HEMOSTAZA SI FIBRINOLIZA

Sangele este in mod normal in stare lichida in interiorul vaselor de sange deoarece:
 nu intra in contact cu suprafete incarcate electric ( ex: colagenul de sub celulele
endoteliale) care activeaza o cale de coagulare intrinseca
 nu intra in contact cu factorii tisulari ( ex: eliberati din tesutul deteriorat), care activeaza
o cale extrinseca.
Plasma contine proteine care pot fi convertite la proteaze care digera fibrina, lizand astfel
cheagurile de sange .
Hemostaza
1. Vasoconstrictie
2. Cresterea presiunii tisulare
3. Formarea unui dop plachetar in cazul hemoragiei capilare
4. Coagularea / formarea cheagului
Vasoconstrictia creste presiunea de inchidere critica => colabeaza vasele care au o presiune
intravasculara sub presiunea critica de inchidere. Constrictia vaselor este determinata si de
produsii chimici de formare a dopului plachetar si coagularii.
 trombocitee activate elibereaza tromboxan A2 si serotonina  rol vasoconstrictor
 trombina este un produs major al procesului de coagulare, determina generarea
endotelinei 1 = cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic
Presiunea tisulara crescuta contribuie la hemostaza deoarece  scade presiunea transmurala
(diferenta dintre presiunea intravasculara si presiunea tisulara).
Presiunea transmurala este principalul factor determinant al razei vasului de sange. Avand in
vedere relatia de grad 4 dintre debit si raza vasului de sange, o crestere a presiunii tisulare care
determina reducerea razei cu un factor de 2 ar diminua debitul cu un factor de 16.

DOPUL PLACHETAR
1.Adeziunea
- trombocitele nu adera unele la altele si nici la membranele endoteliale din cauza
incarcaturii negative (heparan sulfat, proteoglicani)
- adeziunea apare ca raspuns la o crestre a fortei de forfecare la suprafata trombocitelor
sau a celulelor endoteliale si ca raspuns la lezarea unui vas/ semnale umorale
- este mediata de receptori plachetari = glicoproteine, proteine membranare integrale ,
integrine, de obicei heterodimeri prin legaturi disulfidice
- un ligand prezent in mod natural in plasma sanguina este factorul von Willebrand FvW
FvW este produs de celulele endoteliale si megacariocite
FvW este o glicoproteine
se gaseste in corpusculii WEIBEL-PALADE ai celulelor endoteliale si in granulele alfa
trombocitare
o forfecare mare, anumite citokine si hipoxia=> eliberarea FvW din celulele endoteliale
se leaga de receptorul plachetar glicoproteina/ Gp Ib/Ia, care este un dimer Gp Ib legat de
Gp Ia
O rupere a endoteliului expune receptorii plachetari la liganzi, care sunt componente ale
matricei subendoteliale. Acesti liganzi include: colagenul, care se leaga la Gp Ia/IIa,
fibronectina si laminina , ambele legandu-se la Gp Ic/IIa .
2.Activarea
Liganzi  modificare conformationala a receptorilor plachetari  cascada de semnalizare
intracelulara => eveniment exocitotic cunoscut ca reactia de eliberare sau activarea
trombocitelor
Cascada transductiei semnalului implica PLC si influx de Ca. Trombocitele activate exociteaza
continutul granulelor de stocare dense, care include ATP, ADP, serotonina si Ca. Trombocitele
activate exociteaza de asemenea continutul granulelor alfa, care este format din mai multe
proteine, incluzand:
 serie de factori de crestere
 3 factori hemostatici FvW
 2 factori de coagulare: fact de coagulare V si fibrinogenul
Trombocitele activate folosesc de asemenea ciclooxigenaze pentru a initia descompunerea
acidului arahidonic la TBX A2, pe care il elibereaza.
Activarea plachetara este de asemenea asociata cu modifcari ale citoscheletului si morofologiei
pentru ca trombocitele emit mai intai lamelipode si apoi filopode .

