ROLUL SNGELUI N ECHILIBRUL FLUIDO- COAGULANT

Dr. MAGDA BURAGA decembrie - 2016

HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun,

ns n competiie antagonist. Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine pot
aparea :

Sndr.hemoragipare : echimoze(vanatai), gingivoragii,

memometroragii(sangerari abundente in timpul menstruatiei insotite de
prelungirea menstruatiei),

Sndr. tromboembolice : flebite(infl.peretelui venos), tromboflebite, accident

vasculare cerebrale, miocardice,

Sndr. mixte : CID(coagulare intravenoasa diseminata)

Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre coagulare,

anticoagulare i mecanismele fibrinolitice.

DEFINIIA HEMOSTAZEI

Hemostaza - proces biologic de protecie mpotriva hemoragiilor.

Hemostaza fiziologic, spontan - ansamblul mec implicate n oprirea unei

hemoragii rezultata in urma lezrii peretelui vascular cu doua caracteristici :
efectiva numai in vivo opreste hg=hemoragie la niv. vasele mici si mijlocii
 Hemostaza intervenional - medicochirurgical, se adreseaz hemoragiilor din
vasele mari, artere i vene

Prezentarea schematic a unei plachete n seciune transversal. AG granule ,

CM membrane celular, DG granule dese, DT tubuli deni, GLY glycogen, M
mitocondrie, MT microtubulii, OC canalicule deschise.

PLACHETELE SANGUINE

Trombocitele - fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu

capacitatea unic de a adera la pereii vaselor lezate i de a forma agregate
celulare cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze.

Structur A. membrana celular B. sistemul tubular C. sistemul dens

tubular D. granule E. sistem canalicular de comunicare

A. - membr. bilipidic conine glicoproteine( GP) importante ce funcioneaz ca

receptori de suprafa. 1. GP Ib/Ia aderarea 2. GP IIb - IIIa agregarea

B. - microtubuli i microfilamente MT : compui din i tubulin particip

la formarea citoscheletului i la contracia celulei stimulate MF conin actin
intervin n modif formei Tactiv. Din disc sfer cu multiple prelungirii
( pseudopode
) C. sist. dens tub. este asociat celui canalicular deschis cu rol de reticul
endoplasmatic Sistemul leag selectiv cationi bivaleni i serveste ca rezervor
de Ca al T, este locul de sintez al COX i PG

D. - granulele situate n zona central cu rol predominent secretor : 1. Dense

(particule electrono-dense) conin concentraii nalte de ADP, Ca, serotonin i
alte nucleotide. Ele iniiaz agregarea 2. , nmagazineaz o varietete de
proteine secretate de T activat : factorul 4 plachetar, tromboglobulina, PDGF,
fibrinogen, factor V, FvW i variate GP necesare n adeziune ca fibronectina,
agregare ca trombospondina precum si fragmentul IIb/IIIa( IIb)

E. acest sistem canalicular reprezint invaginri ale membranei de suprafa

ce seamn cu nite vacuole ce suprafaa P. Permite ptrunderea intracel a
unor constituieni plasmatici i de a elibera factorii coninui de trombocitul
activat

TROMBOPOIEZA

Are loc n mduva roie hematogen din celula stem

Prin transformare blastic se genereaz celule stem megacariopoietice

poliploide din care evolueaz n 4-5 zile : megacarioblastul (1-5%),
promegacariocit (22%), megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul
trombocitar (3-17%) MT MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii
citoplasmatice ( 2000-7000).

T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m

Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000 mm

Durata de via 9-12 zile (10). Pot fi consumate in hemostaza in primele 1-

4 ore de viata Determinarea duratei de viata se face cu Cr 51

REGLAREA TROMBOCITOPOIEZEI

Exist un echilibru ntre producie i distrugere ce det. un nr. adecvat de P n

sg. periferic. Mec de feedback.

Reglarea rapid La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar

1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate

La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general

La subiecii cu splenomegalie : aprox 90% P n splin Ct exist n circulaie,

mrimea i diametrul plachetelor datorit pierderii de membran cel. i
granule , prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie

praf plachetar - sugereaz un pc. de autodistrucie n circulaie.

REGLAREA TARDIV dureaz 3-5 zile

 Fc. stimulatorii TROMBOPOIETINA Produs de ficat, rinichi, m. neted,
mduv osoas i chiar cel endoteliale i fibroblati ;

n circulaie se fixeaz pe rc specifici de la niv T circul dup care este imediat

inactivat Cnd nr de T cant de TPO circulant Cnd nr de T are loc
fixarea excesiv a TPO cu reducerea efectelor sale asupra trombocitopoiezei Ac
TPO asupra cel stem necesit prezena de citokine : IL 1, IL6 iar IL11 poteneaz
ef .TPO asupra cel progenitoare.

In anemii, inflm cu prod de citokine apare frecvent trombocitoza Fc

inhibitori ; TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 - din granulele
, interferon i IL2, TNF

ROLUL FUNCIONAL AL PLACHETELOR SANGUINE

1. Intervin n meninerea integritii endoteliului vascular argumente : T

aprovizioneaz endot cu metab ai ac. arahidonic i furnizeaza fc. de cretere
fragilitatea vasc cnd nr acestora Nr mai mic de T n sg venos dect n cel
arterial dat reinerii ac la niv microcirculaiei

2. Funcie de transport : const n captarea i vehicularea unor constituieni

plasmatici cu rol n aglutinare : serotonin (5-HT), catecolamine (CA)

3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG, CA, 5-HT, enz.

4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule

stine, complexe Ag-Ac, iar enz. proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.:
Prinde microbi n cheagul de sange Produi ai sist de C permeab vasc i
acioneaz ca agenti chemotactici pt cel fagocitare Alte elm ale sist de C sunt
direct antimicrobiene : lizina produs de T n faza de coagulare (C) poate
provoca liza bacteriilor gram pozitiv ac ca detergent cationic Bacteriile
patogene secret coagulaza i streptokinaza

5. Rol n regl fibrinolizei. La niv suprafeei T are loc interaciunea dintre

plasminogen i activarea acestuia n cursul secreiei plachetare se elib PAI1

6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor

plachetari (F) :

F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)

F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei

F3 = fosfolipid din membr. T (lecitin), echivalent cu FIII

F4 = antiheparina neutraliz local act anticoagulanta a heparinei ef

chemotactic pt neutrofile si monocite

F5 = serotonina ef vasoconstrictor

F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P

 F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, participa la modif formei
Tactivat, a secretiei plach. Prot contractil cu prop ATP-azice din familia
actinelor, intra in structura scheletului,

F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin

F9 = fc. stabilizator al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin. AT : II i III pt a

controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol n agregarea P, tromboglobulina -
inhib PC I2 endotelial are semnif de marker de activ T trombospondina
agregrea reversibil n ireversibil. Calmodulin*, PG F1i 2*, PC F*

Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI

Hemostaza primar dop hemostatic plachetar

Hemostaza sec adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici

activaii (XII, XI, VIII, V) i protejarea acestora de factorii cu rol de inactivare
Eliberarea de fc.T coninui n compartimentul granular Prin fc.T coninui
particip la consolidarea cheagului i favorizeaz interaciunea T cu structurile
subendoteliale trombospondina Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
Retracia cheagului F7

Repararea lez vasculare TGF, PDGF (fc de crestere derivat din plachete)
PDGF = (+) proliferarea f musc netede si a fibroblastilor din peretele vasc,
favorizand vindecarea ranilor

HEMOSTAZA SPONTAN, fiziologic

Poate fii : primar = imediat, apare n 2-3 min, mai puin eficace definitiv
= secundar, 1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar cu participarea vaselor
afectate i a plachetelor sanguine = timp vasculo-plachetar

2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi : timp plasmatic : 4-9 minute timp
trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore.

