prostaciclina se sintetizeaza mai ales in endotelii, este unul dintre cei mai puternici ageni antiagregani.
Activeaz adenilatciclaza cu creterea AMPc plachetar i scade calciu, impiedicnd astfel agregarea. n
plus celulele endoteliale au pe suprafa o ectoADP-aza care hidrolizeaz agonistul plachetar
adenosindifosfat (ADP) i i limiteaz efectele.
Eliberarea TxA2 de ctre plachetele sanguine n imediata apropiere a leziunii vasului de snge
favorizeaz formarea coagulului pe cnd formarea prostaciclinei n zona nvecinat peretelui vascular
mpiedic expansiunea cheagului. Antiinflamatoriile nesteroidiene i aspirina inhib ciclooxigenaza,
lsnd calea de formare a leucotrienelor intact. (In doze mici 300-600mg/zi aspirina permite formarea
de prostacicline cu rol antiagregant)
Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatori, determin creterea permeabiliti
capilare, efecte chemotactice pozitive pentru neutrofile i eozinofile, bronhoconstricie. Dilatatia
capilara reprezinta factorul determinant al congestiei si modificarilor de permeabilitate generatoare de
edem local.
Reactivitatea plachetara la inductori este crescuta si de excesul de colesterol din bistratul lipidic al
membranei celulare, de aceia in dislipidemii se produc sindroame trombotice.
Tromboxanii i prostaglandinele stimuleaza aparatul contractil al trombocitului rezultand Reactia de
eliberare I
Dup activare plachetele elibereaz coninutul granulelor n plasm. Din lizozomi se elibereaz
endoglicozidaze i enzime de degradare a heparinei. Din granulele dense se elibereaz calciu,
serotonina, histamina i ADP. Din granulele se elibereaz FvW, fibronectina, trombospondina,
factorul de cretere derivate plachetar (PDCF), factorul 4 plachetar ce leaga heparina, FV, FI, FVIII.
Activarea PKC determina modificari conformationale la nivelul GP IIb-IIIa implicai n agregare.
Reactia de eliberare este indus de scaderea AMPc i cresterea concentratiei de calciu sub aciunea
trombinei, ADP TxA2. Clinic : Inhibarea receptorilor trombocitari pentru ADP (P212) si a cailor de

7|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

semnalizare dependente de acestea constituie principiul terapiei anticoagulante cu clopidogrel (Plavix)


i triclopidin (Ticlid).
Reactia de eliberare este inhibat de cresterea de AMPc i scaderea calciului prin : activarea
adenilatciclazei de ctre prostaciclinaI2 (PCI2), iar inhibarea fosfodiesterazei (enzima implicata in
scindarea AMPc) de catre dipiridamol este folosit in terapie.
Sindromul .plachetar cenusiu se datoreaza absentei granulatilor : trombocitele au dimensiunii crescute,
lipsesc granulatile iar in circulatie exista o usoara trompocitopenie. Absenta granulatilor explica deficitul
de aderare si agregare plachetara ca si afectarea cascadei coagularii pe cale intrinseca.
Agregarea - asociere intercelular. Plachetele sanguine au capacitatea de a adera ntre ele, astfel pe
suprafaa lezat, pe plachetele aderate initial se ataeaz noii straturi de plachete, procesul de agregare
fiind favorizat de eliberarea de ADP, calciu i trombin. Aciunea agregant a ADP-ului este att de
puternic, nct a fost denumit de Hovig ,, hormon agregant, rolul su este de a se lega de receptorii
purinergici P2Y12 care activai schimb conformaia complexului GPIIb-IIIa nainte de agregare pe
suprafaa trombocitului trebuie s se ataeze fibinogenul plachetar (protein adeziv) prin intermediul
lanului . Trombocitul elibereaza din granulele alfa, trombospondina care se fixeaz la nivelul
glicoproteinelor IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de fibrinogen.
GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fragmentul IIb i transmite modif conformaionale GP IIIa care se
afl la nivlul unui pseudopod i leag fibrinogenul circulant. Se vor creea astfel puni de macromolecule
ntre trombocite.
n trombastenie, boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc, fie au defecte funcionale.
Urmeaz momentul agregrii trombocitare care iniial este reversibil ; plachetele aglutinate pot deveni
nucleu de aglutinare pentru alte trombocite dar trombocitele pot s se separe fie spontan fie sub fore
mecanice slabe. Se petrece tot timpul n organism, produce deseori accidente ischemice tranzitorii (AIT)
si sunt determinate de scderea vitezei de circulaie a sngelui Trombusul format rmne permeabil,
sngele continu s traverseze acest agegat lax de-a lungul unor canalicule nguste. Urmeaz o faz de
remisiune n cursul creia plachetele sufer un proces contractil cu eliberare de ADP i calciu din
granulele dense i formarea de pseudopode, se declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin. n
acelai timp ionii de calciu eliberai activeaz fosfolipaza A2 din membrana trombocitului, care
determin desprindrea acidului arahidonic din fosfatidilcolina membranei cu formarea de TxA2, PG i
PC. TP i TP sunt receptori pentru TxA. (si in aceasta etapa se produc tromboxani, prostaglandine)
Urmeaz agregarea ireversibil, (trombocitele nu mai pot fi separate) n urma creia se produce
impermeabilizarea trombusului i metamorfaza vscoas plachetar.
n afar de ADP agent potent al agregrii, adsorbia fibrinogenului din plasm i declanarea coagulrii
exist i alte mecanisme agregante precum formarea de endoperoxizi sau este condiionat de factorul de
activare plachetar (PAF, secrettat de macrofag) cu rol de modelator al agregrii. Trombina generat prin
reacii biochimice la suprafaa plachetelor sanguine amplific agregarea i eliberarea coninutului
granular. Este inductor al metamorfozei vascoase.
Aglutinarea metamorfoza vscoas plachetar, const dintr-o serie de modificri morfologice i
biochimice, n urma crora se elibereaz a serie de substane ce intervin n etapele urmtoare ale
hemostazei.Trombi dispar ca entiti distncte, formnd un conglomerat, cheagul alb hemostatic,
impermeabil, care asigur oprirea temporar a hemoragiei i declaneaz procesul de coagulare.
Modificrile morfologice constau din transformarea lor, din forma discoidal n forma sferic, se umflu
cu ap, 25% fa de normal, pseudopodele fuzioneaz, dispar microtubulii i membranele,
transformndu-se ntr-o mas vscoas neomogen. Se produce degranularea plachetelor cu eliberarea
de FI, FV, calciu, noradrenalina, serotonina, ADP, prostaglandine E2, etc. Celulele lezate din regiunea