3.Agregarea
Moleculele de semnalizare eliberate de trombocitele activate amplifica raspunsul de activare
trombocitar.
ADP care se leaga la receptorii P2Y12 de pe trombocite, serotonina si TBXA2 activeaza
trombocite suplimentare, iar aceasta recrutare promoveaza agregarea plachetara
Aspirina, un inhibitor al ciclooxigenazei, inhiba coagularea prin reducerea eliberarii de
TBXA2
Clopidogrel actioneaza prin inhibarea receptorilor P2Y12 de pe suprafata plachetelor
Activarea plachetelor induce de asemenea o schimbare conformationala in Gp IIb/ IIIa, un alt
receptor trombocitar, conferindu-i acestuia capacitatea de a lega fibrinogenul.
Astfel, ca urmare a modificarii conformationale Gp IIb/IIIa, fibrinogenul care e mereu prezent in
sange formeaza punti intre trombocite si participa la formarea unui dop.

O cascada controlata de proteoliza creeaza un cheg de sange.

cheag de sange = masa semisolida compusa din trombocite, fibrina, eritrocite, leucocite, ser
tromb = tot cheag de sange, dar termenul e folosit de obicei cand e vorba de intravascular
Astfel, cheagul de sange format la locul unei rani cutanate NU va fi denumit uzual trombus.
Compozitia relativa a trombilor variaza in functie de locul de tromboza (o proportie mai mare
de trombocite este prezenta in formarea cheagurilor in circulatia arteriala; o proportie mai
mare de fibrina este prezenta in formarea cheagurilor in circulatia venoasa).
Formarea dopului plachetar si coagularea sunt evenimente care pot aparea in paralel sau unul
in absenta celuilalt.
Trombocitele activate pot elibera cantitati mici din unii factori care joaca un rol important in
coagulare, cum ar fi Ca. Pe de alta parte, asa cum am observat deja, unii factori de coagulare
(ex: trombina si fibrinogenul ) joaca un rol in formarea dopului plachetar.
stare antitrombitica= anticoagulanta
stare protrombotica= procoagulanta
Mentinerea unui status antitrombotic este responsabilitatea unui strat normal de celule
endoteliale care captusesc toate suprafetele cavitare ale sistemului vascular.
Declansarea unui status protrombotic revine evenimentelor asociate cu afectarea vasculara:
- esecul celulelor endoteliale de a produce factori antitrombotici corespunzatori
- indepartarea fizica sau lezarea celulelor endoteliale ce permit sangelui sa intre in
contact cu factorii trombocitogeni care se afla sub endoteliu
In timpul trecerii trombocitelor prin valvele cardiace mecanice artificiale, fortele de forfecare
pot activa trombocitele
Conform conceptiei clasice, 2 secvente distincte pot grabi coagularea: calea intrinseca si calea
extrinseca .
calea intrinseca se activeaza cand sangele vine in contact cu o suprafata incarcata negativ
calea extrinseca se activeaza atunci cand sangele vine in contact cu componente din
membranele celulelor deteriorate
In ambele cazuri se declanseaza o reactie in lant in care precursorii sunt transformati in factori
activati.
*precursori= zimogene
*factori activati= serinproteaze
Astfel, proteoliza controlata joaca un rol important in amplificarea semnalelor de coagulare. Cu
toate acestea, cascadele NU apar in faza fluida a sangelui, cand concentratia fiecaruia dintre
acesti factori e scazuta.
In cazul caii intrinseci, reactia in lant are loc in principal la nivelul membranei trombocitelor
activate.
In cazul caii extrinseci, reactia are loc la nivelul unui factor tisular, care e legat de membrana.
Ambele cai converg spre o cale comuna care culmineaza cu generarea de trombina si in cele din
urma cu generarea de fibrina stabila.
Proteinele cascadei coagularii au:
 un domeniu structural distinct incluzand o peptida semnal
 un domeniu asemanator factorului de crestere epidermal FCE
 un domeniu Kringle
 un domeniu catalitic
 alte domenii variabile printre aceste proteine
Domeniul peptidei semnal:
- este necesar pentru translocarea polipeptidei in reticulul endoplasmatic unde e
scindata
- polipeptida sau domeniul bogat acid gama-carboxiglutamic (domeniul Gla), este bogata
in resturi de acid glutamic care sunt supuse unei gama-decarboxilari sub influenta gama-
carboxilazei, care necesita vit K
- prezenta acestor reziduuri acide gama-carboxiglutamice este necesara pentru legarea
Ca
Domeniul de tip FCE:
- poate aparea de mai multe ori
- joaca rol in formarea complexelor proteice
Domeniul Kringle:
- este o structura bucla, creata de catre mai multe legaturi disulfidice
- joaca de asemenea rol in formarea complexelor proteice si atasarea proteazei tinta
Domeniul catalitic:
- confera functia de serinproteaze a proteinelor de coagulare
- este omolog cu tripsina, chimotripsina si alte serinproteaze

