Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de
protecie mpotriva hemoragiilor.
Hemostaza fiziologic, spontan -
ansamblul mec implicate n oprirea unei
hemoragii consecutiv lezrii vaselor micii
i mijlocii.
Hemostaza intervenional -
medico-chirurgical, se adreseaz
hemoragiilor din vasele mari, artere i vene
PLACHETELE SANGUINE
Trombocitele - fragmente citoplasmatice anucleate
de megacariocite cu capacitatea unic de a adera la
pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare
cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze.
Structur
A. membrana celular
B. sistemul tubular
C. sistemul dens tubular
D. granule
E. sistem canalicular de comunicare
2|Page
Curs Fiziologie
F5 = serotonina ef vasoconstrictor
F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P
F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, participa la modif formei Ta, secretiei plach.
Prot contractil cu prop ATP-azice din familia actinelor, intra in structura scheletului,
F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin
F9 = fc. stabilizator al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol n agregarea P,
tromboglobulina - inhib PC I2 endotelial are semnif de marker de activ T
trombospondina agregrea reversibil n ireversibil. Calmodulin*, PG F1i 2*, PC F*
Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI
Hemostaza primar dop hemostatic plachetar
Hemostaza sec
o adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici activaii (XII, XI, VIII, V) i cu protejarea ac de fc cu
rol de inactivare
o Eliberarea de fc T coninui n compartimentul granular
o Prin fc T coninui particip la consolidarea cheagului i favorizeaz interaciunea T cu structurile
subendoteliale trombospondina
o Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
Retracia cheagului f.7
Repararea lez vasculare TGF, PDGF (fc de crestere derivat din plachete)
o PDGF = (+) proliferarea f musc netede si a fibroblastilor din peretele vasc, favorizand vindecarea ranilor
HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic
Poate fii :
primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin eficace
definitiv = secundar, poate dura 4-8-9 minute
1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine = timp vasculo-
plachetar
2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :
timp plasmatic : 4-9 minute
timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore.
CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete : vascular, adeziv i de jonciune
n cond de agresiune la suprafaa celular sunt exprimate molecule de adeziune:
o Ig de suprafa
o Integrine
o Selectine
Pe lng rol de barier de permeabilitate, cel. endotel. secret :
o Fc vW, PC I, IL8, fibronectinul tisular asemntor tipului IV de colagen leag proteinele fibroase
ca fibrina i colagenul
o trombomodulina pe care se ataeaz trombina circulant i servete ca loc de ataare a Prot C
o Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec
TIMPUL VASCULAR
Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec :
1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin
mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate
mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS
reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg. triada Lewis (hiperemie, edem, papul)
mec umoral : serotonin, CA, TXA2, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P, permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte
2. Vasodilataie n es nvecinate -
prin NO, PCI2, histamina, avnd drept efect devierea sg. din zona lezat spre vasele dilatate
3|Page
Curs Fiziologie
Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare. Sunt af vasele mici : capilare si arteriole. Spt hg mici si
medii petesii si purpure
TS =,T de fragilitate vasculara (+), T de coagulare si trombocite = N
Purpura vasculara
=sangerare prin afectarea peretelui vasc, ocupa primul loc in cadrul sdr hemoragipare
Defectul intereseaza endoteliul vascular, matricea din zona subend. sau tes conj de sustinere
Afectiunile pot fi congenitale :
anomalii ale colagenului sau elastinei, prezinta fragilitate spontana cu sg la traumt minore, apar echimoze
intinse si hematoame
o Boala Ehlers-Donlos, osteogenesis imperfecta, pseudoxanthoma elasticum :decesul apare dat hg
intracraniene sau gastro-intest
Lez la niv zonei subendot boala Rendu-Osler (telangectazia hemorag ereditara) la niv venelor mai ales.