8|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

pericapilara elibereaza tromboplastina care difuzeaza spre trombusul lax declansand C pe cale
extrinseca.
Trombina generata va actiona asupra plachetelor din trombus rezultand hiperpermeabilizarea
membranei cu patrundera calciului in trombocit si activarea ATP-azei trombocitare. Modificarile
biochimice constau n intensificarea metabolismului glicolitic i energetic trombocitar, cu degradare i
resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMPc i activarea enzimelor lizozomale si a
trombosteninei care polimerizeaz devenind filamentoas rezultand = Reactia de eliberare II (release
reaction II)
Se modific orientarea lipoproteinelor de pe suprafaa plachetelor, realiznd suprafee rugoase care
determin activarea FXII plachetar ce iniiaz cascada coagulrii pe cale intrinseca.
Un numar mic de trombocite rmn nedistruse i vor interveni n orientarea filamentelor de fibrin i
retracia cheagului.
n urma acestui val de agragare i secreie se formeaz o mas amorf din resturile de trombocite, care
se muleaz cu uurin la nivelul breei vasculare pe care o acoper.
Acest dop este eficient ct dureaz fenomenul de vasoconstrictie. Odata cu fluxul, acesta este antrenat n
circulatie pentru c nu este suficient ancorat la peretele vascular. Ancorarea este consolidat de apariia
reelei de fibrin.
Se ncheie astfel hemostaza primar din care rezult trombusul alb plachetar, eficient pentru leziunile
mici vasculare. Schema hemostazei descrise este valabil pentru arteriole, venule ce sunt prevzute cu
musculatur.
Hemostaza n capilare se produce prin constricia sfincterului precapilar sau retracia elastic a
vasului.Vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea peretelui vascular se face aproape
paralel cu axul vasului.
Cheagul alb plachetar este friabil, poate fi mobilizat de fora proprie a curentului sanguin.
Teste pentru explorarea hemostazei primare
Alterrile cantitative sau calitative ale trombocitelor pot genera sindroame hemoragipare cu manifestri
clinice foarte variate, unele cu o evoluie i un prognostic benign, altele severe, chiar letale.
Numrul de trombocite, este determinat n camera de numrare, obligatoriu rezultatul este completat cu
examinarea frotiului de snge periferic. Valori normale: 150000 - 400000mm, cnd numrul este sczut
sub 100000mm3 se utilizeaz termenul de trombocitopenie iar la 10000mm se nsoete de hemoragii
spontane. Creterea peste 700000mm favorizaz apariia trobozelor intravasculare.
Numararea trombocitelor se efectuiaza manual sau automat. Pentru aspectul morfologic se cerceteaza
frotiul de snge pe anticoagulant. Se msoara si volumul plachetar ( MPV) care creste in boli asociate cu
turnover plachetar crescut si scade in cazul bolilor cu productie scazuta de plachete. Exista si alte
metode de diagnostic pentru : agegabilitate plachetara = stimularea cu ADP. Pentru aderare plachetara
se utilizeaza testul Salzman : trecerea cu debit constant a sangelui venos printr-o coloana de perle de
sticla si determinarea numarului de trombocite inainte si dupa trecere, dozarea FvW.
In trombocitopenii exista tendin crescuta la sngerrii spontane cu aparita de hemoragii cutanate
(peteii, echimoze) i mucoase (epistaxis, gingivoragii).Se datoreaza hipoplaziei medulare (radiaii,
medicamente, toxice), in distrucii accelerate imun, in splenomegalie neoplazic, infecii, inflamaii.
In trombocitoza apare risc crescut de fenomene trombotice n efort fizic, la femeii n perioada de
ovulaie i luziei. Patologic : dup intervenii chirurgicale majore, n procese infectioase i neoplazice,
anemii hemolitice, splenectomii, sindroame mieloproliferative.
Timpul de sngerare . Msurarea acestui timp a fost introdus de Duke n 1911. Cnd este efectuat n
condii standard rmne cel mai fidel test pentru estimarea funcional a trombocitului. TS normal este
de 2-4 minute. Metoda Ivy = 4-10minute.
9|Page

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Exist o corelaie direct ntre numrul de trombocite i TS, atunci cnd plachetele sanguine sunt
funcional normale. Pn la o valoare de 100000mm, TS este normal, sub aceast cifr exist o alungire
progresiv i proporional ajungnd valoarea TS la 30 de minute cnd trombocitele scad la 10000 mm
iar sub aceast valoare, TS se prelungete la o or. n cazurile cu alterri funcionale, TS nu se mai
coreleaz cu numrul de trombocite. n boala von Willebrand se constat creterea TS iar numrul de
trombocite este n limitele normalului.
Timpul de sngerare (TS) exploreaza global hemostaza primara, defect de numar (trombocitopenii) si
calitate a trombocitului (trombocitopatii- alterarii functionale ale trombocitului ca in maladia Glazman,
boala Bernard Soulier, deficit de alti factorii continuti de trombocit), in boala Willebrand. Se alungeste
in vasculopatii.
Testul este discutabil pentru ca standardizarea este dificila, inconstant modificat in anomalii de vas,
scade cu varsta, nu exista corelatie intre TS si pierderii de sange intravisceral.
Teste de fragilitate vasculara : Proba ventuzei si Testul Rumpell-Leed
Proba ventuzei de compresiune a unei suprafete cutanate: aplicand o presiune negativa cu ajutorul unei
palnii de sticla sau a ventuzei conectate la o pompa aspiratoare si a manometrului cu mercur. Se
determina momentul de aparitie si numarul de petesii aparute ca rezultat al decompresiunii. Rezistenta
capilara normala nu apar petesii pana la o decompresiune de 20-25mmHg la adult si 30mmHg la copil
Testul Rumpel Leed apreciaza clinic rezistenta mecanica a capilarelor prin aplicarea unei presiunii
pozitive cu manseta tensiometrului. In mod normal nu apar petesii, aparitia lor semnifica vasculopatii
(purpure vasculare) i afectiuni plachetare (purpure trombocitare)
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are : un timp plasmatic, coagularea sngelui i un timp trombodinamic,
reajustarea cheagului.
Coagularea se realizeaz prin transformarea unei proteine plasmatice , fibrinogenul din stare solubil n
fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde trei faze : 1) Formarea protrombinei = complexul activator al
protrombinei 2) Formarea trombinei 3) Formarea fibrinei
Procesul coagulrii sngelui este extrem de complex fiind consecina interaciunii unui numr mare de
factori, dintre care unii se gsesc preformai n plasm i se activeaz n timpul coagulrii iar ali sunt
eliberai din elementele figurate ale sngelui n special plachete,iar n cazul leziunilor tisulare intervin i
factori eliberai din diversele esuturi lezate. Factorii implicai sunt :1) plachetari, 2) tisulari, 3).
plasmatici
Majoritatea sunt sintetizai n ficat. n plasm sunt inactivi. Nomenclatura lor este n raport cu
cronologia apariiei i nu cu ordinea interveniei n cascada coagulrii.
Factori plachetari sunt reprezentai de factorii de coagulare coninui de plachete : FI, FV, FvW,
HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII.
Interaciunea dintre cascada coagulrii i plachetele sanguine se realizeaz prin faptul c trombocitul
determin o suprafa ncrcat negativ ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK. Tot
trombocitul leag i FXa iar receptor este FVa. FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII.
Factorii plasmaticii ai coagulrii
Din 1962, la propunerea lui Wright, s-a generalizat folosirea unei nomenclaturi standardizate, utiliznd
cifre romane. n aceast nomenclatur nu exist factorul VI, iar factorii sunt descrii sub form inactiv
de precursori. Starea activ este indicat prin adugarea literei a.
Factorul I fibrinogenul, este o glicoprotein de faz acut, cu o greutate molecular mare de 340000
daltoni. n mod normal, datorit dimensinilor mari, nu stbate endoteliul vascular dect n cantitate mic
iar spaiul interstiial nu coaguleaz. Cnd crete permeabilitatea capilar fenomenul are loc. Se
10 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

sintetizeaz n ficat (n afeciunile hepatice scade FI),n macrofag i megacariocit. Sinteza este mai
activ la vrste naintate i coronarieni. Concentraia plasmatic : 250-500mg/dl, crete odat cu
creterea FvW i FVIII. Scderea sub 50mg/dl determin apariia de tulburri hemoragice. Sub aciunea
enzimatic a trombinei, legturile arginin-glicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B,
monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol important vasoconstrictor local). Se consum n
timpul coagulri, iar n sindroamele fibrinolitice acute (CID ) fibrinolizina l consum aproape n
totalitate.
Factorul II protrombina, glicoprotein cu greutate molecular de 68000 daltoni, se produce n ficat n
prezena vitaminei K, cofactor al carboxilazei cu rol n construirea unor receptori pentru calciu.
Protrombina, FVII, IX, X, ctig activitate biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul
> grupri carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze calciu. Protrombina fr receptorii pentru
calciu nu poate fi transformat n trombin. Se consum n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect
maxim 10% prorombin rezidual (15ng/dl). Fiind protein instabil se scindeaz n prezena calciului i
a protrombin-activatorilor genernd trombina - FIIa cu GM 35000 daltoni. Trombina este considerat
enzima central a coagulrii i dotat cu proprieti autocatalitice. Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII,
PrC i trombocitele. Stimuleaza ATIII, participa astfel la formarea in paralel a unui sistem anticoagulant
endogen pentru ca ATIII inhiba factorii Xa si IIa.
Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa plachetelor ,,stimulate, care expun
la exteriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserina), care n mod normal se afl pe suprafaa
intern a membranei plachetare.
Pe suprafaa membranei trombocitului se prinde FVa care ctig proprietatea de a fixa protrombina i
FXa prin intermediul calciului. Atat protrombina cat si FXa se ancoreaza pe suprafata placutelor
sanguine stimulate prin doua caii : prin intermediul ionilor de calciu, gruparea carboxilglutamica se
cupleaza cu fosfolipidele plachetare iar printr-o alta zona moleculara, se leaga de Fva de pe membrana.
n asociere cu factorii de pe membran, FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2 fragmente purttoare
a zonelor de legtur cu fosfolipidele i cu FVa. Ca urmare, trombina cu greutate moleculara de 35000
daltoni se desprinde de pe suprafata plachetara. Trombina se afl n circulaie n cantiti mici, ea este
inactivat de antitrombin. Se poate folosi ca hemostatic local sub form de pulbere pe plaga
sngernd, are aciune coagulant puternic : 1mg de trombin coaguleaz 100ml snge n 10secunde.
Poate fi folosit i pentru oprirea hemoragiilor din caviti
Factorul III tromboplastina tisular, este o glicoproteina membranara sintetizat extrahepatic in
cantitati mari de catre muschi, oase, endotelii vasculare, eritrocite dar i n fracia microzomal a
creierului, fibroblastii de la nivelul plmnului, in cantitati crescute la nivelul placentei si celule
miocardice.
Este component celular ce intra in contact cu sangele numai prin leziune tisulara si se etaleaza spre
lumenul vascular ca urmarea a stimulari acestuia de catre citokine : IL1 factorul de necroza tumorala
(TNF). Este receptor pentru FVIIa, iniiaz coagularea pe cale extrinseca
Factorul IV- reprezentat de ionii de calciu. Sunt indispensabili pentru coagulare cu cteva excepii. Faza
iniial de activare a FXII i XI i aderarea plachetar nu necesit prezena calciului. Nu exist
sindroame hemoragipare prin deficit de calciu.
Factorul V- proaccelerina , FVIa accelerina, Ac-globulin, este o globulin, fr activitate
proteazic, cu rol de cofactor activator al altor proteaze. Sintetizat de ficat, independent de vitamina K,
cu greutate molecular de 290000 daltoni, n concentraie de 0,7mg/dl, se consum n procesul
coagulrii. Este implicat n calea comuna si este cofactor pentru FXa. Deficitul de FV determin
parahemofilie (Owen). Este activat de trombin, degradat de proteina C.