CALEA INTRINSECA = activarea suprafetei de contact

Este o cascada de reactii proteolitice initiate de factori existenti in interiorul sangelui.
1. Atunci cand intra in contact cu o suprafata incarcata negativ (sticla, membrana
trombocitelor) o proteina plasmatica numita factorul XII – factorul HAGEMAN poate
deveni XIIa.
2. O molecula numita kininogenul cu masa moleculara mare KMMM, un produs
trombocitar care poate fi de fapt atasat la membrana trombocitului, ajuta la ancorarea
factorului XII la suprafata incarcata negativ si astfel serveste ca cofactor. Conversia
asistata de KMMM a lui XII in XIIa are o viteza limitata.
 3. Odata ce o cantitate mica de factor XIIa se acumuleaza, aceasta proteaza converteste
prekalikreina in kalikreina, utilizand KMMM ca o ancora.
4. Kalikreina accelereaza conversia factorului XII la XIIa (feedback pozitiv). In plus, pentru
a-si amplifica generarea prin formarea de kalikreina, factorul XIIa impreuna cu KMMM
scindeaza proteolitic factorul XI la factorul Xia
5. La randul sau Xia, legat de asemenea la suprafata incarcata prin KMMM, scindeaza
proteolitic factorul IX (factorul de Craciun) la factorul IXa, care este o proteaza
6. Factorul IXa impreuna cu alti 2 produsi din aval ai cascadei – factorii Xa si trombina,
scindeaza proteolitic factorul VIII la factorul VIIIa, un cofactor in reactia urmatoare
7. In cele din urma factorii IXa si VIIIa, impreuna cu Ca si fosfolipidee incarcate negative,
formeaza un complex trimolecular numit COMPLEX TENAZIC (acesta converteste
factorul X/ factorul Stuart la factorul Xa, o alta proteaza)

CALEA EXTRINSECA = activarea factorului tisular

Este o cascada de reactii proteolitice initiate de factori care sunt in afara sistemului vascular.
1. Celulele vasculare exprima constitutiv o proteina membranara integrala numita factorul
tisular (tromboplastina tisulara sau factorul III), care este un receptor pentru o proteina
plasmatica numita factor VII.
2. Atunci cand deteriorarea endoteliului permite factorului VII sa intre in contact cu
factorul tisular, factorul tisular activeaza ne-proteolitic factorul VII la factorul VII.
3. Ulterior, factorul tisular + factorul VIIa si Ca formeaza un complex trimolecular analog cu
complexul tenazic. La fel ca acesta, complexul trimolecular de factor tisular+factor VIIa+
Ca scindeaza proteolitic proenzima factor X la factorul Xa.
***atunci cand factorul X se leaga la complexul trimolecular, factorul VIIa sufera o
schimbare conformationala care il impiedica sa se disocieze de la factorul tisular
Indiferent daca factorul Xa ia nastere prin calea intrinseca sau extrinseca, cascada continua
de-a lungul caii comune.

CALEA COMUNA
1. Factorul Xa e prima proteaza a caii comune
2. Rest al conversiei factorului VIII in factor VIIIa in calea intrinseca, trombina cupleaza
factorul V pentru a forma cofactorul Va. Factorul V are un grad inalt de omologie cu
factorul VIII si, in ambele cazuri, activarea proteolitica disociaza o singura proteina in 2
peptide care raman atasate una de cealalta
3. Factorul Xa si Va impreuna cu Ca formeaza un alt complex trimolecular numit
protrombinaza, care actioneaza asupra unei proteine din plasma numita protrombina,
pentru a forma trombina.
4. Trombina = proteaza centrala a cascadei de coagulare, responsabila pentru 3 tipuri
principale de actiuni:
  Activarea componentelor din aval in cascada de coagulare
 Feedback pozitiv la mai multe niveluri in amonte ale cascadei
 Actiuni paracrine care influenteaza hemostaza