o Peretele subtire, telang.cu 3mm pe fata ,urechi, buze, sublingual, palmar, plantar. Pot conflua =
tumori vasc cat un bob de mazare
o Apar fistule a-v la plamani, gastro intestinal, genitourinar, cerebral sg
Af dobandite :
avitaminaza C hidroxiprolina (nec. sintez colagenului), purpura senila se reduce tes conj
Prin leziunea cel endoteliale Purpura Henoch-Schonlein (purpura alergica) si purpure vasc dobandite sec unor
boli inflamatorii sau metabolice
o Se dat complexelor imune circulante (IgA2) aparute ce lez.cel endoteliala apar petesii intinse confluiente
= purpura fulminans, poate alterna cu bule hemoragice
4|Page
Curs Fiziologie
TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu ader la endoteliu N,intervine n Hz. primar
aderare - adeziune agregare
activare aglutinar
ADERAREA
Pc electrostatic de cuplare
ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea
FvW, macromolecul pl. secretat de cel endoteliale i megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i
2. pt. GPIb./ Ia
Rol: FvW este punte ntre P i colagen ul denudat
GPIb/Ia (GPIb-IX) complex de glicoproteine, un heterotrimer numit glicocalicina format din 2 componente :
GPIb heterodimer format din lantul si
Lantul lung, capatul aminoterminal situsul de legare pt FvW iar seg intracitoplasmatic = enz T(activ
fosfolipaza A si C
Lantul rol structural pt lantul
GPIa este receptor pt FXI (Rosenthal) pe care-l fixeaza si declanseaza cascada coagularii pe cale intrinseca
lipsa GPIb = sdr Bernard Soulier
Boala von Willebrand 1926
o Cel mai frecvent sdr hemoragipar ereditar1/800-1000 ind normali
o Mod de transmitereautosomal dominant. Gena este sit pe cromozomul 12.
o Functii: 1) favoriz. adeziunea, 2) este purtatorul plasmatic pt FVIII 1molec de FVIII cu 1000 subunitati de FvW
o Se modifica TS prelungit (TQ = N, PTT = N )
o Scade conc plasmatica Val N =10mg/L
o Clinic : sg spontane la niv mucoaselor mai rar la niv tegumentelor
Alii receptori plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt :
2 receptori pt. fibra de colagen :
o GP Ia-IIa i
o GP VIR : FcR de pe T,trimitand semnale de activ pt alte T
GP Ic-IIa fibronectine
R IIIb pt. trombospondin
R pt trombin PAR1 i PAR4
P selectine proteina situata pe S int a granulelor
o Dupa activare, membrana granulelor fuzioneaza cu membr de suprafata iar prot este expusa pe S
ext a T marker de activ plachetara
selectina L permite marginaia, diapeteza
n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4
Platelet
Platelets thrombus
adhering to
subendothelial
space
Platelets
Endothelial cells
Subendothelial space
Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ,
Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin
Dunitz; 2000: pp.1535.
6|Page
Curs Fiziologie
Din granulele vWF, fibronectina, PDGF, f4 trombospondina
Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare
Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca sub ac trombinei, ADP TxA2
Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia antiC cu clopidogrel (Plavix) i triclopidin (Ticlid)
Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin :
Activ adenilatciclazei de ctre PCI2
Inhibarea fosfodiesterazei de ctre DIPIRIDAMOL
Platelet Aggregation
Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.
8|Page
Curs Fiziologie
o Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor interveni n orientarea filamentelor de fibrin i
retracia cg.
Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Cnd se reia fluxul ,ac este antrenat n circ. pt. c nu
este suficient ancorat la peretele vasc. Ancorarea este consolidat de apariia reelei de fibrin
Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge
A. Formarea trombului ncepe cu adeziunea
plachetar la suprafaa subendoteliului
B. Att eliberarea de ADP i TxA2 funcioneaz ca
stimuli pentru agregarea suplimentar dop
ce acoper leziunea
C. Fibrina generat n urma procesului de
coagulare stabilizeaz dopul plachetar
9|Page
Curs Fiziologie
Fatologic dup intervenii chirurgicale majore, n pr. infectioase i neoplazice, anemii hemolitice,
splenectomii, sdr mieloproliferative.
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. un timp plasmatic = coagularea
B. trombodinamic = reajustarea cheagului
Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind
armtura cheagului.
Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza 3) fibrinoformare
2) trombinoformarea
Factorii implicai sunt : 1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici
FACTORII PLASMATICI
Majoritatea sunt sintetiz n ficat.
n plasm sunt inactivi.
Factorii consumai complet n C : FI, FV, FVIII
Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII
Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX
Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :
1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW, HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII
2. Cascada C T determin o suprafa ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK.
Tot P leag i FXa iar receptor este FVa.
FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII
Fc. tisulari tromboplatina FIII
FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000.
Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n macrofag i megacariocit. Conc plasmatic : 250-
500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i FVIII.Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb.
hemoragice.
Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B,
monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol imp. vasoconstrictor).
Se consum n timpul coagulri, iar n sdr. fibrinolitice ac,CID - fibrinolizina l consum aproape n
totalitate.
FII PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol
n construirea unor R pentru Ca
Protrombina, FVII, IX, X, ctig activ biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul
gruprii carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze Ca
Se consum n aproape n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect max 10% FII rezidual
(15ng/dl)
Fiind protein instabil se scindeaz n prezena Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina
FIIa cu GM 35000D
Trombina este considerat enzima central a C i dotat cu prop. autocatalitice
o Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele
o (+)si ATIII ca participa la formarea in paralel a unui sist anticoagulant endogen pt ca ATIII (-
) Xa si Iia
Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa T stimulate
10 | P a g e
Curs Fiziologie
,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserine), care n mod N se afl pe
S int a membranei plachetare
Pe suprafaa mb.T se prinde FVa care ctig prop de a fixa protrombina i FXa prin intermediul Ca.
n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2 fragm. purttoare
a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa
o Trombina circulant este inactivat de antitrombin
o Se poate folosi ca hemostatic local
FIII - TROMBOPLASTINA TISULAR
Tromboplastina glicoproteina, sintetizat extrahepatic in cant mari de catre muschi , oase,
endotelii vasculare, eritrocite dar i n fracia microzomal a creierului, plmnului, placentei
o Este component celular ce intra in contact cu sg numai prin leziune tisulara si se etaleaza
spre lumenul vascular ca urmarea a (+) acestuia de catre citokine : IL1 TNF
Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea
FIV - reprezentat de ionii de Ca
Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii :
- faza iniial de activare a FXII i XI - aderarea plachetar nu necesit Ca
Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca
FV - proaccelerina
globulin, fr activitate proteazic,(la fel si FIII si FVIII) cu rol de cofactor pt.Xa
Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu GM de 290000D, n concentraie de 0,7mg/dl, se
consum n pc. C
Numai conc plasmatice ale FV si FVIII ating inca de la nastere valorile normale pt
adult
Este implicat n calea comun.
Deficitul = parahemofilie (Owren)
Este activat de trombin, degrad. de proteina C
FVII - PROCONVERTIN
FVII - autoprotrombina, glicoproteina cu GM de 56000D.
Se sintez. n ficat n prezena vit K,
conc 0,1mg/dl
Nu se consum n serul din cheag, dup 24ore ea se mai gsete
Particip la activarea FX pe cale extrinsec
Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce exploreaz calea extrinsec a C dar si ramura comuna (a
cascadei coagularii)
o TQ (timpul de protrombin = TP) : 12 -15sec.
TP = deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI
Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie
o n hemofilie TP= N, TS= N, TC =
FVIII - ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A (AHF)- GM 80000D glicoprotein labil sintetizat de endoteliile vasc,
Conc plasmatica -10g/l
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare
o Activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW (rol de ,,carrier) prin leg. necovalente =
FVIIIc
Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX
Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII la substraturile subendotel, iar prin intermediul
acestui complex, (2)T ader la structuri.
11 | P a g e
Curs Fiziologie
o Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i intramusculare, hematurie
spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale. Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz
articular i anchiloz
o Gena anormala legata de cromozomul X
Antichitate Rabbi Simion ben Gamaliel, 1839 Schonlein hemofilie
o TC i PTT = ,administr. de plasm proaspt corecteaz aceti timpii
o Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)
FIX - Globulina antihemofilic B ( BHF Fc. Christmas)
Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de 55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.
o Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser
o Apartine grupului proteazelor serinice, se activeaz printr-un fenomen de scindare
proteolitic
o Patologie : Hemofilie B
FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C
Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n ficat n prezena vit K.
Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin scindare proteolitic
o Serul i plasma conservat corecteaz deficitul ,
o TP (TQ) = crescut
FXI Rosenthal (PTA antecenent plasmatic al tromboplasinei)
o GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat, independent de vit K. Nu se consum este un fc
stabil
Particip n faza activrii de contact PAC
Are situsuri de legare pt : HNWK, FXIIa, Trombina, plachete GPIa (IX)
Are rol amplificator prin legarea de rc trombocitului activat in generarea de trombina
Hemofilia C deficit sever de FXI nu conduce la Hg comparabile cu cele din deficitul de FVIII sau IX
hemofilia A/B deoarece exista o activ tenazica suficienta pt activarea FX si implicit a generarii de
trombina
FXII - Hageman = factorul de contact
Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de
52000D), are rol de fixare pe pe colagenul subend. si trombocitele activate FXIIa in doze mici
iar cea carboxiterminal (de 28000D)- rol enzimatic :
o Scindarea este realiz de kalicreina si/sau plasmina FXII
o Iar scindarea realiz de frac C1(a complementului) FXII
FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la C
FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz frac.C1 a complementului i sistem. Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC
FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei (FSF) LAKI-LORAND
Sintetiz in ficat, se gsete n plasm i n T (f 9)
n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b i modificri conformaionale care elib. zona
activ.
FXIIIa = transglutaminaz, avand ca substrat de act : fibrina, 2 antiplasmina, fibronectina
o deficitul modifica TS =)
Este activat de trombin, Ca si FXa
Acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i instabil - consolidndu-l
o Are rol si in procesul de cicatrizare prin (+) fibroblastilor
ALI FACTORII ai coagulrii
PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de 90000D, se produce n ficat. n plasm este asociat cu
kininogenul cu greutate molecular mare (HMWK high molecular weight kininogen)
12 | P a g e
Curs Fiziologie
Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar kalikreina la rndul ei accelereaz
prin feedback pozitiv activarea FXII
o FXIIa scindeaza PK la kalicreina care amplifica activarea FXII dar si formarea bradikininei din
HMWK
HMWK - Fc Fitzgerald, GM de 120000D, nu are fc enz.,
are o zona centrala intens+ care se leaga de colagenul denudat elib. situsurile de legare pt FXI si
kalikreina n vecintatea FXII adsorbit i el pe supraf. electoneg.
Initial pe colagenul expus se ataseaza FXII si HMWK.
Deficitul de FXII,PK si HMWK aPTT dar in vivo nu produce sg la pacientii cu ac deficit
o Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. A un timp plasmatic = coagularea
B. B trombodinamic = reajustarea cheag.(2 -24ore)
Timpul plasmatic cuprinde :
1. generarea protrombinazei : 4-8min
2. generarea trombinei : 10sec
3. generarea si stabilizarea fibrinei : 1-2sec
FACTORI TRANZITORII ai coagulri :
Nu se afl n mod normal n plasm
PAC - produsul activri de contact
Pi I - produsul intermediar I sau tenaza. Poate avea origine : intrinsec sau extrinsec
ROL : Pi I activeaz FX
Pi II - produsul intermediar II protrombinaza care va cliva FII > Trombin = enz de baz a C
fc C sunt serinproteaze, enz care ac prin separarea proteinelor. Excepie : F VIII i V
glicoproteine, FXIII transglutaminaz
A DINAMICA COAGULRII
Teorii din antichitate
Johannes Muller (1801-1858) fibrina
Rudolf Virchow (1821-1902) fibrinogenul
Arthus (1890) calciu
Giulio Bizzozero 1882 identifica
trombocitele
Schema clasic a coagulrii i aparine lui
Pavel Morawitz 1905
o Trombina este generata de prezenta
fc tisular rezultat din tesuturile
lezate, reactionand cu FII si Ca
TROMBINA
o Care scindeaza FI fibrina
Schema actuala ii apartine lui Rappaport -
1968
Pentru activarea i formarea protrombinazei
sunt 2 cii : INTRINSEC i EXTRINSEC
13 | P a g e
Curs Fiziologie
XIIIa
Fibrinogen Fibrin Fibrin
(reea instabil) (reea stabil)
I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC
2. Formarea Pi I al cii intrinseci
3. Activarea FX confluien major i form. Protrombinazei
1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv n prezena
kalicreinei. HMWK are rol de cru. FXIIa det activarea FXI
- FXIa molecula central a PAC
- PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n prezena Ca,
2.Pi I intrinsec (tenaza), este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIIIFVIIIa, formnd mpreun un
ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la S plcuelor agregate
- Agregatul absoarbe F3 plachetar
- Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + f3 + Ca
3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale ci
extrinseci. C a l e a c o m u n : FX
Pi I intrisec>|< Pi I extrisec
FXa
FVa >|< FVa
protrombinaza
- FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate = Pi II
- Pi II + FVa = protrombinaza
Calea intrinsec : PAC rol minor pt formarea cg pt c deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu
prez tulb de sg rol imp n inflamaie
I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII
2. Formarea Pi I al cii extrinseci
3. Confluiena major
14 | P a g e
Curs Fiziologie
1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate declana C doar intervine n mec. de control ce inhib
cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de
FVIIa declaneaz momentul 2
2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I extrinsec
procesul este rapid : 10-15sec, dat existenei preformrii de FVII i tromboplastin.
3. FXa prin polimerizare formeaz un complex macromolecular mpreun cu un inhibitor al cii extrinseci.
Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii - EPI (extrinsec inhibitor pathway). Astfel :
FXan + EPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec
- Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre C pe cale extrinsec i
intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sg. i de ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr
hemoragipare severe chiar dac rmne intact calea extrinsec
Deoarece C iniiat pe aceast cale, prin EPI va bloca calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin
reglatori dominani ai generrii de trombin
15 | P a g e
Curs Fiziologie
II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN indiferent de origine
Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca ( FXa poate elibera trombina doar dup legarea
ambelor brae cu FVa i Ca)
Trombina prin R GPIs, determin eliberarea trombospondinei din plachete cu agregare irever.
Trombina activeaz prin mec de feedback i : agregarea plachetar, FXIII, FVIII, FV, f3 proteina C +S ,
n doze mari(-)
Dureaz 2-10 secunde
Ac ei este limitat la niv.de cg prin diferite mec(-)
B TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia cheagului, n ambele procese se elibereaz ser
1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de energie
cheagul gelatinos din momentul C, n urma retraciei, se separ ntr-o parte solid i un lichid
numit ser - plasm lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n acest proces l au P ce
emit pseudopode i F7
2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de
filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al fibrineio cretere
a densitii cg
Cg este protejat de Fb precoce - F8
16 | P a g e
Curs Fiziologie
CONTROLUL COAGULRII
Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm. fibrinei care ulterior este distrus.
o ndeprtarea factorilor activai din zona lezat, contribuie la delimitarea procesului
o factori activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la niv de ficat,
plmn, sistem reticuloendotelial
o netezimea endot. vasc i stratul monomolecular de proteine ncrcate neg (glicocalix)
adsorbite pe S endot.ce resping P fc. important de prevenie a sistemului intrinsec
o Paracrin :PCI2 vasod i antiagr.(elib de endotelii, (+)proteina G trombocitara care la
randul ei activ adenilatciclaza si (-) activ plachetara) NO (-)adez i agreg T
Sbst. inhibitorii naturale :
Proteina ZZPI, face parte din clasa serinproteaze inhibitorii, produsa de ficat cu o GM de 72000D
:
o mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad FX de ZPI (related protease inhibitor)
ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI
TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI extrinsec
o Circula in plasma sub forma de complexe cu LDL, HDL,VLDL. Formeaza complexe si cu AT
antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV
AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin
AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trobina format, formnd mpreun cu ea un complex
ireversibil.
o Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei
AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D, reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa, VIIIa,
plasmina i kalikreina.