11 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Factorul VII autoprotrombina I, accelerator al conversiei protrombinei serice (SPCA) glicoprotein cu


greutate molecular de 56000 daltoni Se sintetizeaz n ficat n prezena vitaminei K, concentraia
plasmatic este de 0,1mg/dl. Nu se consum, se regsete n serul din cheag, i dup 24 ore. Particip la
activarea FX pe cale extrinsec.
Deficitul de FVII lungete timpul Quick. (TQ - timpul de protrombin TP = 12-15sec) este un test ce
exploreaz ramura comun i calea extrinsec a coagulrii.TQ este diferit de timpul de consum al
protrombinei, test ce msoar activitatea individual a protrombinei. Semnificaia TQ crescut nseamn
deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI. Deficitul de FVII determin sindromul Alexander,
pseudohemofilie.
n hemofilie TQ i TS sunt normale, se modific timpul de coagulare, care este mult crescut.
Factorul VIII - globulina antihemofilic A (AHF), este o glicoprotein labil, sintetizat de endoteliile
vasculare, hepatocit Se degradeaz prin conservare i se consum n procesul de coagulare (n ser nu se
regsete). Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW sub form de complex macromolecular
prin legturi necovalente. Componenta complexului macromolecular cu aciune procoagulant poart
numele de factorul VIIIc. Are rolul de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX. Orice leziune vascular
duce la fixarea complexului FvW-FVIII la substraturile subendoteliale, iar prin intermediul acestui
complex, (2)plachetele sanguine ader la structuri. Deficitul sau anomaliile structurale ale factorului
VIIII determin un sindrom hemoragipar sever care apare la copii de sex masculin i este dependent de
transmiterea unei gene anormale legat de coromozomul X. Termenul de hemofilie a fost introdus de
Schnlein n 1839, dei boala era cunoscut din antichitate. Manifestrile clinice sunt hemoragii
spontane n articulaii, muchi i retroperitoneal cu echimoze i hematoame subcutane i intramusculare,
hematurie spontan, hemoragii gastrointestinale i cerebrale. Caracteristic hemartroze cu sinovit,
fibroz articular i anchiloz
Diagnosticul clinic al bolii este susinut i de examene de laborator ; timpul de coagulare i timpul de
activare parial a tromboplastinei (PTT) sunt prelungite, iar TS, TQ i numrul de trombocite sunt
normale. Administrarea de plasm proaspt corecteaz aceti timpi. Astazi pacientul beneficiaza si de
tratament cu pulbere liofilizata de factor VIII ceea ce ii usureaza suferinta.
Factorul IX - globulina antihemofilic B (BHF/Factorul Christmas), se sintetizeaz n ficat n prezena
vitaminei K, cu o greutate molecular de 55000 daltoni i o concentrie plasmatic de 0,5-0,7 mg/dl. Nu
se consum n timpul coagulrii i este un factor stabil, fiind prezent n ser. Se activeaz printr-un
fenomen de scindare proteolitic. Absena sa produce hemofilia B. n 1952, dr. Rosemary Biggs a
descris aceast form de hemofilie i a denumit-o dup numele pacientului Stefan Craciun. Beneficiaz
de tratament i cu snge consrvat.
Factorul X - Stuart-Prower, autoprotrombina C, este o glicoprotein cu greutate molecular de 55000
daltoni. Se sintetizeaz n ficat n prezena vitaminei K. Este un factor stabil, nu se consum. Se
activeaz prin scindare proteolitic. Serul i plasma conservat corecteaz deficitul , in deficit de FX
TQ, PTT sunt prelungite.
Factorul XI antihemofilic C, precursorul tromboplastinei plasmtice (PTA), Rosenthal, este o
glicoprotein cu greutate molecular de 160000 daltoni. Se sintetizeaz n ficat, independent de vitamina
K. Nu se consum n procesul coagulrii, este un factor stabil. Particip n faza activrii de contact
produsul activari de contact (PAC)
Are situsuri de legare pentru HNWK, FXIIa, trombina, plachete GPIa (IX). Are rol amplificator prin
legarea de receptorul trombocitului activat in generarea de trombina.
Hemofilia C, deficit sever de FXI nu conduce la hemoragii comparabile cu cele din deficitul de FVIII
sau IX hemofilia A/B deoarece exista o activitate tenazica suficienta pentru activarea FX si implicit a
generarii de trombina.
12 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Factorul XII - Hageman sau factorul de contact. Glicoprotein cu greutate molecular de 80000 daltoni,
se sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de 52000D) are rol de fixare pe
suprafeele electronegative (colagenul subendotelial si trombocitele activate) iar cea carboxiterminal
(de 28000D) are rol enzimatic. Activarea FXII declaneaz lanul de reacii ce duce la coagularea
sngelui. Scindarea kalicreinei si/sau plasminei este realizata de fragmetul FXII, iar cand scindarea
este realizata de fragmentul FXII rezulta fractia C1(a complementului).
FXIIa declaneaz i procesul de fibrinoliz, activeaz fraciunea C1 a complementului i sistemul
kininoformator. Lipsa FXII nu produce sindroame hemoragipare dar prelungete timpul de coagulare.
(Sangele recoltat in vase de sticla nu coaguleaza in timp normal)
Factorul XIII - factorul stabilizator al fibrinei (FSF) sau Laki-Lorand. Se gsete n plasm i n
plachete (F9). n plasm, FXIII este constituit din dou lanuri polipeptidice a i b, cu greutate
molecular de 320000 D. Lanul b servete la protejarea lanului a n plasm. Plachetele sanguine,
placenta, uterul, prostata, ficatul conin numai lanul a. Fixarea ionilor de calciu de lanul a determin
detaarea lui de lanul b i modificri conformaionale care elibereaz zona activ. Prin activare, FXIII
devine transglutaminaz avand ca substrat de act : fibrina, 2 antiplasmina, fibronectina. Este activat de
trombin, Ca si FXa. Acioneza pe cheagul de fibrin proaspt i instabil consolidndu-l. Are rol si in
procesul de cicatrizare prin stimularea fibroblastilor
Deficitul de FXIII prelungeste timpul de sangerare, iar deficienele de FXIII sunt cauza sngerrilor
ntrziate dintr-o plag.
Prekalikreina - factorul Fletcher, are greutatea molecular de 90000 daltoni, se produce n ficat. La
bolnavii cu ciroz hepatic concentraia sa plasmatic scade. n plasm este asociat cu kininogenul cu
greutate molecular mare (HMWK).Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar
kalikreina la rndul ei accelereaz prin feedback pozitiv activarea factorului Hageman.
FXIIa scindeaza PK la kalicreina care amplifica activarea FXII dar si formarea bradikininei (face parte
din grupul kininelor plasmatice cu rol vasodilatator si de crestere a permeabilitatii vasculare) din
HMWK
HMWK - factorul Fitzgerald, de 120000 daltoni, are o zona centrala intens pozitiva care se leaga de
colagenul denudat. Se elibereaza situsurile de legare pentru factorul XI si kalikreina n vecintatea
factorului XII adsorbit si el pe suprafete electonegative. Initial pe colagenul expus se ataseaza FXII si
HMWK.
Deficitul de FXII, PK si HMWK cresc timpul partial de tromboplastina (aPTT) dar in vivo nu produce
sangerarii la pacientii cu acest deficit.
Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare din el rezulta lizilbradikinina.
Factorii consumai complet n coagulare : FI, FV, FVIII
Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX
Factori tranzitori ai coagulri. Au durat de via scurt, nu se afl n mod normal n plasm. Cnd iau
natere, ntr ntr-un sistem de reacii n care fie se consum fie se inactiveaz.
PAC ( produsul activrii de contact) este rezultatul combinri ntre FXII i FXI atunci cnd FXII s-a
activat. Activarea se face lent i progresiv iar in prezenta kalicreinei si a kininogenului cu masa
moleculara mare procesul devine exploziv.
PiI ( produsul intermediarI ) poate avea origine : 1)intrinsec, rezult din combinarea FIXa cu FVIII n
prezena F3 si calciu sau 2) extrinsec, produsul combinri FIII cu FVII. Rol : Pi I activeaz FX.
PiII ( produsul intermediar II) rezult din combinarea FXa cu un fosfolipid. PiII mpreun cu FVa si
calciu formeaz protrombinaza care va cliva protrombina rezultnd trombin, enzima de baz a
coagulrii.
13 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Factorii cuagularii sunt serinproteaze, enzime care acioneaza prin separarea proteinelor
excepie factorul VIII i factorul V care sunt glicoproteine iar factorul XIII este transglutaminaz.
DINAMICA COAGULRII
Schema clasic a coagulrii i aparine lui Morawitz (1904) care consider c n coagulare intervine
trombokinaza care ulterior este numit tromboplastin care acioneaz n prezena calciului asupra
protrombinei dnd natere la trombin, enzim ce transform fibrinogenul n fibrin. Dup anul 1943
cnd mai muli cercettorii au descoperit numeroi ali factori care intervin n coagulare, s-au emis
diferite ipoteze ; cea a cascadei enzimatice a lui Macfarlane (1964) i teoria autocatalitic a lui Seegers
(1958). Schema coagularii a pornit de la observaia c sngele recoltat ntr-un recipient de sticl, n 6-10
minute i pierde fluiditatea i se transform ntr-o mas gelatinoas care nu-i modific forma la
nclinarea vasului si ca adugnd sngelui o emulsie tisular, coagularea se produce rapid, n 12-15
secunde. Diferena de timp n care se desfoar coagularea fr sucuri tisulare i coagularea n contact
cu esuturile, a dus la descrierea a dou mecanisme de iniiere a acesteia. Dup Rappaport (1968),
coagularea ar evolua n trei stadii principale :