CELULA ENDOTELIAL Are 50m i grosime de 3m i 3 faete : vascular,

adeziv i de jonciune

n cond de agresiune la suprafaa celular sunt exprimate molecule de

adeziune: Imunglobuline de suprafa Integrine : GP transmembranare = sunt
receptori care se leag cu moleculele matricei extracelulare dar si cu proteinele
citoscheletului : fibronectina, elastina, fibrina, fibrinogenul, colagenul,FvW,
componente bacteriene

Intervin in hemostaz, agregarea plachetara, cicratizarea plagilor, inflamatie,

morfogenez Selectine : GP cu rol de adeziune intre leucocite si plachete in
contact cu endoteliul vascular activat

Pe lng rol de barier de permeabil, cel. endotelial secret: FvW, PC I, IL8,

colagen, glicozaminoglicani, elastina, fibronectinul tisular leag proteinele
fibroase ca fibrina i colagenul
 prin lipirea de FvW augmenteaza aderarea plachetara trombomodulina = GP
cu rol de receptor pentru trombina circulant, in prezenta Ca, realizeaza
complexe cu aceasta i activeaz Proteina C.

In acest moment trombina nu isi mai exprima rolul procoagulant asupra

fibrinogenului si datorita Prot. C coagularea este inhibata Citokine = GP cu rol
de mediatori in comunicarea intercelulara. Sunt secretate dupa activarea celulara
si dupa legarea de receptorii produc leucopenie si trombocitopenie EDCF, ET,
enz de conversie (ACE) - AgII cu origine subendoteliala = au rol vasoconstrictor
PC, NO, adenozina = cu rol vasodilatator, antiagregant, antisecretor P

Elib fc. tisular iniiaz C pe cale extrinsec

ATIII se fixeaz pe suprafata celulei endoteliale la nivel heparinsulfatului pt

care are mare afinitate Ectonucleaza = enz fixata de endoteliu rol de a
transforma ADP-ul elib de P in AMPc care inhiba agregarea

Activ FXII in prezenta MHWK si a kalicreinei C pe cale intrinseca

TIMPUL VASCULAR Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec :

1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin mec. miogen lez. det.direct

contr. fb m interesate mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS si reflex de
axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg. triada Lewis (hiperemie, edem,
papul) mec umoral : serotonin, catecolamine, TXA2, endotelina SCOP :
scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P, permind ca reacile
enzimatice locale s se dezvolte

2. Vasodilataie n es nvecinate - prin NO, PCI2, histamina, avnd drept efect

devierea sg. din zona lezat spre vasele dilatate

Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare. Sunt af vasele mici Spt. hg

mici si medii petesii si purpure

TS =,T de fragilitate vasculara (+), Tde coagulare si trombocite =N

Purpura vasculara Sangerare. prin afectarea peretelui vasc, ocupa primul loc in
cadrul sdr hemorag Defectul intereseaza endoteliul vascular, matricea din zona
subend. sau tes conj de sustinere

Afectiunile pot fi congenitale : anomalii ale colagenului sau elastinei, prezinta

fragilitate spontana cu sg la traumt minore, apar echimoze intinse si hematoame

Boala Ehlers-Donlos, osteogenesis imperfecta, pseudoxanthoma elasticum :

decesul apare dat hg intracraniene sau gastro-intest Lez la niv zonei subendot
boala Rendu-Osler (telangectazia hemorag ereditara) la niv venelor mai ales

. Peretele subtire, telang.cu 3mm pe fata ,urechi, buze, sublingual, palmar,

plantar. Pot conflua = tumori vasc cat un bob de mazare

Apar fistule a-v la plamani, gastro intestinal, genitourinar, cerebral sg

 Af dobandite : prin afectarea tes conj.

avitaminaza C hidroxiprolina (nec. sintez colagenului)

purpura senila se reduce tes conj

Prin leziunea cel endoteliale Purpura Henoch-Schonlein (purpura alergica) si

purpure vasc dobandite sec unor boli inflamatorii sau metabolice

Se dat complexelor imune circulante (IgA2) aparute ce lez.cel endoteliala

apar petesii intinse confluiente = purpura fulminans, poate alterna cu bule
hemoragice
Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza primar: adeziune,
activare, secreie, agregare.

TIMPUL PLACHETAR

Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu ader la endoteliu

N,intervine n hemostaza primar : aderare adeziune, activare, agregare,
aglutinare

ADERAREA, Pc electrostatic de cuplare

Plachetele prezinta sarcinii ,,- care nu-i permit sa se ataseze de cel endoteliale
sanatoase incarcate ,,- dar sunt atrase de sarcinile ,,+ ale moleculei de colagen
expus ADP-ul eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea FvW,
macromolecul pl. secretat de cel endotelial activat de catre trombina, IL1,
TNF, hipoxie i megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :

1. pt f de colagen i

2. pt. GPIb./ Ia Rol: FvW este punte ntre P i colagen ul denudat

 GPIb/Ia (GPIb-IX) complex de glicoproteine, un heterotrimer numit
glicocalicina format din 2 componente :

GPIb heterodimer format din lantul si Lantul lung, capatul

aminoterminal situsul de legare pt FvW iar seg intracitoplasmatic = enz T
(activ fosfolipaza A si C) Lantul rol structural pt lantul

GPIa este receptor pt FXI (Rosenthal) pe care-l fixeaza si declanseaza

cascada coagularii pe cale intrinseca lipsa GPIb = sdr Bernard Soulier( sdr.T
gigante) TS

Boala von Willebrand 1926

Cel mai frecvent sdr hemoragipar ereditar1/800-1000 indivizi normali Mod

de transmitereautosomal dominant. Gena este sit pe cromoz. 12.

Functii : 1) favoriz. adeziunea, 2) este purtatorul plasmatic pt FVIII 1molec

de FVIII cu 1000 subunitati de FvW

Se modifica TS prelungit ( nr T = N, TQ = N, PTT = N !!!)