o Se sintetizeaz n ficat conc n af hepatice, trat cu estrogeni, n per graviditii. Terapia
cu cortisol sintez de ATIII
n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu trombina devine exploziv, instantanee (se
accelereaz de 1000 ori)
Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete
capacitatea de a se lega i de a inactiva
serinproteazele trombina, FXa
HEPARINA
Este secretat de mastocite i are structur de
ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid
Pe lng efectul antitrombinic heparina :
o mpiedic activarea FX,
o crete negativitatea pereilor vasculari
o activeaz lipaza plasmatic (se
utilizeaz n tratam. ATS)
Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat i
dureaz 3-4h
Depinde de prezena AT III
o persoanele la care lipsete AT III nu
rspund la terapia cu heparin
Inj cu cant de heparin
0,5mg/Kg/corp det TC de la 6 30min
17 | P a g e
Curs Fiziologie
AT III
o - are efect de protecie a heparinei (F4!!)
o - rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa
o - fc ca antifibrinolizin
Deficitul de AT III :
o congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi letal intrauterin
o dobndit -
ciroze hepatice,
sindroame nefrotice,
consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari
coagulare intravascular diseminat (CID)
AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm
AT IV - complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei (FDP)
Din liza cheaguluifragmente polipeptidice cu efect : antitrombinic i antiagregant
Reeaua de fibrin se fragmenteaz n fg :X, Y i D
Fragmentele Y sunt rupte n : D i E
o din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP
o Fg E este antiagregant (R - GPIIb-IIIa sunt blocai de fgE)
ANTITRIPSINA alfa1 (-)trombina, FXIa, plasmina
SISTEMUL ANTICOAGULANT al proteinei C
Include :
o 2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K
o i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin
o nu se consum n coagulare
Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit prezena pr.S, a Ca i a unei fracii
fosfolipidice. Sistemul este activat de trombin care o leag de trombomodulin
Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea plasminogenului n
plasmin
Proteina S: co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac C4b (60%) n infeciile ac crete,
diminund proteina S liber favorizand astfel aparitia trombozelor
Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea complex trombin-trombomodulin de pe
S cel i degradarea trombinei intracelular iar trombomodulina reapare la S cel
hiper C F V (Leiden) rezistent la (-) PrC
Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului
vascular.
Trombomodulina formeaz cu trombina
un complex care n prezena Ca scindeaz
proteina C.
Proteina C este fixat la rndul su prin
poriunea sa gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de o structur a membranei endoteliale
ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C
Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor
Inhibitori naturali patologici - se produc prin mecanism imunologic.
o Ex : anti factori VIII, IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr mare de transfuzii pe o per lg de
timp (frecvent)
o antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII (rar)
18 | P a g e
Curs Fiziologie
Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul, acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la
niv hepatic a vit K, de fapt enzima implicata vit. K epoxid reductaza (VKORC)
Se utiliz n trat trombozelor,IM profilactic
o in vitro : (-) C se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat, oxalat, EDTA.
o Ionii de Ca intervin n toate etapele C cu excepia formri PAC i transf FI - fibrin
EXPLORAREA COAGULRII
SISTEMUL INTRINSEC - se
exploreaza n ansamblu prin
determinarea:
o TC 6-8min, pe lam / 6-
10min n eprub
o T de recalcifiere a plasmei
(TH) 60-120
o Control terapie cu
heparina, decelare anticoagulanti circulanti
o PTT (t. cefalin) 70-110
o APTT 30-40 , n care activ FXII este controlat prin adaos de caolin
o Testul generarii de tromboplastina (TGT) 8-12, poate det tipul de hemofilie, deficitul de
FXI si XII si anticoagulanti circulanti
SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ
TULBURRI DE COAGULARE
o Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit de vit K, disfunci hepatice, autoAc
o Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie
Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat
Definitie formarea de trombii n vase. Poate fii :
hiperC primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S, deficien de ATIII, hiperprotrombinemia
hiperC sec :
o Tromboza arterial :
tombii albi plachetari (P+ fibrin) apar prin lezarea endoteliului vasc i
aderarea/agregarea Tse disloc uor.Emboliz n circ retinian,cereb.