I. stadiul de formare a activatorului protrombinei - protrombinaza


II. stadiul de activare a protrombinei
III. stadiul de formare a fibrinei
Pentru activarea i formarea protrombinazei sunt dou cii : intrisec i extrinsec deosebite dup
originea sanguin sau tisular a factorilor de start.
Activarea coagulrii prin mecanisme intrinseci
Mecanismul de formare al activatorului protrobinei sau iniierea coagulrii pe cale intrisec, ncepe prin
modificri traumatice ale elementelor figurate, contactul cu suprafeele rugoase, umede sau fibrele de
collagen. Mecanismul intrinsec de activare necesit exclusiv prezena factorilor plasmatici i plachetari.
Procesul iniat continu apoi printr-o serie de reacii n cascad :
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX ,confluien major i formarea protrombinazei
1.PAC, ncepe cu activarea FXII, de contact sau Hageman, la contactul cu suprafeele rugoase.
Activarea este lent pn la fixarea prekalikreinei pe suprafeele rugoase i transformarea ei n kalikrein
de FXIIa, apoi procesul devine exploziv. Aceast faz nu necesit calciu. FXIIa determin activarea
FXI, proces intensificat de prezena kininogenului cu greutate molecular mare (HMWK) cu rol de
caraus. FXIa, reprezint molecula central a produsului activri de contact. PAC se produce la suprafaa
plachetelor sanguine i acioneaz asupra FIX pe care-l activeaz n prezena calciului. Mecanism
alternativ pentru activarea FXI, imprecis detaliat (sa nu omitem legatura GPIb/Ia cu FXI), poate explica
de ce pacienii cu deficit de FXII, HMWK sau prekalikrein au hemostaza aparent normal (uneorii
aPTT poate fi prelungit) i nu prezint sngerri.
2.Pi I intrinsec,(tenaza) este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIII pe care-l activeaz, formnd
mpreun un ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la suprafaa plcuelor agregate. Agregatul
absoarbe F3 plachetar, un fosfolipid, eliberat de lezarea trombocitelor aderente la colagen sau suprafee
modificate. Pi I intrinsic este rezultatul combinri dintre : FIXa, FVIIIa, F3 i Ca.
3. Activarea FX de catre PiI intrisec Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele
ale cii extrinseci. FXa mpreun cu un factor fosfolipidic plachetar sau tisular formeaz Pi II care in
asociere cu FV si calciu, alctuiesc complexul numit activatorul protombinei sau protrombinaza. Calea
intrinsec prin produsul activarii de contact are rol minor pentru formarea cascada coagularii pentru c
deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu prezinta tulburarii de sangerare. Au rol important n
inflamaie.
14 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Celelalte etape au importanta in amplificarea cascadei coagularii


Activarea coagulrii pe cale extrinsec
Procesul este iniiat de momentul cnd un perete vascular este traumatizat sau diverse esuturi
extravasculare lezate vin n contact cu sngele. Aceasta va determina o succesiune de reacii :
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
1. FVII , este unicul factor plasmatic ce se autocatalizeaz spontan n doze mici, n lipsa sngerrii. Nu
poate declana coagularea, doar intervine n mecanismul de control ce inhib cascada. Calea FVII este
activa permanent si are rol major pentru coagulare in conditii bazale, ceea ce pare intradevar a fi
principalul mod de initiere a cascadei coagulari. Cnd se produce o leziune (snge-esut), se elibereaz
FIII, lipoprotein ubcuitar prezent n membranele tisulare care determin activarea FVII. Aceste mici
cantiti de FVIIa declaneaz momentul doi.
2.Tromboplastina tisular , FVIIa i ionii de calciu alctuiesc Pi I extrinsic. Calea factor tisular factor
VII, este un proces rapid : 10-15secunde, datorit existenei preformrii de FVII i tromboplastin.
3.Confluiena major. Urmeaz s se neleag de ce dac activarea FX este o cale comun n procesul
coagulrii, deficitul de factorii antihemofilici, determin sindroame hemoragipare severe, chiar dac
rmne intact calea extrinsec. FX este activat prin proteazele generate n cele dou reacii majore ; 1)
de FIXa mpreun cu FVIIIa i de 2) FIII-FVIIa. Separat, att FIX i X se pot activa direct de ctre
complexul FIII- FVIIa generat pe cale extrinsec.
Complexul tisular - FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre coagulare pe cale
extrinsec i intrinsec.
Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii, TEPI (extrinsec inhibitor pathway) care blocheaz
activitatea complexului tisular-FVIIa. Coagularea iniiat pe calea extrinsec, prin TEPI se va bloca, iar
elementele cii intrinseci devin reglatori dominani ai generrii de trombin.
Activarea iniial a FIX de ctre TF-VIIa compenseaz deficienele n factori FXII i FXI, cand aceste
apar si explic de ce pacienii deficitari n FXII sunt asimptomatici iar pacienii cu deficit de FXI au
diateze hemoragice uoare.
In schimb inhibiia ulterioar a complexului TF-VIIa de ctre TEPI determin ca activarea susinut a
FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie critice pentru hemostaza normal atunci cand exista deficit de factori
antihemofilici A si B
Formarea trombinei
Protombina n prezena protrombinazei indiferent de origine se transform n trombin.
Procesul are loc la suprafaa plachetelor sanguine stimulate n prezena calciului. Protrombinaza activ
are trei situsuri ; FXa, FVa i calciu. Pe suprafaa membranei plachetare se prinde FVa care ctig
propietatea de a fixa n acelai timp i protombina ct i FXa. Att protrombina ct i FXa se ancoreaz
pe suprafaa plcuelor simulate pe dou ci : prin intermediul ionilor de calciu i prin FVa. FXa poate
elibera trombina doar dup legarea ambelor brae cu FVa i Ca. Ca urmare trombina se desprinde de
pe suprafaa plachetar. Trombina prin receptorii GPIs, determin eliberarea trombospondinei din
plachete urmnd agregarea ireversibil.
Trombina activeaz prin mecanism de feedback : degranularea si agregarea plachetara, FIII, FXI, FVIII,
FV, F3 proteina C reactiv, iar n doze mari inhib. Procesul dureaz 2-10 secunde Aciunea ei este
limitat la nivelul de coagul prin diferite mecanisme inhibitorii.
Formarea fibrinei
Stadiul III sau faza fibrinoformrii. Are loc n trei etape : proteolitic, polimerizare i stabilizare. 1) Sub
aciunea proteolitic a trombinei, fibrinogenul este scindat n fibrinopeptide A, B i monomerii de
15 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