1.Activarea componentelor din aval in cascada de coagulare

 actiunea principala a trombinei este de a cataliza proteoliza fibrinogenului prin clivarea
lantului Aalfa, eliberand fibrinopeptidul A, iar prin clivarea lantului Bbeta eliberand
fibrinopeptidul B
 eliberarea lor duce la formarea monomerilor de fibrina solubili
 monomerii de fibrina alcatuiti acum din lanturi alfa, beta si gama polimerizeaza spontan
=> un gel de polimeri de fibrina care capteaza celulele sanguine
 trombina activeaza factorul XIII la factorul XIIIa, care mediaza reticularea covalenta a
lanturilor de polimeri de fibrina alfa si gama pentru a forma o retea numita fibrina
stabila, care e si mai putin solubila decat fibrina

2.Feedback-ul pozitiv la mai multe niveluri in amonte ale cascadei

 trombina poate cataliza formarea de trombina noua si protrombina si poate cataliza
formarea factorilor Va si VIIIa

3.Actiuni paracrine care influenteaza hemostaza

 trombina determina eliberarea din celulele endoteliale de:
- oxid nitric
- prostaglandina I2 (PGI2)
- ADP
- FvW
- activator al plasminogenului tisular
 trombina poate activa trombocitele prin RAP-1, un receptor activat de proteaze care
apartine familiei de receptori cuplati cu proteine G
Pe de o parte, trombina este un catalizator puternic pentru activarea plachetelor, iar pe de alta
parte, trombocitele activate ofera suprafata optima pentru calea intrinseca, ceea ce duce la
generarea suplimentara de trombina.

Coagularea este cel mai bine conceptualizata ca o diagrama conectata. Interconexiuni:

1. Multiplele actiuni ale trombinei
2. Complexul trimolecular de factor tisular + factor VIIa + Ca din calea extrinseca, care
activeaza factorii IX si XI din calea intrinseca
 3. Factorii IXa si Xa ai caii intrinseci pot activa factorul VII din calea extrinseca
In vivo, coagularea depinde in mare masura de calea extrinseca. Desi in mod normal, factorul
tisular este absent in celulele intravasculare, inflamatia poate declansa exprimarea factorului
tisular de catre monocitele din sangele periferic si celulele endoteliale, fapt ce creste riscul de
coagulare.
In timpul septicemiei, factorul tisular produs de monocitele circulante initiaza tromboza
intravasculara.

Anticoagulantele mentin reteaua de coagulare sub control

Celulele endoteliale sunt principalele surse de agenti care ajuta la mentinerea fluiditatii
normale a sangelui. Acesti agenti sunt de 2 tipuri: factori paracrini si factori anticoagulanti
Factorii paracrini:
 celulele endoteliale genereaza prostaciclina PGI2 => vasodilatatie => debit de sange, si
inhiba si activarea trombocitelor, deci coagularea
 stimulate de trombina, celulele endoteliale produc de asemenea oxid nitric
 prin GMPc, oxidul nitric inhiba adeziunea si agregarea plachetara

Factori anticoagulanti:
 celulele endoteliale genereaza de asem factori anticoagulanti care interfera cu cascada
de coagulare care genereaza fibrina

1. Inhibitorul caii factorului tisular ICFT

 este o proteina plasmatica care leaga complexul trimolecular factor tisular + factor VIIa
+ Ca in calea extrinseca si blocheaza activitatea proteazica a factorului VIIa
 este un glicozifosfatidilinozitol/GFI legat la membrana celulelor endoteliale, unde
mentine o suprafata antitrombotica

2. Antitrombina III AT III

 se leaga si inhiba factorul Xa si trombina
 GAG sulfatati, sulfatul de heparan si heparina intensifica legarea AT III la factorul Xa sau
la trombina, inhiband astfel coagularea
 sulfatul de heparan este prezent pe suprafata externa a majoritatii celulelor, inclusiv
cele endoteliale
 mastocitele si bazofilele elibereaza heparina

3. Trombomodulina
 aste GAG al celulelor endoteliale
  poate forma un complex cu trombina, eliminand astfel trombina din circulatie si
inhiband coagularea
 se leaga de asemenea de proteina C

4. Proteina C
 se leaga de complexul trombina-trombomodulina
 este activata de trombina
 proteina C activata este o proteaza
 impreuna cu cofactorul sau proteina S, proteina C activata inactiveaza cofactorii Va si
VIIIa, inhiband astfel coagularea

5. Proteina S
 cofactor al proteinei C
Indepartarea factorilor de coagulare activati de catre celulele Kupffer din ficat pastreaza, de
asemenea, hemostaza sub control.