Scade conc plasmatica Val N =10mg/L Clinic : sg spontane la niv

mucoaselor mai rar la niv tegumentelor Nu se descriu hemartroze dar sg este
severa anemie feripriva

Alii receptori plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt :

2 receptori pt. fibra de colagen : GP Ia-IIa i GP VIR : FcR de pe
T,trimitand semnale de activ pt alte T

GP Ic-IIa fibronectine

R IIIb pt. trombospondin

R pt trombin PAR1 i PAR4

P selectine proteina situata pe S int a granulelor Dupa activare,

membrana granulelor fuzioneaza cu membr de suprafata iar prot este expusa
pe S ext a T marker de activ plachetara

selectina L permite marginaia, diapeteza

n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R de aderare) care recunosc

R de pe colagen - CB4
Receptorii de membran i funciile lor

ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R,

Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac, trombina,

trombospondina, fibronectina

Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP, ATP, A, NA, DA, 5-HT

Activarea i secreia plach. sunt reglate prin: Fixarea FvW la Gp Ib activ enz
plachetare PLA 2 i PLC 1) PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din
memb T i pe calea COX i lipooxigenazei :

Ac arah. calea ciclooxigenazei TxA2 i Prostaglandine : fc de activare,

aderare, agregare

TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC Prostaciclin (PC) fc.

antiagregani i vasodilatatori

calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene 2)PLC activ cascada

fosfatidilinozitolilor cu formare de IP3 i DAG = rol esential in metab plachetar

DAG activ PKC

 IP3, subst difuzibila in citoplasma ajunge la niv granulelor dense (care au rc pt
IP3) si det mobiliz Ca de la ac nivel IP3 - (+) si fosforilarea lanturilor usoare ale
miozinei care interact cu actina si faciliteaza deplasarea granulatilor si emiterea
de pseudopode

TxA2 se sintetizeaz predominant n trombocit

PGE2 i F2 se sintetizeaz att n T ct i endoteliu.

ROL- vasoconstricie i agregare plachetar.

Prostaciclina se sinteiz mai ales in endotelii, puternic agent antiagregant i

vasodilatator

Elib TxA2 de ctre T n imediata apropiere a lez vasului sg favoriz formarea

cheag. pe cnd elib PC n zona nvecinat peretelui vasc mpiedic expansiunea
cheagului. aspirina, indometacinul inhib ciclooxigenaza, lsnd calea de
formare a leucotrienelor intact.Doze mici- 300-600mg/zi

Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatorii, determin

permeabiliti capilare, efecte chemotactice + pt. neutrofile, eozinofile,
Reactivitatea plachetara la inductori este de excesul de colesterol din bistratul
lipidic al membranei cel. In dislipidemii Sdr. trombotice Tx i PG excit ap
contractil al T Reactia de eliberare I

Rc de eliberare I

Dup activare Trombocitele elibereaza coninutul granulelor :

Din lizozomii enzime de degrad a heparinei

Din granulele dense Ca, serotonin,histamina, ADP

Din granulele FvW, fibronectina, PDGF, F4(leaga heparina),

trombospondina, FI, FV, FVIII

, Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare

Rc de elib este indus de AMPc i conc. Ca Este favorizata de :

trombina, ADP, TxA2

Clinic : Inhibarea rc trombocitari pt ADP (P212) terapia antiCg. cu

clopidogrel (Plavix) i triclopidina (Ticlid)

Rc de elib este inhibat de AMPc i Ca prin : Activ adenilciclazei de ctre

PCI2 si Clinic : DIPIRIDAMOL (-) fosfodiesteraza

sdr.plachetar cenusiu = absenta granulatilor

T au dim, lipsesc granulatile, exista trompocitopenie

SLIDE 30

Schema activrii plcuelor sanguine prin contactul cu fibrele de colagen sau cu

trombina. ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar. PCI2 i PCD2
eliberate din plcuele stimulate o inhib.

AGREGAREA - asociere intercelular.

De plachetele aderate initial se fixeaza noii straturi de T, au capacit de a adera

ntre ele trombus plachetar lax Este favoriz. de ADP, Ca i trombin

ADP leag rc purinergici P212 schimb conformaia GPIIb-IIIa

Inainte de agregare pe suprafaa T trebuie s se ataeze fibinogenul (prin

intermediul lantului ) = protein adeziv T elibereaz din granulele -
trombospondina care se fixeaz pe R = GP IIb-IIIa de pe suprafaa plcuelor i de
fibrinogen

GP IIb-IIIa este n contact cu PKC fg IIb i transmite modif conformaionale GP

IIIa care se afl la niv unui pseudopod i astfel leag fibrinogenul circulant =
punti de fibrogen intre pseudopode vecine n trombastenie - boala Glanzmann,
receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc, fie au defecte fc.

Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot timpul n org.

Produce deseori AIT, poate fi determinat de scderea vitezei sg,

plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt altele dar trombocitele

pot s se separe fie spontan fie sub fore mec.

Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s traverseze acest

agegat lax de-a lungul unor canale.

In urma eliberari de ADP i Ca din granulele dense i a Tx si PG din

membranele plachetare degradate acestea vor induce o contractie a
citoscheletului cu formarea de pseudopode cat si contracia filamentelor de
actinomiozin din media vasului TP i TP = Rc pt TxA

Agregarea ireversibil (T nu mai pot fi separate) n urma creia se va

produce impermeabilizarea trombusului i metamorfaza vscoas plachetar.
Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P amplific agregarea i
eliberarea coninutului granular. Este inductor al metamorfozei vscoase

Purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica

1735 Werlhof, caracterizata prin aparitia spontana de petesii si sangerarii

la niv. mucoaselor 1833 Bizzozero asociaza spt cu trombocitopenia

1945 Ackroyd, afirma ca anomalia s-ar dat Ac antiP

1951 Harrington demonstrz ca sunt Ig G Durata de viata a T 1-2 zile sau

doar 5 ore

Poate fii acuta sau cronica :

Apare la copii sub 5 ani cu inf ac virala (v. gripal, Epstein-Barr, hepatita virala,
HIV) Spt : rash petesial, epistaxix, gingivoragii, bule hemoragice in cavitatea
bucala, hg gastrointest, hematurie, splenomegalie, adenopatie Lab : Nr de T =
< 50.000/mm3, TS prelungit

Forma cr. peste varsta de 10ani pana la 30ani

Exista Ac antiGP IIb-IIIa dar si pt. GP Ib

Post medicamentoasa : chinidina, saruri de aur, citostatice medulare, estrogeni,

antibiotice, alcaloizii din alimente
 Clinic : sdr hemoragipar cutaneo-mucos sever cu petesii, hematoame,
gingivoragii si bule hemoragice

AGLUTINAREA - metamorfoza vscoas P

T dispar ca entiti distncte conglomerat =cheagul alb hemostatic,

impermeabil care asigur oprirea temporar a Hg i declaneaz pc.Cg

modificri morfologice : din form discoidal sferic, (ap - 25% fa de N),

pseudopodele fuzioneaz, dispar MT i membranele > mas vscoas
neomogen. Degranularea P cu elib. de FV,FI Ca, NA, 5HT, ADP, PGE2 Cel lezate
din reg pericapilara elib tromboplastina care difuz spre trombusul lax declansand
C pe cale extrinseca. Trombina generata va actiona asupra plach. din tromb
Hpermeabiliz membr cu patrundera Ca in T si activ ATP-azei trombocitare :

modificri biochimice se intensific metabolismul glicolitic i energeticT, cu

degradare i resintez de ATP, degradarea ADP cu formare de AMP i activarea
enz lizozomale si a trombosteninei care polimerizeaz devenind filam. = Rc de
eliberare II (release reaction II) :

Se modific orientarea lipoproteinelor de pe S plachetelor, realiznd suprafee

rugoase cu activarea FXII plasmatic Un nr. mic de T rmn nedistruse i vor
interveni n orientarea filamentelor de fibrin i retracia chg. Ac dop este
eficient ct dureaz fen de vasoc. Odata cu fluxul, ac este antrenat n circ. pt. c
nu este suficient ancorat la peretele vasc. Ancorarea este consolidat de
apariia reelei de fibrin

Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de snge

A. Formarea trombului ncepe cu adeziunea plachetar la suprafaa

subendoteliului

B. Att eliberarea de ADP i TxA2 funcioneaz ca stimuli pentru agregarea

suplimentar dop ce acoper leziunea

C. Fibrina generat n urma procesului de coagulare stabilizeaz dopul plachetar

HEMOSTAZA PRIMAR -concluzii

Schema hemostazei descrise este valabil pt. arteriole, venule ce sunt

prevzute cu musculatur Hemostaza n capilare se produce prin constricia
sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului Vasoconstricia lipsete
sau este redus cnd secionarea peretelui vasc. se face aproape II cu axul
vasului Cheagul alb P poate fi mobilizat de o difer. de P a sg.