fibrin. Fibrinopeptidele A i B au greutate molecular de 2000 daltoni i sunt puternic ncrcate


electronegativ. Ct sunt prezente n molecula de fibrinogen nu permit polimerizarea, prin respingere
electrostatic.
2) Urmeaz polimerizarea spontan a monomerilor de fibrin, nti n sens longitudinal apoi n sens
transversal. Iniial polimerizarea are loc prin legturi laxe de hidrogen. Reeaua format este instabil iar
in ochiurile retelei sunt captate eritrocite. Procesul dureaz 1-2 secunde. 3) Urmeaz transformarea
fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil sub aciunea FXIII, a factorului 3 trombocitar,
calciului i a trombinei. Prin activare FXIII, devine transglutaminaz si catalizeaza formarea de legaturi
incrucisate intre gruparile glutamil din structura unei catene polimer formata anterior si o grupare
amino a unui rest de lizina apartinand altei catene.
Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei.
Fibronectina o dat activat, prinde fibrele de fibrin de cele de colagen, favoriznd ptrunderea
fibroblatilor i cicatrizarea plgilor.
Timpul trombodinamic
Aceast etap a hemostazei este alctuit din succesiunea a dou procese : 1) sinerez i 2) retracia
cheagului. n ambele procese se elibereaz ser. Sinereza este un proces nespecific care dureaz
aproximativ 90 de minute de la formarea cheagului. Este un fenomen de reorganizare spontan fr
consum de energie.Volumul cheagului scade cu 15-20% i nu duce la o contracie crescut a cheagului.
Cheagul gelatinos din momentul coagulrii n urma retraciei, se separ ntr-o parte solid i un lichid
numit ser, plasm lipsit de fibrinogen i o parte din factorii coagulrii. Rol important n acest proces l
au plachetele sanguine ce emit pseudopode i elibereaz F7. Retracia cheagului este un proces activ,
necesit ATP, energie furnizat de plachetele sanguine pentru contracia filamentelor de trombostenin
ce sunt ancorate de filamentele de fibrin. Trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens
longitudinal al fibrinei rezultnd o cretere a densitii cheagului. Volumul scade cu nc 60% din cel
iniial, expulznd mult ser. Procesul ncepe la 30 de minute dup coagulare i dureaz 24 ore. Cheagul
este protejat de fibrinoliza precoce de F8 plachetar.
CONTROLUL COAGULRII
Se cunoate c n snge i n esuturii au fost evideniate mai mul de 50 de substane care infliueneaz i
induc coagularea sanguin. O parte dintre acestea sunt procoagulante iar o alt pare sunt anticoagulante.
n mod normal echilibrul dintre ele previne coagularea intravacular a sngelui. n afara acestor
substane, o serie de alte procese controleaz fenomenul. Fluxul sanguin contribuie prin efectele sale
mecanice la fragmentarea fibrinei care ulterior este distrus. ndeprtarea factorilor activai din zona
lezat, contribuie la delimitarea procesului i totodat factorii coagulrii, activai n circulaie sunt n
permanen metabolizai i inactivai la nivel de ficat, plmn, sistem reticulo-endotelial. Netezimea
endoteliului vascular i stratul monomolecular de proteine ncrcate negativ, adsorbite pe suprafaa
endotelial, glicocalixul, respinge plachetele i reprezint factor important de prevenie a sistemului
intrinsic.
Paracrin : prostaciclina I2 cu rol vasodilatator i antiagregant (eliberata de endotelii stimuleaza proteina
G trombocitara care la randul ei activeaza adenilatciclaza si inhiba activarea plachetara), NO eliberat
local inhiba adeziunea i agregarea trombocitara.
Dintre elementele inhibitorii naturale cele mai multe inhib trombina dar exist i alte substane cu rol
anticoagulant.
Dintre inhibitori naturali fac parte proteina Z-ZPI, TEPI, antitrombine