Fibrinoliza distruge cheagurile

 Fibrina reticulata stabila prinde hematiile si leucocitele, precum si plachetele, intr-un
tromb proaspat format
 Interactiuni actina-miozina => cheagul se micsoreaza la un dop si expulzeaza astfel ser
 Dupa formarea dopului, fibrinoliza distruge cheagul printr-un proces mai general,
cunoscut sub numele de tromboliza
 Incepe cu conversia plasminogenului in plasmina, catalizata de unul dintre cei 2
activatori: activatorul plasminogenului de tip tisular sau activatorul plasminogenului de
tip urokinaza
Sursa activatorului plasminogenului tisular/APT
- este o serin proteaza
- o reprezinta celulele endoteliale
- este format dintr-un singur lant peptidic cu 2 domenii Kringle la portiunra N-terminala a
moleculei si un model proteazic in portiunea C terminala
- domeniile Kringle sunt structuri bucla create de 3 legaturi disulfidice si servesc la
ancorarea moleculelor la substratul lor
- APT transforma plasminogenul zimogen plasmatic la plasmina proteazica fibrinolitica
active
- prezenta fibrinei accelereaza semnificativ conversia plasminogenului in plasmina
Activatorul plasminogenului de tip urokinaza/APU
- prezent in plasma, fie ca o proteina cu lant unic, fie ca produsul, cu 2 lanturi, al unui
clivaj proteolytic
- transforma la fel ca APT plasminogenul in plasmina proteazica activa
 - aceasta proteoliza necesita ca APU sa fie atasat la un receptor pe suprafata celulara
numit receptor activator de plasminogen urokinazic RAPU
Plasminogenul
- secretat in principal de ficat
- este o glicoproteina mare, cu un singur lant, care e compus dintr-un lant greu N terminal
(lantul A) si un lant usor C terminal (lant B)
- lantul greu N terminal contine 5 domenii Kringle
- lantul usor C terminal contine domeniul proteazic
- APT scindeaza plasminogenul la jonctiunea dintre lanturile grele si cele usoare =>
plasmina
- cu toate acestea, cele 2 lanturi din plamsina raman legate prin legaturi disulfidice
Plasmina
- o serinproteaza, care se poate descompune atat in fibrina, cat si in fibrinogen
- cele 5 domenii Kringle ale lantului greu al plasminogenului sunt inca prezente in
plasmina
- aceste ancore se ataseaza la resturile de lizina pe fibrina, blocand portiunea proteazica a
moleculei pentru a declansa hidroliza
- scindeaza proteolitic fibrina stabila in produsi de degradare
- poate scinda si APT intre domeniile Kringle si modelele proteazice
- terminatia C a APT cu un singur lant isi pastreaza totusi activitatea proteazica

Catecolaminele si bradikinina cresc nivelul de APT circulant.

2 inhibitori de serinproteaza (serpine) reduc activitatea activatorilor plasminogenului:
inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului IAP-1 si IAP-2
IAP-1 complexeaza si inhiba atat APT cu un singur lant si cu 2 lanturi cat si APU; este
produs in principal de celulele endoteliale
IAP-2 inhiba in principal APU; este important in timpul sarcinii pentru ca este produs de
placenta si poate contribui la un risc crescut de tromboza
proteina C activata inhiba si IAP-1 si IAP-2, facilitand astfel fibrinoliza
O singura serpina tinteste plasmina, alfa2 – antiplasmina alfa2-AP, care este secretata de
ficat, rinichi si alte tesuturi. Atunci cand plasmina e in solutie libera, aceasta
complexeaza cu ea si o inactiveaza usor. Cand plasmina e atasata la resturile de lizina pe
fibrina, inhibitia de catre alfa2-AP este mult redusa.
Chiar prezenta unui cheag (a fibrinei) declanseaza descompunerea cheagului (fibrinoliza).
SMITH - ARTICOL
Modelul celular al coagularii
1. Utilitatea modelului in cascada (cu cale extrinseca si intrinseca)

Intelegrerea dependentei de calciu a coagularii a dus la abilitatea de a preveni coagularea folosind

chelatori de calciu.

Deficiente ale caii extrinseci sau comune sunt identificate folosind timpul protrombinei, in timp ce
deficiente ale caii intrinseci sau comune se reflecta intr-un aPTT mai lung.