Nr normal de T = 150000 - 400000mm3,

sub100000mm3 = trombocitopenie i la 50000mm3 se nsoete de hemoragi

spontane.

Creterea peste 700000mm3 favorizaz apariia trobozelor intravasculare

Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale integre i inhibitorii

plasmatici de tip ATII

Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,

EXPLORAREA HEMOSTAZEI PRIMARE

Timpul de sngerare (TS) explor. global a hemostaz. primare,defect de nr si

calitate a T, in boala Willebrand met.Duke =2-4min Met Ivy = 4-10 min

Proba ventuzei

Testul Rumpell-Leed Probele sunt + n vasculopatii i af plachetare

Explorarea plachetelor Nr. T N sau automat Aspect morfologic frotiu de

snge pe anticoag. Msurarea vol plachetar MPV

Met de dg pt : agegabilitate plach. stim. cu ADP aderare test Salzman

Dozare FvW

TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii spontane hg cutanate : peteii,

echimoze i mucoase : epistaxis, gingivoragii.

Se dat.: Hipoplazie medular radiaii, medicamente, toxice, deficit de B12

si folati

Distrucii accelerate imun, post medicamentoase, metabolice

Splenomegalie neoplazic, sdr hemolitc-uremic,

TROMBOCITOZ risc de fenomene trombotice :

Fiziologic :efort fizic, la femeii n perioada de ovulaie i luziei

patologic dup intervenii chirurgicale majore, n pc. Infectioase, inflamaii, in

afectiunii neoplazice, anemii hemolitice, sdr mieloproliferative, hemoragii,
splenectomii.

HEMOSTAZA DEFINITIV

Ia start odat cu cea primar, are : A. un timp plasmatic = coagularea B.

trombodinamic = reajustarea cheagului
 Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n fibrin insolubil, orgnizat
n reea, constituind armtura cheagului.

Timpul plasmatic cuprinde 3 faze : 1) tromboplastinoformarea =

protrombinaza 2) trombinoformarea 3) fibrinoformarea

Factorii implicai sunt : 1) fc. plasmatici 2) fc. plachetari, 3) fc. tisulari,

FACTORII PLASMATICI : n plasm sunt inactivi.

1. Zimogenii sintetiz n ficat dependent de vit. K : FII, FVII, FIX, FX,

2. Factorii trombinosensibili : FI, FV, FVIII, FXIII

3. Factorii de contact : FXI, FXII, PK, HMWK

4. FIV - calciul Factorii consumai complet n coagulare : FI, FV, FVIII Factorii
care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX , FXI

Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :

1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW, HMWK (kininogenul cu GM

mare), FVIII

2. Cascada C T determin o suprafa ce faciliteaz activarea FXII de

kalicrein i HNWK.

Tot P leag i FXa iar receptor este FVa.

FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII

Fc. tisulari tromboplatina FIII

FI = FIBRINOGENUL

Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000.

Structural este dimer format din 3 perechi de monomeri : 2 alfa, 2 beta 2 gama

Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n macrofag i megacariocit.

Sinteza este mai activa la varste inaintate si coronarieni Conc plasmatic : 250-
500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i FVIII. Scderea sub 50mg/dl det
apariia de tulb. hemoragice.

Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt acilate eliberndu-se

fibrinopeptidele A i B, monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol imp.
vasoconstrictor).

Se consum n timpul coagulri,

iar n sdr. fibrinolitice ac. = CID - fibrinolizina l consum aproape n totalitate.

FII - PROTROMBINA Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat n

prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol n construirea unor R pentru Ca
Protrombina, FVII, IX, X, ctig activ biologic prin carboxilarea resturilor
glutamice din molecul gruprii carboxilglutamice, ceea ce le permite s
fixeze Ca

Se consum aproape n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect max 10%
FII rezidual, val. N =15ng/dl Fiind protein instabil se scindeaz n prezena
Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina FIIa cu GM 35000D

Este enzima a carei activ depinde de prezenta unui rest histidinic

Trombina este considerat enzima central a C i dotat cu prop. autocatalitice

Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele (+)si ATIII participa astfel
la formarea in paralel a unui sist anticoagulant endogen pt ca ATIII (-) Xa si IIa

Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa T

stimulate

,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserine), care

n mod N se afl pe S int a membranei plachetare Leaga FXa = astfel T status
procoagulant

Pe suprafaa mb.T se prinde FVa care ctig prop de a fixa protrombina i FXa
prin intermediul Ca. n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz rapid
protrombina n cele 2 fragm. purttoare a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa
Trombina circulant este inactivat de antitrombin (AT) Se poate folosi ca
hemostatic local
Receptorii de membran i funciile lor

FIII - TROMBOPLASTINA TISULAR

Tromboplastina (FT) lipoproteina membr.,cefalina sintetizat extrahepatic in

cant mari de catre muschi, oase, endotelii vasculare, eritrocite dar i n fracia
microzomal a creierului, fibroblastii de la niv. plmnului, in cant. la
niv.placentei si cel miocardice Este component celular ce intra in contact cu sg
numai prin leziune tisulara si se etaleaza spre lumenul vascular ca urmarea a (+)
acestuia de catre citokine : IL1 TNF

Receptor pt FVIIa, iniiaz coagularea

FIV - reprezentat de ionii de Calciu necesar legarii fc coagularii de fosfolipid

Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii : - faza iniial de activare a

FXII i XI - aderarea plachetar nu necesit Ca

Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca

FV - proaccelerina ,

globulin, fr activitate proteazic (la fel si FIII si FVIII) cu rol de cofactor

pt.Xa
 Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu GM de 290000D, n concentraie
de 0,7mg/dl, se consum n pc. C

Numai conc plasmatice ale FV si FVIII ating inca de la nastere valorile normale
pt adult

Este implicat n calea comun.

Deficitul = parahemofilie (Owren)

Este activat de trombin, degrad. de proteina C

FVII PROCONVERTIN

FVII - autoprotrombina, glicoproteina cu GM de 56000D.

Se sintez. n ficat n prezena vit K,

conc 0,1mg/dl

Nu se consum n serul din cheag, dup 24ore ea se mai gsete

Particip la activarea FX pe cale extrinsec

Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce exploreaz calea extrinsec a

coagularii dar si ramura comuna (a cascadei coagularii)

TQ (timpul de protrombin = TP) : 12 -15sec.

