Traducere articol hemostaza

- Coagularea este dependenta de calciu. Intelegerea acestui fapt a dus la prevenirea coagularii
prin folosirea de chelatori de calciu.
- Deficientele de factori din calea extrinseca sunt identificate prin calcularea timpului de
protrombina, pe cand deficientele caii intrinseci sau ale caii comune sunt evidentiate prin
prelungirea timpului partial de tromboplastina activata (aPTT).

- Modelul cascadei coagularii explica mai ales cum functioneaza coagularea in plasma sau in
lichidele deproteinizate, in care fluidul este static si nu interactioneaza cu peretele vascular
sau cu membranele celulare.

- Modelul cascadei coagularii sugereaza ca caile extrinseca si intrinseca opereaza independent

si redundant, pe cand manifestarile clinice din cadrul fiecarei deficiente de factori ai
coagularii contrazic in mod clar acest concept.

1. Deficiente ale primelor componente din calea intrinseca (F XII, KMMM,

PK=prekalikreina) cauzeaza prelungirea aPTT, dar nu sunt asociate cu hemoragii la
soareci si oameni. Mai mult decat atat, F XII nu este necesar hemostazei normale, pentru
ca unele specii de mamifere (cum ar fi balenele si delfinii) nu au aceasta proteina.
2. Deficienta de F XI (hemofilia C), urmatorul factor din cascada, e asociata cu deficite
hemostatice variabile la oameni, unii indivizi experimenand si hemoragii. In contrast,
deficite ale urmatorilor factori din cascada caii intrinseci, F VIII si F IX, rezulta in
hemoragiile grave din hemofiliile A si B, in ciuda faptului ca calea extrinseca este intacta.
3. In mod similar, deficienta enzimei primare din cadrul caii extrinseci, F VII, poate fi
asociata cu hemoragia, in ciuda unei cai intrinseci intacte.
- Deci, manifestarile clinice din anomaliile izolate din cadrul caii intrinseci sau din cadrul caii
extrinseci contrazic ideea ca aceste sisteme enzimatice opereaza ca generatori independenti
de F Xa.

Contributia celulara la coagulare

- Modelul celular al coagularii se refera la contributia celulelor in coagulare. Acest model

include rolul sit-urilor speciale de legare de pe trombocite pentru proteinele implicate in
coagulare. De asemenea, acest model arata ca, de fapt, unele proteaze implicate in
coagulare functioneaza primordial in actiuni care nu tin de hemostaza, precum inflamatia,
functiile vaselor sangvine si proliferarea celulara.

- Reactiile enzimatice din cadrul coagularii sunt amplificate de legarea proteinelor participante
la membrane celulare (acest lucru ajuta la alinierea proteinelor participante). TF (factorul
tisular) este singura proteina a coagularii care este permanent atasata de o suprafata
membranara.
 - Alte proteine implicate in coagulare (F VII, F IX, F X, protrombina, proteina C, proteina S,
proteina Z) contin resturi de acid glutamic (Glu) care permit legarea proteinei la o
membrane celulara prin interactiunea dintre ionii de calciu si fosfolipidele incarcate
negative. Calciul se poate lega la resturile de Glu doar daca aceste au fost carboxilate post-
translational via ciclul vitaminei K din ficat. Fara aceasta carboxilare completa, aceste
proteine nu pot lega calciul.

- Compozitia si distributia fosfolipidelor membranare sunt atent controlate. In starea de

membrana inactiva, fosfolipidele neutre (fosfatidilcolina = PC, sfingomielina si sfingolipide
cuplate la glucide) sunt localizate in stratul extern al membranei, iar fosfatidilserina (PS) si
fosfatidiletanolamina (PE) sunt localizate in stratul intern. In conditii fiziologice, aceasta
asimetrie moleculara este esentiala si atent controlata prin enzime ATP-dependente; spre
ex., flipaza transporta activ PS din stratul extern catre cel intern, iar flopaza transporta PC in
sens invers.
- Cand celulele sunt activate sau lezate ( spre ex., cand trombocitele sunt expuse activatorilor
trombocitari, sau cand alte tipuri de celule intra in apoptoza), concentratia calciului citosolic
creste, astfel ca scramblaza determina un „shuffle” de fosfolipide intre cele doua straturi
membranare. Astfel, PS si PE trec in stratul extern al membranei.