16 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Proteina Z face parte din clasa serinproteaze inhibitorii, produsa de ficat cu o GM de 72000D, mediaz
adeziunea trombinei la fosfolipide i stimuleaza degradarea FX de ZPI (related protease inhibitor). ZPI
degradeaz FX n prezena proteinei Z i FXI
TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) limiteaza actiunea complexului : factorului tisular - FVIIa si a
FXa. Circula in plasma sub forma de complexe cu LDL, HDL,VLDL, formeaza complexe si cu
antitrombinele (AT)
Antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV.
AT I este reprezentat de filamentele de fibrin. Trombina se adsoarbe pe fibrin n proporie de 85-90%
nc n timpul formrii cheagului i nu permite extinderea coagulrii peste limitele lezinii.
AT II, alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trombina libera format, formnd mpreun cu ea un
complex ireversibil. Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei.
AT III, o alfa2 globulin, cu o greutate molecular de 65000 daltoni, reacioneaz lent cu trombina,
factorii XIa, Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreina. Se sintetizeaz n ficat, de aceea concentraia ei
scade n afeciunile hepatice dar i n timpul tratamentului cu estrogeni i n perioada graviditii.
Terapia cu cortisol mrete sinteza de AT III. Concentratia plasmatica este de 150g/ml, cand scade
favorizeaza aparitia trombozelor/ embolismului. n prezena heparinei, cofactor sau a altor substane
heparin-like, reacia AT III cu trombina devine exploziv, instantanee (se accelereaz de 1000 ori).
HEPARINA este secretat de mastocitele bazofile, localizate n esuturile conjunctive pericapilare din
ntregul organism i are structur de ester mucoitinsulfuric, proteoglican foarte acid. Heparina fixat de
lizina din molecula AT III, induce modificri conformaionale ale moleculei de antitrombin, care prin
restul argininic descoperit se leag cu zona activ serinic a trombinei. Pe lng efectul antitrobinic ,
heparina mpiedic activarea FX, crete negativitatea pereilor vasculari i activeaz lipaza plasmatic.
Se utilizeaz n tratamentul aterosclerozei (ATS). Eficacitatea terapiei cu heparin, este imediat i
dureaz 3-4 ore, i depinde de prezena AT III. Persoanele la care lipsete AT III nu rspund la terapia
cu heparin. Injectarea unor cantiti relativ mici, de aproximativ 0,5 mg/kg/corp determin creterea
timpului de coagulare a sngelui de la o valoare normal de 6 minute la 30 de minute. Heparina injectat
este distrus de o enzim din circulaie care poart numele de heparinaz. Administrarea ndelungat de
heparin inhib secreia de aldosteron iar un tratament ce depete un an, duce la osteoporoz.
AT III , are efect de protecie a heparinei mpotriva F4 plachetar, rol antitromboplastinic prin inhibarea
factorilor : IXa, VIIIa, Xa, funcioneaz ca antifibrinolizin.
Deficitul de AT III congenital se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi este letal
intrauterin. Deficitul dobndit se ntlnete n ciroze hepatice, sindroame nefrotice. Consumul crescut
de AT III apare dup intervenii chirurgicale mari. n coagularea intravascular diseminat (CID) scade
AT III prin consum crescut datorit neutralizrii unor cantiti de trombin n exces, precum i
pierderilor din compartimenul intravascular (datorit creterii permeabilitii capilare) i sintezei
deficitare de factorii, datorit leziunii hepatice toxice. AT III fixeaz 75% din trombina liber n
plasm.
AT IV sunt complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz ; produi de degradare a fibrinei (FDP).
Din liza cheagului rezult fragmente polipeptidice cu efect antitrombinic i antiagregant. Reeaua de
fibrin se fragmenteaz n fg. X, Y i D. Fragmentele Y sunt rupte n D i E (din fibrinoliz rezult
fragmentele X, Y, D, E = FDP). Fragmentele D si E inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea
trombocitelor.Fragmentul E are rolul de a bloca glicoproteinele IIb-IIIa.
ANTITRIPSINA alfa1 inhib trombina, FXIa i plasmina. Bolnavii cu lips congenital de antitripsin
alfa1 fac emfizem pulmonar sau ciroz hepatic dar nu prezint tendin la tromboze.
COFACTORUL II AL HEPARINEI (HC-II) este o glicoproteina de 64000D, cu capacitatea de a inhiba
trombina prin formarea unui complex echimolar cu aceasta :
17 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar si asupra trombocitului inhiband agregarea si
secretia.
HC-II, NU inhiba FXa, FIXa, FXIa sau plasmina dar inhiba chemotripsina.
Sistemul anticoagulant al proteinei C include dou proteine plasmatice C cu GM de 62000D i S cu
GM de 69000D i o protein din membrana celulelor endoteliale vasculare numit trombomodulin.
Proteinele C si S sunt sintetizate n ficat, dependent de vitamina K, nu se consum n coagulare.
Activarea proteinei C are loc sub aciunea trombinei, reacie accelerat de trombomodulin, eliberat
de endoteliul lezat.
Trombomodulina cu o GM de 74000D, formeaz cu trombina un complex echimolar care n prezena Ca
scindeaz proteina C. Reactia decurge optim cand Pr. C este fixat la rndul su prin poriunea sa
gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de suprafata membranei endoteliale, favorizand intalnirea dintre
trombina siPr. C
Trombomodulina inhiba activitatea procoagulanta a trombinei
Pentru a-i exercita aciunea anticoagulant, proteina C necesit prezena proteinei S, a ionilor de calciu
i a unei fracii fosfolipidice. Acest complex inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce
activarea plasminogenului n plasmin. Acionnd asupra FVa fixat pe plachetele sanguine stimulate,
determin pierderea receptorului pentru factorul Xa.
Proteina S are rol de cofactor. n plasm circul liber n proporie de 40% i legat de fracia C4b a
complementului n procent de 60%. n infeciile acute fracia legat a proteinei S crete, diminund
fracia liber, ceea ce favorizeaz apariia de tromboze. Intreruperea procesului de activare a proteinei C
are loc prin internalizarea complex trombin-trombomodulin de pe suprafaa celular i degradarea
trombinei intracelular iar trombomodulina reapare la suprafaa celulei.
Scderea nivelului de antitrombin sau sistemul protein C i S sau forme anormale a acestora determin
strii de hipercoagulabilitate i pretrombotice. Frecvent se ntlnete un defect ereditar asociat cu
hipercoagulabilitate datorat unei forme a factorului V (Leiden) rezistent la inhibiia proteinei C. ntre 2050% din pacieni cu tromboembolism venos neexplicabil au acest defect.
Coagularea poate fii inhibat n vivo prin : inhibitori naturali de tipul hirudina - saliva lipitorilor sau
inhibitori naturali patologici. Se produc prin mecanism imunologic prin apariia de antifactori VIII, IX,
la hemofilici A si B ca urmare a unui numr mare de transfuzii pe o perioad lung de timp. Exist i
antifactori mpotriva tromboplastinei tisulare, FXI, XII, XIII (rar). Dintre inhibitorii artificiali :
antivitamina K( warfarina, dicumarolul, acenocumarolul) derivat de cumarin inhib ciclul de
regenerare la nivel hepatic a vitaminei K de fapt enzima implicata, vitamina K epoxid reductaza
(VKORC)
Se utilizeaz n tratamentul trombozelor, infarct miocardic, profilactic.
In vitro, coagularea poate fi inhibat cu substane ce fixeaz ionii de calciu ; citrat de sodiu, de amoniu
sau de potasiu, oxalai, EDTA. Ionul citrat se combin cu ionul de calciu din snge formnd un compus
neionizat, iar lipsa calciului ionic previne coagularea. Pentru organism mult mai avantajos este de a
folosi citrai, oxalaii sunt toxici. Ionul citrat dup injectare este ndeprtat din snge n cteva minute de
ctre ficat, unde este folosit fie ca surs de energie , fie transformat n glucoz.
Recoltarea sngelui se face n eprubete siliconate sau parafinate care mpiedic activarea factorului XII,
prelungind timpul de coagulare a sngelui pn la o or (normal TC este 6-8 minute , atunci cnd
recoltarea se face n eprubete obinuite).
TROBOFILIA - Anomalie a coagularii ce creste riscul de tromboza prin hipercoagulabilitate. Factorii
implicatii :
1) Se datoreaza mutatiilor ce codifica gene ale factorilor coagularii :
Factorul V (Leiden), protrombina, antitrombina III, proteina C si S
18 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