TP = deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI

Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie

n hemofilie TP= N, TS= N, TC =

FVIII - ANTIHEMOFILIC A

Globulina antihemofilic A (AHF)- GM 80000D, GP labil sintetizat de

endoteliile vasc,hepatocit, Conc plasmatica -10g/l

se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare Activitatea

biologic depinde de cuplarea cu FvW (rol de ,,carrier) prin leg. necovalente =
FVIIIc

Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX Orice lez vasc duce la fixarea

complexului FvW-FVIII la substraturile subendotel, iar prin intermediul acestui
complex, (2)T ader la structuri.

Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i intramusculare,

hematurie spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale. Caracteristic
hemartroze cu sinovit, fibroz articular i anchiloz

Gena anormala legata de cromozomul X Antichitate Rabbi Simion ben

Gamaliel, 1839 Schonlein hemofilie
 TC i PTT = ,administr. de plasm proaspt corecteaz aceti timpii

Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)

FIX - Globulina antihemofilic B ( BHF Fc. Christmas)

Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de 55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.

Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser Apartine grupului
proteazelor serinice, se activeaz printr-un fenomen de scindare proteolitic
Patologie : Hemofilie B (20% din totalul cazurilor)

Spt : sg externe, sg intracavitare (abdomen, pleura, pericard), hemartroze, sg in

spatiul subarahnoidian aPTT- alungit, TQ, TT, TS = N

FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C

Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n ficat n prezena vit K.

Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin scindare proteolitic Serul

i plasma conservat corecteaz deficitul , TP (TQ), PTT, = crescute

FXI Rosenthal (PTA antecenent plasmatic al tromboplasinei) GP cu GM de

160000D, se sintetiz n ficat, independent de vit K. Nu se consum este un fc
stabil

Particip n faza activrii de contact PAC

Are situsuri de legare pt : HNWK, FXIIa, Trombina, plachete GPIa (IX)

Are rol amplificator prin legarea de rc trombocitului activat in generarea de

trombina

Hemofilia C deficit sever de FXI nu conduce la Hg comparabile cu cele din

deficitul de FVIII sau IX hemofilia A/B deoarece exista o activ tenazica suficienta
pt activarea FX si implicit a generarii de trombina

FXII - Hageman = factorul de contact

Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-

terminal a FXII (GM de 52000D), are rol de fixare pe colagenul subend. si
trombocitele activate FXIIa in doze mici

iar cea carboxiterminal (de 28000D)- rol enzimatic : Scindeaza kalicreina

si/sau plasmina FXII Iar scindarea frac C1(complement) este realiz de
FXII

FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la coagulare

FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz frac.C1 a complementului i

sistem. Kininoformator lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete
TC
FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei (FSF) LAKI-LORAND

Sintetiz in ficat, se gsete n plasm i n T (f 9)

n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri polipeptidice a i b, cu GM de

320000 D

Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b i modificri

conformaionale care elib. zona activ.

FXIIIa = transglutaminaz, avand ca substrat de act : fibrina, 2 antiplasmina,

fibronectina

Fibronectina este sint. de end vasc, macrof. peritonale, fibroblati i se afl n

plasm, LEC,es conj. pe membr bazale , S cel.

ROL : leag fibrina i colagenul, augmentand adeziunea T, favoriz. ptrunderea

fibroblatilor = cicatrizare

Deficitul de FXIII modifica TS =

FXIII este activat de trombin, Ca si FXa.

Ac. pe cheagul de fibrin proaspt i instabil consolidndu-l

Are rol si in procesul de cicatrizare prin (+) fibroblastilor

ALI FACTORII ai coagulrii

PREKALIKREINA - fc. Fletcher : GM de 90000D, se produce n ficat. n plasm

este asociat cu kininogenul cu greutate molecular mare (HMWK high
molecular weight kininogen)

Transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce FXIIa, iar kalikreina la

rndul ei accelereaz prin feedback pozitiv activarea FXII : FXIIa scindeaza PK la
kalicreina care amplifica activarea FXII dar si formarea bradikininei din HMWK

HMWK - Fc Fitzgerald, GM de 120000D, nu are fc enz.,

are o zona centrala intens ,,+ care se leaga de colagenul denudat elib.
situsurile de legare pt FXI si kalikreina n vecintatea FXII adsorbit i el pe
supraf. electoneg.

Initial pe colagenul expus se ataseaza FXII si HMWK.

Deficitul de FXII,PK si HMWK pot aPTT dar in vivo Nu produce sangerari la

pacientii cu lipsa unora dintre ac fc

Kininogenul cu GM mic de 50000-60000D nu particip la coagulare

HEMOSTAZA DEFINITIV

Ia start odat cu cea primar, are : A un timp plasmatic = coagularea

B trombodinamic = reajustarea cheag.(2 -24ore)

A. Timpul plasmatic cuprinde : 1) generarea protrombinazei : 4-8min 2)

generarea trombinei : 10sec 3) generarea si stabilizarea fibrinei : 1-2sec

FACTORI TRANZITORII ai coagulri :

Nu se afl n mod normal n plasm

PAC - produsul activri de contact

Pi I - produsul intermediar I. Poate avea origine : intrinsec sau extrinsec

ROL : Pi I activeaz FX Pi II - produsul intermediar II Rol : Pi II + FVa + Ca =
protrombinaza

fc coagularii sunt serinproteaze, enz care ac prin separarea proteinelor.

Excepie : F VIII i V glicoproteine,

FXIII transglutaminaz

A DINAMICA COAGULRII Teorii din antichitate ( Johannes Muller (1801-

1858) fibrina Rudolf Virchow (1821-1902) fibrinogenul Arthus (1890)
calciu Giulio Bizzozero 1882 identifica trombocitele Schema clasic a
coagulrii i aparine lui Pavel Morawitz 1905 Trombina este generata de
prezenta fc tisular rezultat din tesuturile lezate, reactionand cu FII si Ca
TROMBINA Care scindeaza FI fibrina Schema actuala ii apartine lui
Rappaport - 1968
 Pentru activarea i formarea protrombinazei sunt 2 cii : INTRINSEC i
EXTRINSEC
I CALEA INTRINSEC SLIDE 60

1. Formarea PAC 2. Formarea Pi I al cii intrinseci 3. Activarea FX

confluien major i form. Protrombinazei

1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S rugoase. Ac faz nu necesit Ca.

Pc devine exploziv n prezena kalicreinei. HMWK are rol de cru. FXIIa det
activarea FXI

FXIa molecula central a PAC

PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n prezena Ca,

2.Pi I intrinsec (tenaza), este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIII
FVIIIa, formnd mpreun un ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la S
plcuelor agregate

Agregatul absoarbe F3 plachetar

Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + F3 + Ca

3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin
identice cu cele ale ci extrinseci.