- Aparitia PS si PE pe fata externa a membranelor transforma celula intr-o suprafata

procoagulanta. Pentru ca reactiile de coagulare au loc extrem de lent pe membranele care
nu contin PS, celulele inactive sunt, in esenta, incapabile sa suporte cascada coagularii. In
conditii fiziologice, celulele nu exprima suprafete procoagulante.
- Desi reactiile care au loc in decursul coagularii nu au fost intelese pe deplin, s-a observat ca
prezenta lui PS pe fata externa membranare creste mult viteza reactiilor ( de pana la 4000 de
ori).
- Cand si PE este prezent, PS nu mai e necesar in cantitate la fel de mare.
- In conceptia actuala, se crede ca proteinele cu resturi de Glu se leaga preferential la
clusterele de PS de pe membrane, clustere organizate de catre PE.

Rolul microparticulelor

- Microparticulele (MP) sunt vezicule intacte cu membrana proprie, derivate din alte forma
celulare (celule endoteliale, trombocite, monocite etc.).
- Citokinele (factorul de necroza tumorala; IL-6), trombina, stresul lezional si hipoxia pot
stimula formarea de MP.
- Creste nr de MP in diabetul zaharat, sepsis, boli cardiovasculare si contribuie la coagularea
patologica dintr-o varietate de alte boli.
- MP-urile au proteine membranare similare celor gasite si pe suprafata celulelor-parinte
(monomeri ft largi de fvW pe unele celule endoteliale, P-selectina de pe unele trombocite,
TF de pe unele monocite etc.).
Modelul celular in formarea fibrinei

- Necesita participarea a doua tipuri de celule: celule endoteliale purtatoare de TF (factor

tisular) si trombocite.

Initiere => TF e implicat primordial

- Celulele care exprima TF sunt localizate, in general, in afara sistemului vascular, prevenind in
felul acesta initierea coagularii cand endoteliul este intact. Unele celule circulante (cum ar fi
monocitele sau celulele tumorale) si MPs pot exprima TF pe membrana, dar acest TF e
considerat inactiv in conditii normale.
- Odata ce are loc o leziune si fluxul sanguin este expus la o celula purtatoare de TF, F VIIa se
leaga rapid la TF. De mentionat ar fi faptul ca F VIIa este singura proteina implicata in
coagulare care circula liber in sange, in forma sa de enzima activa (reprezinta 1% din F VII
circulant). Toate celelalte proteine ale coagularii circula sub forma de zimogene.
- Complexul TF-F VIIa activeaza aditional F VII la F VIIa, crescand numarul si intensificand
activitatea complexelor TF-F VIIa, care incep sa activeze cantitati mici de F IX si F X.
- Chiar daca are loc lent, F V poate fi direct activat de F Xa.
- Initierea se sfarseste cu generarea unei mici cantitati de trombina pe suprafata celulelor
purtatoare de TF.

Amplificare

- Trombina se desparte de celulele purtatoare de TF si difuzeaza in mediu.

- Actiunile trombinei:
1. Activarea trombocitelor care au parasit sistemul vascular prin leziune.
- Legarea trombinei la receptorii specifici de pe trombocite determina schimbari radicale ale
suprafetei membranare: schimbarea formei, „shuffle”-ul fosfolipidelor ptr crearea unei
suprafete procoagulante, si eliberarea de granule specifice, care „sa puna paie pe foc”.
Granulele contin numeroase proteine implicate in formarea de trombi si agonisti ai reactiei
de activare.
2. Cliveaza F XI la F XIa.
3. Cliveaza F V la F Va.
4. Cliveaza legatura dintre F von Willebrand de F VIII, eliberandu-l si activandu-l ( -> F VIIIa)
ptr a media adeziunea si agregarea plachetara.

Propagare -> are loc pe suprafata trombocitelor activate

- Exprimarea liganzilor la suprafata lor determina interactiuni tip „celula-celula” care conduc
la agregare plachetara. F IXa (obtinut in faza de initiere prin complexul TF-F VIIa) se leaga de
F VIIIa (obtinut in fata de amplificare) la suprafata trombocitului. F IXa aditional este generat
de clivarea lui F IX de catre F XIa (generat in faza de amplificare) la suprafata trombocitului.
- Rezulta complexul tenazic (IXa, VIIIa, Ca, fosfolipide). Odata format, incepe sa genereze F Xa
pe trombocit. Acesta se va lega la F Va (generat de trombina in faza de amplificare) si
formeaza protrombinaza, care cliveaza protrombina la trombina.
- Se acumuleaza din ce in ce mai multa trombina, in vederea clivariii fibrinopeptidului A din
fibrinogen. Monomerii solubili de fibrina rezultati vor polimeriza spontan in lanturi de
fibrina, obtinandu-se o matrice de fibrina insolubila.