Modelul in cascada, modificat in ultimii ani pentru a include intersectiile dintre caile extrinseca si
intrinseca functioneaza pentru a explica modul in care functioneaza coagularea in plasma sau sisteme
bazate pe proteine purificate in care fluidul este static si nu interactioneaza cu peretele vascular sau
suprafete celulare.

2. Neajunsurile modelului in cascada

Modelul in cascada sugereaza actiunea independenta a cailor extrinseca si intrinseca, in timp ce

modelele clinice contrazic acest concept. Deficiente in primii factori ai caii intrinseci (XII, kininogen cu
greutate moleculara mare, prekalikreina), asociate cu prelungirea aPTT-ului nu sunt asociate cu tendinte
de sangerare nici la soareci nici la om. De asemenea, factorul XII nu este necesar pentru hemostaza
intrucat unele specii de mamifere precum balenele si delfinii nu prezinta acest factor. Deficienta
factorului XI (hemofilia C) este asociata cu tendinta variabila spre sangerari la oameni, unii pacienti
manifestand sangerari. In contrast, deficienta hactorilor IX sau VII asociaza sangerari majore (hemofilia A
si B), cu toate ca acesti pacienti au calea extrinseca intacta. Similar, deficienta enzimei majore a caii
extrinseci (VII) poate fi asociata cu sangerari, in ciuda prezentei caii intrinseci intacte. Manifestarile
clinice asociate deficientelor fie pe calea extrinseca, fie intrinseca contrazic ideea ca aceste sisteme
functioneaza independent pentru generarea factorului Xa.

3. Contributia celulelor la procesul de coagulare

Modelul celular a coagularii include si rolul zonelor specifice din membrana trombocitara ce leaga
proteinele din cascada coagularii. Modelul include si conceptul ca unele din proteazele coagularii, chiar
daca pot participa enzimatic in cascada coagularii, e posibil sa funcioneze majoritar in alte procese in
afara de hemostaza, precum inflamatia, functia peretelui vascular si proliferarea celulara.

4. Interactiunea proteinelor asociate coagularii cu membranele

Reactiile enzimatice sunt potentate de legarea de membrana a proteinelor participante, intrucat

localizarea acestora pe membrana contribuie la alinierea corecta a proteinelor. TF este singura proteina
asociata coagularii atasata permanent de membrana celulara. Alte proteine ale coagularii (fVII, fIX, fX,
protrombina, proteinele C, S si Z) contin reziduuri de acid glutamic (Gla), ce le permite aderarea la
membrana ca urmare a interactiunii dintre calciu si fosfolipide incarcate negativ. Legarea Ca la
reziduurile Gla necesita carboxilarea in prealabil a reziduurilor Gla printr-o modificare posttranslationala
mediata de vitamina K la nivelul ficatului. In lipsa acestei carboxilari, reziduurile Gla nu dezvolta
abilitatea de a lega calciul.

5. Suprafete membranare

Compozitia si distributia fosfolipidelor membranare este controlata indeaproape. In starea inactiva a

membranei, fosfolipidele neutre (PC,SM si sfingolipide legate de zaharuri) sunt localizate in foita externa
a membranei celulare, iar PS si PE sunt localizate in foita interna. Asimetria membranara este esentiala si
controlata strict in conditii normale. Cand celulele sunt activate sau lezate, acestea exprima PS si PE pe
foita externa. Acest transfer al fosfolipidelor este controlat de o varietate de encime. Flipaza transpirta
activ PS in foita interna a membranei, flopaza transporta PC in foita externa. Aceste enzime ATP-
dependente mentin asimetria in starea stationara a membranei. Cand celula este activata sau lezata
(spre ecemplu, cand trombocitele sunt expuse activatorilor plachetari sau cand alte celule sunt stimulate
pentru a declansa apoptoza), scramblaza transporta fosfolipide intre cele 2 foite membranare ca
raspuns la cresterea concentratiei citoplasmatice de calciu, rezultand in expunerea PS si PE pe foita
externa.