PiII = FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate (plachete, monocite,

endotelii)

Pi II + FVa + Ca = protrombinaza Calea intrinsec : PAC rol minor pt

formarea coagulari pt c deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu prez tulb de sg
rol imp n inflamaie Celelalte etape : rol important insa in amplificarea
cascadei

I. CALEA EXTRINSEC

1. Activarea FVII 2. Formarea Pi I al cii extrinseci 3. Confluiena major

1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate declana C doar intervine n

mec. de control ce inhib cascada. Cnd se produce o leziune (sg-es), se
elibereaz FIII care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de FVIIa declaneaz
momentul 2
 2.Tromboplastina tisular +FVIIa + Ca = Pi I extrinsec procesul este rapid :
10-15sec, dat existenei preformrii de FVII i tromboplastin.

3. Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii - TEPI (extrinsec

inhibitor pathway). TEORII : Prin polimerizare FXa formeaza un complex
macromolecular cu TEPI sau acesta actioneaza direct asupra fc VII-FT

Astfel : FXan +TEPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec

Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre
Cg pe cale extrinsec i intrinsec Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det.
sangerarii

de ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare severe chiar dac rmne
intact calea extrinsec Deoarece coagularea iniiat pe aceast cale, prin TEPI
va bloca calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin reglatori dominani ai
generrii de trombin

Coagularea este initiata de calea extrinseca dar propagata in faza a II-a de

tenaza de aprox. 50 ori mai mult
Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a factorului tisular la
coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de TEPI det ca activ susinut a FX de ctre FIXa
i FVIIIa s fie calea dominanta pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid

II FORMAREA TROMBINEI PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN

indiferent de origine

Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca FXa poate elibera trombina
doar dup legarea ambelor brae cu FVa i Ca In asociere cu fc de pe membrana
plachetara FXa scindeaza rapid FII si se desprinde trombina de pe suprafata
plachetara

Trombina prin R GPIs, determin eliberarea trombospondinei din plachete cu

agregare ireversibila.

Trombina activeaz prin mec de feedback i agregarea plachetar, FXIII, FXI,

FVIII, FV, F3, proteina C +S , n doze mari (-)
 Dureaz 2-10 secunde Ac ei este limitat la niv.de cheag prin diferite mec(-)

Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare conformaional care-i

crete abilitatea de a activa proteina C. n prezena proteinei S libere, proteina C
activat inhib coagularea acionnd asupra FVa i VIIIa. Fr modificare
conformaional protrombina nu poate ac. asupra fibrinogenului dop de
fibrin. Trombina are multiple efecte n coagulare.

III - FORMAREA FIBRINEI : 3 etape - proteolitic, polimerizare i stabilizare

1.Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat n fibrinopeptide A i B apoi

in monomeri de fibrin

2.Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s iniial polimerizarea are

loc prin leg. laxe de H. reeaua format este instabil iar in ochiurile retelei sunt
captate eritrocite
 3.Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil are loc aciunea fc :
FXIII, F3, Ca, trombin

FXIIIa transglutaminaz, catalizeaza formarea de leg incrucisate intre

gruparile glutamil din structura unei catene polimer formata ant. si o grupare
amino a unui rest de lizina apartinand altei catene Sub aciunea FXIIIa se
fixeaz pe fibrina stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei Legarea
dintre fibronectina, fibrina, colagen si structurile suprafetelor celulare, explica
rolul pe care-l are in adeziune si locomotie celulara

B TIMPUL TROMBODINAMIC Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia

cheagului, n ambele procese se elibereaz ser

1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de energie cheagul gelatinos

din momentul Cg, n urma retraciei, se separ ntr-o parte solid i un lichid
numit ser - plasm lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n
acest proces l au P ce emit pseudopode i F7

2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia filamentelor de

trombostenin ce sunt ancorate de filamentele de fibrin trombostenin (F7) se
contract producnd o micare n sens longitudinal al fibrineio cretere a
densitii chg Chegul este protejat de Fibrinoliza precoce - F8

CONTROLUL COAGULRII Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm.

fibrinei care ulterior este distrus. ndeprtarea factorilor activai din zona
lezat, contribuie la delimitarea procesului factori activai n circulaie sunt n
permanen metabolizai i inactivai la niv de ficat, plmn, sistem
reticuloendotelial netezimea endot. vasc i stratul monomolecular de proteine
ncrcate neg (glicocalix) adsorbite pe S endot.ce resping plachetele fc.
important de prevenie a sistemului intrinsec Paracrin :PCI2 vasod i antiagr.
(elib de endotelii, (+)proteina G trombocitara care la randul ei activ
adenilatciclaza si (-) activ plachetara)

NO (-)adez i agreg T

SUBSTNTE INHIBITORII NATURALE :

Proteina ZZPI, face parte din clasa serinproteaze inhibitorii, produsa de ficat
cu o GM de 72000D : mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad FX de
ZPI (related protease inhibitor)

ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI

TEPI , (inhibitorul cii mediate tisular) a PiI extrinsec : Limiteaza actiunea FT

si a complexului FVIIa si FXa Circula in plasma sub forma de complexe cu LDL,
HDL,VLDL. Formeaza complexe si cu AT

antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IV

AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin

 AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trobina format, formnd mpreun
cu ea un complex ireversibil. Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a
heparinei

AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D, reacioneaz lent cu trombina, F : XIa,

Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreina. Se sintetizeaz n cel endoteliale si ficat
conc n af hepatice, trat cu estrogeni, n per graviditii. Terapia cu cortisol
sintez de ATIII Conc plasmatica - 150g/ml cand determina
tromboze/embolism

n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu trombina devine exploziv,

instantanee (se accelereaz de 1000 ori)

Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete capacitatea de a se lega i de

a inactiva serinproteazele trombina, FXa

HEPARINA

Este secretat de mastocite i are structur de ester mucoitinsulfuric

proteoglican f acid

Pe lng efectul antitrombinic heparina :

mpiedic activarea FX,

crete negativitatea pereilor vasculari

activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratam. ATS)

Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat i dureaz 3-4h

Depinde de prezena AT III persoanele la care lipsete AT III nu rspund la

terapia cu heparin
 Inj cu cant de heparin 0,5mg/Kg/corp det TC de la 6 30min

Activarea antitrombinei III

AT III

- are efect de protecie a heparinei (F4!!)

- rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa

- fc ca antifibrinolizin

Deficitul de AT III :

congenital se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi letal

intrauterin

dobndit - ciroze hepatice, sindroame nefrotice, consum de ATIII dup

intervenii chirurg. mari coagulare intravascular diseminat (CID)

AT III fixeaz 75% din trombina liber n plasm

AT IV - complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz = produi de degradare a

fibrinei (FDP) Din liza cheag. fragmente polipeptidice cu efect : antitrombinic i
antiagregant

Reeaua de fibrin se fragmenteaz n:X,Y,D Fragmentele Y sunt rupte n : D

i E din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP

Frag D si E =(ATVI) inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea T

Fg E sunt blocantii de R - GPIIb-IIIa

 ANTITRIPSINA alfa1 (-) trombina, FXIa, plasmina

Cofactorul II al heparinei (HC-II)

GP =64000D, cu capacit de a (-) trombina prin formarea unui complex

echimolar cu aceasta :

HC-II (-) act trombinei asupra FI dar si asupra T(agregare, secretie)

HC-II NU (-) FXa, FIXa, FXIa sau plasmina dar (-) chemotripsina

SISTEMUL ANTICOAGULANT al proteinei C Include : 2 proteine

plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K i o protein din
membrana cel endot vasc - trombomodulin nu se consum n coagulare

Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit prezena pr.S, a Ca i a

unei fracii fosfolipidice.