Cauze ATS, DZ, fumat, hiper/dislipidemie
Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial sau total (angin pectoral
infarct miocardic)
Embolizare la distan cerebral (AIT, AVC)
o Tromboza venoas ;
trombii roii de fibrin,(fibrina si eritrocite i T embolizez n circulaia pulmon.
Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc inhibitorii cu cei
activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale
Cauze protrombolitice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum, IC congestiv,
repaus prelungit la pat, bolii maligne
CALEA INTRINSEC CALEA EXTRINSEC
XII
XI
VII
IX
VIII
TC, PTT, aPTT PT= TQ
Calea intrinsec CALEA COMUN Calea extrinsec
+ +
Calea comun X Calea comun
V
II
20 | P a g e
Curs Fiziologie
FIBRINOLIZA - liza cheagului
Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns corelaie
Fibrinoliza desfacerea enzimatic a fibrinei n fragmente ce nu mai sunt capabile s menin o
reea
Enzima implicat este plasmina
Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei
Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg
Rol
o - menine permeabilitatea vaselor,tubilor R,gl ex
o - cur focarele posinflamatorii
o - controleaz concentr. plasmatic a fc C :
Distruge fibrina, FII, FV, FVIII, FXII
FACTORII FIBRINOLIZEI
Substrat fibrina, enzima implicat plasmina
provenit din PLASMINOGEN - glicoprotein,GM-
93000D, se sintetizeaz n ficat i n esuturi cu risc
crescut embolic : plmni, uter, rinichi
o Lizina zona prin care Pls se
ataeaz pe filamentele de fibrin
Transf. proenzimei n enzim activ, nu
necesit Ca i se face prin intermediul a doi activatori
:
o activatori intrinseci - plasmatici (cale
indirect)
o activatori extrinseci - tisulari (cale direct)
o Fc. exogeni - streptokinaza
Fibrinoliza
Extrinsic: t-PA, urokinase
Plasminogen Activation
Exogenous: streptokinase
Fibrin, fibrinogen
Plasmin
Fibrin, fibrinogen
degradation products
CALEA INTRINSEC - activatori indireci
o Lizokinazele eliberate n plasm din edotelii vor activa : FXII, FXI, CA,trombina, kalicreina
activatori
CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci :
o fibrinolizokinaze din endotelii, es. i org. cu nivel crescut de activator (uter, tiroida,
prostata, pancreasul, plmnul) activatorul tisular al plasminog.(t-PA)
Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul trombomodulinei va
secreta tPA
o Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA)
21 | P a g e
Curs Fiziologie
EXOGENI :
o streptokinaza (folosit n liza cheagului n IM ac)
o APSAC (acyl-plasminogen-complex)
Ei acioneaz direct asupra plasminogenului plasmin
ETAPELE FIBRINOLIZEI
1. Activarea plasminogenului se realiz prin intermediul activ tisulari, plasmatici, a UK si streptokinazei
Mecanism :
o t-PA elib de endoteliul vascular se fixeaza pe chg de fibrina prin intermediul situsurilor de
legare pt lizina
o In acelasi timp are loc fixarea plasminogenului pe suprafata retelei de fibrina chear in timpul
formarii acesteia
o Pe suprafata retelei de fibrina atat activatorul cat si plasminogenul sufera modificari care
faciliteaza interactiunea lor si formarea plasminei active care ramane fixata pe chg
exercitandu-si efectul
2.Degradarea fibrinei fragm X, Y, D, E
Indepartarea peptidelor mici de la capatul carboxi-terminal al lanturilor fragmente mari
coagulabile sub influienta trombinei
Indepartarea altor fragmente peptidice din lanturile fragmentul X coagulabil. Din frag X Y si
D. Din frag Y frgm D si E
3. Inactivarea plasminei
ACTIVATORUL TISULAR al plasminogenului (tPA)
tPA, este constituit dintr-un singur lan polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ n jur de
70000D :
o Ficat, uter, prostata, tiroida, suprarenale, plaman si in peretele endotelial
o Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui cofactor - fibrina (cel mai
eficient)
Eliberarea tPA n circulaie se face sub influiena :
o stazei venoase,vasodilataiei, ischemiei, ef fizic, anxietii i a unor subs.vasoactive :
adr.,histamina, ac.nicotinic, prC+S
o n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist
fibrin
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls.
n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin, previne obstruarea
conductelor.