6. Contributia membranei procoagulante

Expresia PS si PE pe foita externa are un efect important asupra proprietatilor procoagulante ale
membranei. Cu toate ca nu este inteles pe deplin cum sunt realizate reactiile coagularii, este cunoscut
faptul ca prezenta PS in foita externa a membranei creste viteza de reactie a unor reactii asociate
coagularii de peste o mie de ori. Mai putin PS este necesar pentru a atinge viteza maxima de reactie
atunci cand este prezent si PE. Este considerat ca Gla se leaga preferential de PS iar PE ajuta la gruparea
PS in aceste grupuri. Epresia PS (in special impreuna cu PE) pe foita externa transforma membrana intr-o
suprafata procoagulanta. Intrucat coagularea se desfasoare foarte incet pe membranele care nu contin
PS, celulele in repaos sunt de obicei incapabile de a sustine cascada coagularii. In conditii fiziologice
normale, celulele nu au o membrana procoagulanta.

7. Rolul microparticulelor

Microparticulele (MPs) sunt vezicule intacte derivate din celule si sunt inconjurate de membrane.
Citokinele (precum TNF, IL-6), trombina, stressul de forfecare si hipoxia pot determina formarea de
microparticule. MPs sunt mai numeroase in boli precum diabetul zaharat, sepsis si boli cardiovasculare si
pot contribui la coagularea patologica intr-o varietate de patologii. MPs contin proteine membranare de
suprafata similare celor din celula-mama (monomeri vWF foarte mari in MPs derivati din celule
endoteliale, P-selectina pe MPs derivati din trombocite, TF in MPs derivati din monocite).
 8. Modelul celular al coagularii

Necesita participarea a 2 tipuri de celule: celule purtatoare de TF si trombocite

9. Initierea

Celulele ce exprima TF sunt in mod normal localizate in afara fluxului sangvin, ceea ce previne
coagularea in conditii de flux normal, cand endoteliul este intact. Unele celule circulante (monocite sau
celule tumorale) si MPs pot exprima TF pe membrana celulara, dar acest TF este considerat a fi inactiv
sau criptat in conditii normale.

Odata produsa o leziune si sangele este expus unor celule purtatoare de TF, factorul VIIa leaga TF. FVIIa
este singurul factor de coagulare aflat in mod normal in stare activata in sange, reprezentand cca 1% din
totalul fVII circulant. Complexul fVIIa-TF activeaza mai mult fVII la fVIIa, activeaza cantitati mici de fIX si
fX. Chiar daca incet, fV poate fi activat direct de fV, generand o cantitate mica de trombina.

10. Activare

Atunci cand o cantitate mica de trombina a fost generata la suprafata unei celule purtatoare de TF, acea
trombina se desprinde de celula si este disponibila pentru a activa plachetele ce au iesit din sange la
locul leziunii. Legarea trombinei la receptorii de suprafata cauzeaza schimbari de forma, transportul
fosfolipidelor membranare pentru a crea o membrana procoagulanta si exocitoza continutului
granulelor. Granulele plachetare contin o cantitate mare de proteine si alte substante ce factori ai
coagularii si agonisti ai acestora. Calciul poate induce gruparea PS (cresterea naturii procoagulante a
membranei) si promoveaza legarea factorilor coagularii la membrana plachetara. Trombina activeaza fXI
si fV pe suprafata plachetara si desface fVIIIa de pe factorul von Willebrand alaturi de care circula in
plasma, activand de asemenea fVIII.

11. Propagarea

Odata cu activarea catorva trombocite in faza de amplificare, exocitoza continutului granular rezulta in
recrutarea mai multor trombocite la locul leziunii. Faza de propagare se petrece la nivelul membranei
acestor plachete. Expresia liganzilor pe suprafata membranara rezulta in interactiuni celula-celula care
rezulta in agregarea plachetara. FIXa generat de compleul fVIIa-TF in faza de initiere se poate lega de
fVIII pe suprafata plachetara. fIXa aditional este generat de fXIa generat in faza de amplificare. fVIIIa si
fIXa formeaza complezul tenazic pe membrana trombocitului si genereaza fXa. Majoritatea fXa este
generat pe suprafata trombocitului sub actiunea complexului tenazic. fXa leaga fVa (generat de
trombina in faza de amplificare) si transforma protrombina in trombina. Aceasta activitate
protrombinazica intensa rezulta in generarea de cantitati mari de trombina, ce desface fibrinopeptidul A
din fibrinogen. Cand destula trombina este generata cu o viteza suficient de mare pentru a forma o
masa de fibrina de dimensiuni critice, aceste molecule polimerizeaza in polimeri de fibrina, rezultand o
matrice insolubila de fibrina.