Sistemul este activat de trombin care o leag de trombomodulin

Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea

plasminogenului n plasmin

Pr.S:co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac C4b (60%) n

infeciile ac crete, diminund prS liber favorizand astfel aparitia trombozelor
Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea complex trombin-
trombomodulin de pe S cel i degradarea trombinei intracelular iar
trombomodulina reapare la S cel

hiperCg FV (Leiden) rezistent la (-) PrC

Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular. Trombomodulina

formeaz cu trombina un complex echimolar care n prezena Ca scindeaz
proteina C. Reactia decurge optim cand Pr. C este fixat la rndul su prin
poriunea sa gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de suprafata membranei
endoteliale, favorizand intalnirea dintre trombina siPr. C Trombomodulina inhiba
activitatea procoagulanta a trombinei

Trombofilia
 Anomalie a Cg ce riscul de tromboza stare de hipercoagulabilitate

Se dat mutatiilor ce codifica gene ale fc Cg : FV Leiden, FII, ATIII, Pr. C si S

Cea mai recenta gena MTHFR implicata in metab homocisteinei : Aa care se

formeaza prin demetilarea intracelulara a metioninei, redusa rapid de vit.B In sg
det obstruarea si distrugerea vaselor de sg :

Hiperhomocistinemia det ATS, chg de sange in vene :

val N = 13mol/l, (13-60mol/l =risc crescut, 60-100mol/l = f gtav)

Si deficit de vit B6, B12, ac folic

Existenta de autoAc peretele vascular (ac fosfolipidic) la gravide

Incidenta : 5-10% in Europa In fct de gr sang : I/O nu prezinta iar celelalte 2-
4ori risc

ALTE GRUPURI DE INHIBITORII AI C

Inhibitori naturali - hirudina, saliva lipitorilor

Inhibitori naturali patologici - se produc prin mecanism imunologic. Ex : anti

factori VIII, IX, la hemofiliciA/B ca urmare a unui nr mare de transfuzii pe o per lg
de timp (frecvent) antifactori pt tromboplastina tisular, FXI, XII, XIII (rar)

Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul, acenocumarolul) (-) ciclul

de regenerare la niv hepatic a vit K, de fapt enzima implicata vit. K epoxid
reductaza (VKORC)

Se utiliz n trat trombozelor, in IM, profilactic in vitro : (-) Cg se realiz cu subst

ce fixeaz Ca : citrat, oxalat, EDTA. Ionii de Ca intervin n toate etapele Cg cu
excepia formri PAC si aderarea T
Coagularea i controlul coagulrii

EXPLORAREA COAGULRII

SISTEMUL INTRINSEC - se exploreaza n ansamblu prin determinarea: TC 6-

8min, pe lam / 6-10min n eprub T de recalcifiere a plasmei (TH) 60-120

Control terapie cu heparina, decelare anticoagulanti circulanti PTT (t.

cefalin) 70-110 APTT 30-40 , n care activ FXII este controlat prin adaos
de caolin Testul generarii de tromboplastina (TGT) 8-12, poate det tipul de
hemofilie, deficitul de FXI si XII si anticoagulanti circulanti

SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ

Expl etapelor coagulrii :

I.TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de consum al protromb ( TCP) N > 45.

scurtare pc de C defectuos cu remanenta de protrombina Val in : deficit de
FXII, X, V si fc hemofilici : VIII, IX, XI, dar si in trombocitopenii/patii TCP= si
PTT =N tulburare plachetara, TCP= si PTT = deficit SI

II. TROMBINOFORMAREA : T de protrombin (TP) = TQ 12-15. Se poate

exprima n sec sau ca indice de protrombin (IP) ; IP= (TQmartor/TQpacient ) x
100 IP= 85-100% TQ = INR/PTR (protrombine time ratio) Internaional
Normalised Ratio INR, expresia standardizat a TQ INR = ( TQ pacient/ TQ
martor) x ISI

ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator Val N =0,8

1,2
 Folosit n monitorizarea tratamentelor cronice cu anticoagulante orale

Exemple de val int : Terapia tromboembolismului pulm : INR 3-4,

profilaxia trombozei la pacienii cu FA INR = 2-3

III. FIBRINOFORMAREA:prin Tde trombin 20-30 n strii de HiperCg si

cand heparina fiz . (se scurteaza) n hipoCg i cand fibrinogenul (se
prelungeste) T de reptilaz, dozarea fibrinogenului plasmatic

Met de explor. a timpului trombodinamic

Investigheaza si H primara, depinde si de activ T Se recolteaza 5ml sg in

baie de apa la 37C si se apreciaza retractia cheagului la 2 si 24h. Cant de ser
expulzat :

N=30% la 2h si 45% dupa 24h Varianta : se apreciaza retractia cheagului

pe lama

necesar pt aparitia unei picaturi de ser, pe o lama cu o picatura de sange N =

30min

TULBURRI DE COAGULARE

Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit de vit K, disfunci

hepatice, autoAc

Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie

Hipercoagulabilitate = hemostaz exagerat

Definitie formarea de trombii n vase. Poate fii :

 hiperCg primar : rez la Pr.C, deficien la Pr.C sau/i Pr S, deficien de ATIII,
hiperprotrombinemia hiperCg sec : tromboza arterial : tombii albi plachetari
(P+ fibrin) apar prin lezarea endoteliului vasc i aderarea/agregarea Tse
disloc uor.Emboliz n circ retinian,cereb. Cauze ATS, DZ, fumat,
hiper/dislipidemie Complicaii : tromboza pe placa de aterom obstruc parial
sau total (angin pectoral, infarct miocardic) Embolizare la distan
cerebral (AIT, AVC) Tromboza venoas ; spt : durere, tumefactie, eritem local
trombii roii de fibrin,(fibrina si eritrocite i T embolizez n circulaia
pulmon.(dispnee, durere toracica,palpitatii, colaps, soc circulat Mec. staz sg
la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc inhibitorii cu cei activaii .
Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale Cauze protrombotice : chirurgicale-
ortopedice, sarcina + postpartum, IC congestiv, repaus prelungit la pat, bolii
maligne

POZA 1

FIBRINOLIZA - liza cheagului

Pc independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns

corelaie

Fibrinoliza desfacerea enzimatic a fibrinei n frag. ce nu mai sunt

capabile s menin o reea

Enzima implicat este plasmina

Procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei

Din acest pc. repermeabilizarea vasului sg

Rol: menine permeabilitatea vaselor,tubilor renali, gl exocrine cur

focarele postinflamatorii controleaz concentr. plasmatic a fc coagularii :
distruge fibrina, FII, FV, FVIII, FXII si unii hormoni ACTH, STH

FACTORII FIBRINOLIZEI

Substrat fibrina, enzima implicat plasmina provenit din PLASMINOGEN -

glicoprotein,GM- 93000D, se sintetizeaz n ficat i n esuturi cu risc crescut
embolic : plmni, uter, rinichi

Lizina zona prin care Pls se ataeaz pe filamentele de fibrin, serina fiind
zona activa