2) Cea mai recenta gena MTHFR, implicata in metabolismul homocisteinei ( aminoacid care se
formeaza prin demetilarea intracelulara a metioninei, redusa rapid de vitamina B). In sange determina
obstruarea si distrugerea vaselor de sange. S-a demonstrat ca hiperhomocistinemia determina
ateroscleroza (ATS) si cheaguri de sange in vene .
{val N = 13mol/l, (13-60mol/l =risc crescut, 60-100mol/l = f gtav)}
3) Deficit de vitamina B6, B12, acid folic,
4) Cea mai frecventa trombofilie dobandita se datoreaza existentei de autoanticorpi care ataca peretele
vascular = Ac fosfolipidici. Au fost evidentiati la gravide cu antecedente multiple de avorturi spontane.
Incidenta : 5-10% in Europa. Studiile au aratat ca exista o rata crescuta de avort in functie de grupa
sanguina : I/O nu prezinta iar celelalte grupe au de 2-4 ori risc crescut.
EXPLORAREA COAGULRII
Exist mai multe teste standardizate pentru determinarea timpului de coagulare a sngelui (TC). Cea
mai veche i rspndit este recoltarea sngelui ntr-o eprubet de sticl i nclinarea ei din 30 n 30
secunde pn sngele coaguleaz. Aceast metod se numete TC, Lee-White, cu o durat normal de 610 minute. TC se mai poate detrmina prin metada lamelor. Se aplic o pictur de snge pe o lam de
sticl i se acoper, punnd-o ntr-o cutie Petri. Se pornete cronometrul i cnd pictura nu se mai
deformeaz, se oprete cronometrul. Valorii normale prin aceast metod 6-8 minute.
Sistemul intrinsic, se determin n ansamblu prin determinarea timpului de coagulare, TC i/sau timpul
de recalcifiere a plasmei (sau timpul Howell). TH are valoare normal de 60-120 secunde i estimeaz
att coagularea globar dar i funcia trombocitelor.Este util in monitorizarea terapiei cu heparina
Timpul de cefalin sau PTT( parial tromboplastinic time), unde F3 plachetar este nlocuit cu cefalin,
aa nct se exploreaz componentele cii intrinseci. Are o valoare de 70-110 secunde. APTT, timp
parial de tromboplastin activat, cu o valoare normal de 30-40 secunde, test n care activarea FXII
este controlat prin adaos de caolin.
Testul generarii de tromboplastina (TGT) cu o valoare normala de 8-12 secunde, poate determina tipul
de hemofilie, deficitul de FXI si XII si anticoagulanti circulanti
Sistemul extrinsic, se utilizeaz Timpul de protrombina (PT) sau TQ cu o valoare de 10-15 secunde.
Explorarea etapelor coagulrii : n explorarea fazei de precoagulare mai ales n cazul absenei
factorilor antihemofilici se utilizeaz timpul de consum al protrombinei, TCP cu valori normale 30-40
secunde. Cand se scurteaza se datoreaza unui proces de coagulare defectuos cu remanenta de
protrombina : valorii scazute in : deficit de FXII, X, V si factori hemofilici : VIII, IX, XI, dar si in
trombocitopenii/patii.
La hemofilici acet timp se modific ntruct formarea protrombinazei este defectuas , n ser rmn
cantitii mari de fibrinogen, n schimb TS este normal. Algoritm de interpretare ; TCP scazut si PTT
normal semnifica tulburare plachetara, TCP scazut si PTT prelungit semnifica deficit al sistemului
intrinse
Trombinoformarea : timpul de protrombin (TP) = TQ (INR/PTR) 12-15secunde. Evalueaza factorii
II, V, VII, X, trombina, fibrina primara sau prezenta anticoagulantilor naturali (antitrombine, inhibitori
ai polimerizarii fibrinogenului) sau medicamentosi (heparina, cumarinice). Se poate exprima n sec sau
ca indice de protrombin (IP) ;
IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100. IP= 85-100%
Internaional Normalised Ratio INR, expresia standardizat a TQ. PTR =timp protrombina pacient/
timp martor
INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI. ISI reprezinta indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n
laborator. Valorii normale 0,8 1,2
19 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale. Exemple de val int : terapia
tromboembolismului pulmonar : INR 3-4, profilaxia trombozei la pacienii cu fibrilatie atriala ( FA),
INR = 2-3
Aprecierea transformrii fibrinogenului n fibrin se face prin timpul de trombin, TT cu valoare
normal de 20-30 secunde.
n strii de hipercoagulabilitate si cand heparina fiziologica scade TT se scurteaza.n hipocoagulabilitate
i hipo/afibrinogenii se prelungeste.
Timpul de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic completeaza tabloul paraclinic de diagnostic.
Metode de explorare a timpului trombodinamic. Investigheaza si hemostaza primara, depinde de si de
activitatea trombocitelor : se recolteaza 5ml sange in baie de apa la 37C si se apreciaza retractia
cheagului la 2 si 24h. Cantitatea de ser expulzat
normal este de 30% la 2ore si 45%
dupa 24ore. Varianta : se apreciaza retractia cheagului pe lama: necesar pentru aparitia unei picaturi de
ser pe lama cu o picatura de sange : normal in 30minute
TULBURRILE DE COAGULARE
Tulburrile de hipocoagulabilitate, sunt mai rare, aici fiind ncadrate hemofilia A i B, boala
Willebrand.Dintre cele dobndite sunt diatezele hemoragice prin deficit de vit. K n urma disfunciilor
hepatice, apariia autoanticorpilor pentru factorii coagulrii.
Tulburrile de hipercoagulabilitate sunt trombozele asociate cu embolie. Exista o hipercoagulabilitate
primara cauzata de : rezistenta la proteina C, deficien la Pr.C sau/i Pr S, deficien de ATIII,
hiperprotrombinemia.
n patologie sunt identificate unele grupe de pacieni cu risc crescut la tromboembolie ; 1) imobilizai
excesiv dup intervenii chirurgicale, 2) cu insuficien cardiac congestiv cronic, 3) ateroscleroz, 4)
neoplazie, 5) sarcin.
Trombozele sunt favorizate de creterea vscoziti sngelui, modificarea structurii vasului n
ateroscleroz, infecii ale peretelui vascular, traumatisme vasculare. Staza sanguin, hipoxia, determin
apariia suprafeelor rugoase i acumularea factorilor coagulrii. Coagularea sanguin nu este uniform
n organism. Compoziia cheagului depinde de locul leziunii. n vene datorit debitului sanguin lent, se
favorizeaz apariia de cheaguri bogate n fibrin i eritrocite cu puine plachete. Se numesc trombi roii,
au terminaii friabile, se formeaz la nivelul membrelor inferioare i embolizeaz n circulaia
pulmonar. Ca simptomatologie : durere, tumefactie, eritem local si dispnee, durere toracica, palpitatii,
colaps, soc circulator. Mecanisme : staz sanguina la nivel venos cu acumulare de factori ai coagulari.
Deficit de interaciune ai factorilor inhibitori cu cei activai . Eliberare de factori tisulari de ctre cel
tumorale
Dimpotriv, cheagurile formate n artere n condiiile unui debit mare, sunt compuse predominat din
plachete i au relativ puin fibrin. Apar prin lezarea endoteliului vascular i se amplifica
aderarea/agregarea plachetara. Cauze : ateroscleroza (ATS), diabet zaharat (DZ), fumat,
hiper/dislipidemie.Trombii albi se disloc uor i embolizeaz la distan, ajungnd n circulaia
cerebral, retinian, unde pot duce la disfunci neurologice pasagere (atac ischemic tranzitor AIT),
orbire monocular temporar (amauroz fugace) sau accident vascular cerebral (AVC) cu sechele.
Majoritatea episoadelor de infarct miocardic sunt determinate de trombi formai dup ruptura plci
aterosclerotice n arterele coronare.
Cheagul hemostatic care reprezint un rspuns fiziologic la o agresiune vascular este similar
trombusului patologic. Tromboza a fost descris drept coagularea care se produce unde sau cnd nu
trebuie.
FIBRINOLIZA, liza cheagului
20 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Proces independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns corelaie.


Fibrinoliza reprezint desfacerea enzimatic a fibrinei n fragmente ce nu mai sunt capabile s menin o
reea. Enzima implicat este plasmina. Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt
inhibitori fibrinolizei. Din acest process rezult repermeabilizarea vasului de snge.
Rolul procesului de fibrinoliz este de a menine permeabilitatea vaselor, tubilor renali, cur focarele
postinflamatorii, controleaz concentraia plasmatic a factorilor coagulrii, distruge fibrina, FII, FV,
FVIII, FXII cnd este n cantitate crescut. n cantiti mici regleaz concentraia lor ca i fraciunii ale
complementului, ACTH.
Factorii fibrinolizei
Substratul este fibrina, enzima implicat plasmina, provenit din plasminogen. glicoprotein, cu
greutate molecular de 93000 daltoni, se sintetizeaz n ficat i n esuturii cu risc crescut embolic.
Exist un plasminogen nativ ce conine acid glutamic n zona amino-terminal i un plasminogen derivat
din primul care prin scindare d natere la o molecul mai mic cu lizina n zona amino-terminal.
Lizina reprezint zona prin care plasminogenul se ataeaz pe filamentele de fibrin. Transformarea
proenzimei n enzim activ, nu necesit calciu i se face prin intermediul a doi activatori :1) intrinseci plasmatici (cale indirect) i 2) extrinseci - tisulari (cale direct),3) factori exogeni - streptokinaza
Calea intrinsec. Sub aciunea lizokinazelor eliberate n plasm din endotelii, se activeaz : FXIIa,
FXIa, catecolaminele, vasopresin, kalicreina care devin activatori si transform plasminogenul n
plasmin.
Calea extrinsec. Se desfoar sub aciunea activatorilor direci, fibrinolizokinaze din endotelii,
esururi i organe cu nivel crescut de activator ; uter, tiroida prostata, pancreasul, plmnul. Este numit i
activatorul tisular al plasminogenului (tPA). Celula endotelial de care s-a ataat trombina prin
intermediul trombomodulinei va secreta tPA
Al doilea activator izolat este urokinaza, (u-PA) de la nivelul celulelor epiteliale ale tubilor renali. Ei
acioneaz direct asupra plasminogenului pe care l transform n plasmin.
Activatori exogeni : streptokinaza folosit n liza cheagului n infarct miocardic ac(IM ac)
sau/si APSAC (acyl-plasminogen-complex) ei acioneaz direct asupra plasminogenului pe care il
transforma in plasmin.
Activatorul tisular al plasminogenului tPA, este constituit dintr-un singur lan polipeptidic cu greutate
molecular variabil, n funcie de organ, n jur de 70000 daltoni. Sub aciunea plasminei sau dup
fixarea de fibrin se scindeaz n 2 poriuni, legate printr-o punte disulfidic, ambele fiind active. Pentru
a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui cofactor: fibrina (cel mai eficient). Eliberarea
tPA n circulaie se face sub influiena : stazei venoase, vasodilataiei, ischemiei, efortului fizic,
anxietii i a unor substane vasoactive de tipul ; adrenalin, histamina, acid nicotinic, proteina C.
n efortul fizic se produce o cantitate crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist
fibrin. tPA coexist cu plasminogenul n plasma normal fr s interacioneze, ambele au afinitate
pentru filamentele de fibrin la suprafaa crora tPA iniiaz transformarea plasminogenului n plasmin.
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale glandelor lacrimale, salivare, mamare i determin
activarea plasminogenului n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin,
previnenind obstruarea conductelor. Bogia peretelui uterin n tPA, explic de ce sngele menstrual nu
coaguleaz.
Urokinaza, o serinproteaz, se afl n urin cu rol de meninere a permeabilitii cilor intra i
extrarenale. Streptokinaza, provenit din streptococii hemolitici nu este o proteaz ns se fixeaz pe
molecula de plasminogen pe care o deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic. UK i SK sunt
capabile s activeze plasminogenul circulant nelegat de filamentele de fibrin.