UK serinproteaz care (+) plasminogenul circulant.
Rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale
Cel endoteliale, epiteliul cailor urinare, ep cornean, muc gastrica, cel tumorale
Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz n
aa msur nct devine autocatalitic
Stafilokinaza: compus sintetiz de catre stafilococi
Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic dispariia cheagului.
Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i prop antiC, ce sunt eliminate de
sistemul monocito-macrofagic.
REGLAREA FIBRINOLIZEI
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali :
1. Inhibitorii activatorului plasminogenului
PAI 1 permanent. Sunt produse de granulele plachetare, endotelii,gl.exocrine, hepatocit,
fibroblastii
22 | P a g e
Curs Fiziologie
PAI 2 - tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin, (-) UK
PAI 3 isi potenteaza activ in prezenta heparinei
inhibitori sintetici : EAC, AMCHA
ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic
2. Inhibitorii plasminei
2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei, adsorbia Pls pe fibrin,(-) formarea
fibrinei legate cu FXIIIa
2 macroglobulina (sintez in ficat), act pe complexul 2 antiplasmina - plasmina
F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina, 1 antitripsina, pot intervini cnd s-a epuizat antiplasmina
=au act lenta
FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se
desfoar stric local fr rsunet general.Ac. litic a
plasminei se exercit numai pe trombul proaspt
format.
o Pe msur ce fibrina mbtrnete,
ctig rezisten la plasmin.
o n acelai timp fixarea 2 antiplasminei
i a FXIIIa reduce susceptibilitatea fibrinei fa de
plasmin
Tromboliza n ef fizic, acidoz, stres, unele
alergii, in infectii bacteriene, traumatisme
Tromboliza in sarcina, menopauza si la nou-
nascut
o Cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot sistemul litic prin activarea Pls n
circulaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile de neutralizare ale sistemului
antifibrinolitic
FIBRINOLIZA PATOLOGIC
Activ fibrinolizei se prod :
infectii bact evoluate, electocutare,postoperator, insuficienta hepatica si in accidente
SNC (n strii emoionale) adrenalina prin mec periferic (+) fibr
hipoxia se secret activatorii
o Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei vasc. n ATS inhibitorii fibr
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare ca o consecin a activri crescute a sistemului
fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate (CID)
CID coagulopatie de consum caracterizat prin generarea n circulaie a unor mari cant de
trombin care det :
Activ primar a Coagularii cu formarea difuz de trombi n vasele mici cu consum de T
trombocitopenie
Consum al fc C cu generare de fibrin PTT, TP, i FI. Apar hg spontane n tegumente,
cianoz, sg
Activarea sec a fibrinolizei prin :
Activ plasminogenului plasmin
Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
23 | P a g e
Curs Fiziologie
o inhib fc plachetar astfel TS
o inhib polimerizarea fibrinei TT
Etiologie :
o Lez endoteliale care activ C pe cale intrinsec
o Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar + hipoxemie i acidoz
Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii
Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac
o Distrucii tisulare se activ C pe cale extrinsec :
Sdr. obstetricale, chirurgicale
es ischemice n IMA
oc, pancreatita ac
neoplasme metastatice
hemolize intravasculare
Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin arpe,
Fibrnoliza risc de tromboza cu consecintele ei : AVC trombotic, infarct, cangrene, se
intalneste frecv in obezitate si insulinorezistenta
EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic TLCE = 60 min
TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i este insensibil la anticoag)
fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT
o n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec.
o n infecii, hemopatii maligne, colagenoze
Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF monomeri<10mcg/ml,
dimeri<250mcg
Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric :
o Un rezultat D dimer N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei tromboze active
o Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece exist i ali fc.
infecii, infl n care val D necesit alte investigai
Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori, tromboze venoase periferice
Trombolastografia, met grafic
HEMOSTASIS = LOVE
Everybody talks about it, nobody understands it.
JH Levy 2000
24 | P a g e