Conc = 15mg/dl, durata de viata de 2-3 zile

Transf. proenzimei n enzim activ, nu necesit Ca i se face prin intermediul a

doi activatori :
 activatori intrinseci - plasmatici (cale indirect)

activatori extrinseci - tisulari (cale direct)

Fc. exogeni - streptokinaza

CALEA INTRINSEC - activatori indireci Lizokinazele eliberate n plasm din

edotelii ca urmare a stimularii beta adrenergice si a ischemiei locale vor activa :
FXII, FXI, CA, trombina, kalicreina activatori

CALEA EXTRINSEC : se dat. activatorilor direci : fibrinolizokinaze din

endotelii, es. i org. cu nivel crescut de activator (uter, tiroida, prostata,
pancreasul, plmnul) activatorul tisular al plasminog.(t-PA)

Cel endotelial de care s-a ataat trombina prin intermediul trombomodulinei

va secreta tPA Al II-lea activator izolat = urokinaza (u-PA),

EXOGENI : streptokinaza (folosit n liza cheagului n IM ac)

APSAC (acyl-plasminogen-complex)

Ei acioneaz direct asupra plasminogenului plasmin

ACTIVATORUL TISULAR al plasminogenului (tPA)

tPA,prezent in ap lizozomal al maj celulelor este constituit dintr-un singur lan

polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ (n jur 70000D)

Ficat, uter, prostata, tiroida, suprarenale, plaman si in peretele endotelial, ggl

limfatici, meninge Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui
cofactor - fibrina (cel mai eficient)

Eliberarea tPA n circula. se face sub influiena: stazei venoase,vasodilataiei,

ischemiei, ef fizic, anxietii i a unor subs.vasoactive:adren. histamina,
ac.nicotinic, prC+S

n ef fizic se produce o cant crescut de tPA, dar nu se produce plasmin

deoarece nu exist fibrin

tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl lacrimale, salivare, mamare i

determin activ. Pls. n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de
coaguli de fibrin, previne obstruarea conductelor.

UK serinproteaz care (+) plasminogenul circulant.

Rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale

Cel endoteliale, epiteliul cailor urinare, ep cornean, muc gastrica, cel tumorale

Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este proteaz ns se fixeaz pe

Pls pe care-l deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic Stafilokinaza:
compus sintetiz de catre stafilococi
 Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopic dispariia cheagului.

Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i prop antiCg,

ce sunt eliminate de sistemul monocito-macrofagic. POZA2

ETAPELE FIBRINOLIZEI

1. Activarea plasminogenului se realiz prin intermediul activ tisulari,

plasmatici, a UK si streptokinazei. Etapa ce nu necesita Ca. Mecanism : t-PA
elib de endoteliul vascular se fixeaza pe chg de fibrina prin intermediul situsurilor
de legare pt lizina In acelasi timp are loc fixarea plasminogenului pe suprafata
retelei de fibrina chiar in timpul formarii acesteia

Pe suprafata retelei de fibrina atat activatorul cat si plasminogenul sufera

modificari care faciliteaza interactiunea lor si formarea plasminei active care
ramane fixata pe chg exercitandu-si efectul

2. Degradarea fibrinei fragm X, Y, D, E Indepartarea peptidelor mici de la

capatul carboxi-terminal al lanturilor fragmente mari anticoagul. sub
trombina Indepartarea altor fragmente peptidice din lanturile din frag X Y
si D. Din frag Y frgm D si E

3. Inactivarea plasminei

REGLAREA FIBRINOLIZEI Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n

circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali :

1. Inhibitorii activatorului plasminogenului PAI 1 permanent. Sunt produse

de granulele plachetare, endotelii,gl.exocrine, hepatocit, fibroblastii PAI 2 -
tranzitoriu, apare n ultimul trim. de sarcin, (-) UK PAI 3 isi potenteaza activ in
prezenta heparinei inhibitori sintetici : EAC, AMCHA

ac epsilonaminocaproic, ac trans-amino-metil-ciclo-hexan-carbazolic

2. Inhibitorii plasminei 2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale

plasminei, adsorbia Pls pe fibrin,(-) formarea fibrinei legate cu FXIIIa 2
macroglobulina (sintez in ficat), act pe complexul 2 antiplasmina - plasmina
F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina, 1 antitripsina, pot intervini cnd s-a
epuizat antiplasmina =au act lenta
Diagrama schematic a reglrii fibrinolizei

FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se desfoar

stric local fr rsunet general.Ac. litic a plasminei se exercit numai pe
trombul proaspt format. Pe msur ce fibrina mbtrnete, ctig rezisten
la plasmin. n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce
susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin Tromboliza n ef fizic, acidoz,
stres, unele alergii, in infectii bacteriene, traumatisme Tromboliza in sarcina,
menopauza si la nou-nascut Cnd se depete grania fiziologic se
exacerbeaz tot sistemul litic prin activarea Pls n circulaie cu hiperplasminemie
care depete posibilitile de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic

FIBRINOLIZA PATOLOGIC

Activ fibrinolizei se prod :

infectii bact evoluate, electocutare,postoperator, insuficienta hepatica si in

accidente

SNC (n strii emoionale) adrenalina prin mec periferic (+) fibrinoliza

hipoxia se secret activatorii Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei

sclerozei vasc. n ATS inhibitorii fibrinoliz.
 Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare ca o consecin a activri
crescute a sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate
(CID)

CID coagulopatie de consum caracterizat prin generarea n circulaie a

unor mari cant de trombin care det :

Activ primar a Cg cu formarea difuz de trombi n vasele mici cu consum de T

trombocitopenie Consum al fc Cg cu generare de fibrin PTT, TP, i FI.
Apar hg spontane n tegumente, cianoz, sg Activarea sec a fibrinolizei prin :

Activ plasminogenului plasmin

Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care inhib fc plachetar

astfel TS inhib polimerizarea fibrinei TT

Etiologie :

Lez endoteliale care activ Cg pe cale intrinsec

Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar + hipoxemie i acidoz

=soc septicemic Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii
Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac

Distrucii tisulare se activ Cg pe cale extrinsec : Sdr. obstetricale,

chirurgicale es ischemice n IMA oc, pancreatita ac neoplasme
metastatice hemolize intravasculare Sdr. medicale : ciroz hepatic, venin
arpe,

Fibrnoliza risc de tromboza cu consecintele ei : AVC trombotic, infarct,

cangrene, se intalneste frecv in obezitate si insulinorezistenta

EXPLORAREA FIBRINOLIZEI

Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic TLCE = 60 min

TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i este insensibil la

anticoag)

fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT n hepatopatii, leucoze,

fibrinolize primare i sec. n infecii, hemopatii maligne, colagenoze

Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF

monomeri<10mcg/ml, dimeri<250mcg

Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric : Un rezultat D dimer

N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei tromboze active Un rezultat D
dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece exist i ali fc. infecii,
infl n care val D necesit alte investigai

Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori, tromboze venoase
periferice
 Trombolastografia, met grafic

HEMOSTASIS = LOVE Everybody talks about it, nobody understands it. JH Levy
2000(ma cac pe fata ta de hoasca proasta, Buraga ^^)