21 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

Aciunea plasminei pe fibrin are efect macroscopic, dispariia cheagului. Mecanismul l reprezint
digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i proprieti anticoagulante, ce sunt
eliminate de sistemul monocito-macrofagic. Fibrinoliza ndeplinete rol important n ndeprtarea unor
coagulii minusculi din vasele periferice i n vindecarea plgilor. Topirea fibrinei favorizeaz
ptrunderea fibroblatilor i refacerea continuitii esuturilor.
Etapele fibrinolizei
1). Activarea plasminogenului se realizeaza prin intermediul activatorilor tisulari, plasmatici, a
urokinazei si streptokinazei
Mecanism : t-PA eliberat de endoteliul vascular se fixeaza pe cheagul de fibrina prin intermediul
situsurilor de legare pentru lizina. In acelasi timp are loc fixarea plasminogenului pe suprafata retelei de
fibrina chiar in timpul formarii acesteia.
Pe suprafata retelei de fibrina atat activatorul cat si plasminogenul sufera modificari care faciliteaza
interactiunea lor si formarea plasminei active care ramane fixata pe cheag exercitandu-si efectul.
Plasmina este o proteina bicatenara cu lanturi peptidice inegale legate prin puntii disulfidice. Lantul greu
contine situsurile de legare pentru lizina.
Urmeaza 2). degradarea fibrinei in fragmentele : X, Y, D, E. Dupa indepartarea peptidelor mici de la
capatul carboxi-terminal al lanturilor vor rezulta fragmente mari anticoagulante sub influienta
trombinei, iar indepartarea altor fragmente peptidice din lanturile , vor forma fragmentul X coagulabil.
Din fragmentul X : Y si D. Din fragmentul Y rezulta frgmentele D si E.
3). Inactivarea plasminei.
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali : (1)
inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI) inhib tPA i UK. Sunt PAI1, permanent i PAI 2,
tranzitoriu, apare n ultimul trimestru de sarcin. Sunt produse de granulele plachetare, endotelii,
glande exocrine, hepatocit, fibroblasti. S-a izolat si PAI3 a carui activitate este potentata de prezenta
heparinei. Dintre inhibitori sintetici : AMCHA(acidul transaminometilciclohexancarbazolic), EAC
(acid epsilonaminocaproic)
(2) Inhibitorii plasminei sunt ; 2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei i adsorbia
plasminogenului pe fibrin, inhiba formarea fibrinei legate cu factorul XIIIa. La bolnavii cu ciroz
hepatic concentraia de 2antiplsmina scade, intensificndu-se fibrinoliza cu tendin la hemoragii
severe.
2 macroglobulina (sintetizata in ficat), actioneaza pe complexul 2 antiplasmina - plasmina
2 antitripsina, 1 antitripsina, F 8 (antifibrinolizina) intervin cnd s-a epuizat antiplasmina, au actiune
lenta.
Fibrinoliza fiziologic Tromboliza sau mecanism fibrinolitic, se desfoar strict local fr rsunet
general. Aciunea litic a plasminei se exercit numai pe trombul proaspt format. Pe msur ce fibrina
mbtrnete, ctig rezisten la plasmin. n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce
susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin.
Tromboliza, crete n efortul fizic, acidoz, hipoxie, stress, unele alergii, in infectii bacteriene,
traumatisme. Tromboliza scade in sarcina, menopauza si la nou-nascut
Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot sistemul litic prin activarea plasminogenului n
circulaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic.
Fibrinoliza patologic
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Activarea fibrinolizei se produce n infectii bacteriene
evoluate, postoperator, insuficienta hepatica, accidente, stri emoionale intense, electrocutare, oc.
Macfarlane n timpul bombardamentelor din cel de al doilea rzboi mondial, a descris la persoanele
sntoase, o intensificare a fibrinolizei. Hipoxia prin secreia activatorilor de ctre endoteliile vasculare
22 | P a g e

Echilibrul Fluido-Coagulant

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte

i adrenalina prin mecanism periferic determin activarea general a fibrinolizei. Profesorul I.Baciu de
la Cluj a obtinut prin hipoxie ischemica a extremitatii cefalice a unui caine, activarea fibrinolizei
Apare ca o consecin a activrii crescute a sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare
diseminate (CID).
CID este o coagulopatie de consum caracterizat prin generarea n circulaie a unor mari cantitati de
trombin care determina : activarea primar a coagulari cu formarea difuz de trombi n vasele mici cu
consum de trombocite (trombocitopenie). Obstruarea micilor vase periferice diminu aprovizionarea cu
oxigen i substane nutritive ceea ce exacerbeaz starea de oc. Factorii coagulrii i plachetele sanguine
scad n circulaie i se activeaz sistemul fibrinolitic.
Ca urmare, apar paradoxale hemoragii spontane n tegumente, cianoz, sngerrii.
Teste de laborator modificate : prelungirea PTT, TP crescut i hipo/afibrinogenie.
Activarea secundara a fibrinolizei prin : activarea plasminogenului in plasmin.
Plasmina acioneaza asupra fibrinei rezultand produsii de degradare ai fibrinei (PDF) de tip D i E. Se
inhib funcia plachetar astfel : timpul de sangerare se prelungeste, se inhiba si polimerizarea fibrinei
ceea ce determina prelungirea timpului de trombina.
Etiologie : Lez endoteliale care activeaza coagularea pe cale intrinseca. Infectii severe cu generare de
toxine bacteriene + staz capilar + hipoxemie i acidoz.
Pot fi implicati virusul herpetic, gripal, septicemii cu Gram, fungii sau prezena n circulaie a
complexelor Ag-Ac
Distrucii tisulare n urma unor mari traumatisme cu eliberare de mari canitit de tromboplastin, se
activeaza coagularea pe cale extrinsec. Are loc in sindroame obstetricale, chirurgicale, tesuturi
ischemice din infarctul miocardic, oc, pancreatita acuta, neoplasme metastatice, hemolize
intravasculare, ciroz hepatic, venin arpe,
Fibrnoliza scazuta prezinta risc crescut de tromboza cu consecintele ei : accident vascular trombotic
(AVC), infarct, cangrene. Se intalneste frecvent in obezitate si insulinorezistenta.
Explorarea fibrinolizei se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic (TLCE) care are
valoarea normala de 60 minute. Este indicat pentru evaluarea fibrinolizei si monitorizarea terapiei cu
streptokinaza sau urokinaza. Cand are o valoare mai mica se apreciaza ca fibrinoliza cheagului este
patologica.
Timpul de trombina (TT) = 20-30 secunde. Timpul de reptilaz (similar trombinei, coaguleaza
fibrinogenul i este insensibil la anticoagulanti)
Dozarea fibrinogenului plasmatic : 200-500mg/dl. Cand scade sub 100mg/dl determina prelungirea TQ,
PTT, TT.
Scade n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i secundare, malnutritie, deficit congenital de
fibrinogen, etc. Creste n infecii, hemopatii maligne, colagenoze, sarcina, accident vascular cerebral,
infarct miocardic acut, traumatisme, etc.
Evidenierea produsilor de degradare ai fibrinei (PDF). Normal PDF pot fi de tipul
monomeri<10mcg/ml si dimeri<250mcg/ml
Dimerii D sunt markeri specifici pentru fibrinoliz la nivel seric : un rezultat D dimer normal, exclude
n > 95% din cazuri prezena unei tromboze active.
Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma intodeauna prezenta trombilor deoarece exist i ali factori
: infecii, inflamatii n care valoarea D dimer creste, de aceea sunt necesare si alte investigaii
suplimentare in functie de simptomatologie.
Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori, tromboze venoase periferice, etc.
Trombolastografia, metoda grafic de apreciere a fibrinolizei.

23 | P a g e