COAGULAREA SNGELUI

FAZELE HEMOSTAZEI
Hemostaza = oprirea sngerrii la nivelul unui vas lezat Lezarea endoteliului vascular (tapeteaz n interior peretele vascular) expunerea esutului subendotelial declanarea unui rspuns care va duce la formarea unei bariere reprezentate de cheagul sau trombusul hemostatic Trombusul ncepe s se formeze n 15-20 sec (dup o leziune sever) i n 1-2 min (dup o leziune minor) dup 3-6 min, brea din peretele vascular a fost umplut cu fibrin dup 20-60 min are loc retracia cheagului

Fazele hemostazei:
Faza vascular: vasoconstricie Faza plachetar: formarea trombusului plachetar Faza plasmatic: formarea trombusului de fibrin Fibrinoliza: disoluia trombusului, cu/fr organizare fibroas (invadarea trombusului de ctre fibroblati, a cror multiplicare este stimulat de ctre PDGF produs de trombocite formeaz esut conjunctiv reparator)

I. FAZA VASCULAR A HEMOSTAZEI

Vasoconstricie diminuarea fluxului sanguin reducerea sngerrii la nivelul vasului lezat Poate dura cteva minute pn la cteva ore

Mecanisme: Spasm local miogenic al vasului de snge - iniiat de lezarea direct a peretelui vascular Reflexe nervoase - iniiate de impulsuri care i au originea n vasul traumatizat sau n esuturile vecine Factori locali eliberai din esutul traumatizat i din trombocite (ex. tromboxan A2, serotonina)

II. FAZA PLACHETAR A HEMOSTAZEI

Trombocitele (plachetele) = celule anucleate derivate din megacariocitele din mduva osoas Rol major: formarea de trombi mecanici la sediul leziunii vasculare secreia de factori reglatori ai procesului coagulrii i reparrii vasculare conine microfilamente i un sistem actin-miozin conine trei tipuri de granule: alfa, dense, lizozomale primele dou conin substane care sunt eliberate la exterior de ctre trombocitul activat Granulele alfa conin: - fibrinogen - factorul plachetar 4 (mpiedic aciunea heparinei) - factorul V al coagulrii (20% este produs de trombocite, restul de ficat) - factorul von Willebrand (rol n adeziunea plachetar) - PDGF (platelet-derived growth factor - stimuleaz diviziunea celular rol n repararea esutului vascular lezat) Granulele dense conin: - ADP (promoveaz agregarea plachetar) - Ca2+ (rol n activarea factorilor coagulrii) - serotonin (vasoconstrictor contribuie la faza vascular a hemostazei)

Citoplasma

FAZA PLACHETAR A HEMOSTAZEI

Membrana plasmatic
prezint invaginri formeaz un sistem canalicular deschis creterea substanial a suprafeei membranei alctuit dintr-un dublu strat fosfolipidic; trombocitul activat exprim pe suprafa fosfolipide anionice ofer o suprafa pentru asamblarea factorilor coagulrii n complexe accelerarea formrii trombusului de fibrin (rol procoagulant) conine glicoproteine care fac parte din familia integrinelor: proteine de suprafa prezente n membrana unei varieti de celule, implicate n adeziunea celulelor la alte celule i la componente specifice ale matricei extracelulare conine receptori pentru diveri factori activatori sau anti-activatori trombocitari

n cursul hemostazei, trombocitele sunt activate n vederea formrii trombusului plachetar sunt implicate urmtoarele procese: 1. Adeziunea trombocitelor la colagenul subendotelial 2. Agregarea plachetar 3. Degranularea (secreia coninului granulelor) 4. Expunerea fosfolipidelor anionice aciune procoagulant

FAZA PLACHETAR A HEMOSTAZEI

1. Adeziunea trombocitelor la colagenul subendotelial din peretele vascular, care este expus ca urmare a lezrii endoteliului - direct i prin intermediul factorului von Willebrand (vWF): o protein multimeric produs de celulele endoteliale i de trombocite, care se gsete n plasm (asociat cu fct. VIII) i n spaiul subendotelial (ataat la colagenul matricei extracelulare) - vWF acioneaz ca o punte (adeziv) ntre colagenul subendotelial i trombocite - adeziunea plachetelor se realizeaz cu ajutorul integrinelor GPIa i GPIb - legarea la colagen (prin intermediul GPIa) modificarea formei trombocitului i emiterea de pseudopode, care promoveaz interaciunea trombocit/trombocit - legarea la fct. von Willebrand (prin intermediul GPIb) expunerea altor integrine pe membran (GPIIb/IIIa) care reprezint situsuri de legare pentru fibrinogen

FAZA PLACHETAR Formarea trombusului plachetar

Defecte genetice ale GPIb sindromul Bernard-Soulier: boal hemoragic datorat afectrii adeziunii i agregrii plachetare

2) Agregarea trombocitelor - prin intermediul moleculelor de fibrinogen, cu care trombocitele se asociaz la nivelul GPIIb/IIIa (fibrinogenul acioneaz ca un adeziv ntre trombocite) formarea trombusului plachetar: lax, dar eficient n oprirea hemoragiei dac leziunea vascular este redus

3) Eliberarea coninutului granulelor la exterior - eliberarea ADP are o importan deosebit, deoarece acest compus este un activator plachetar puternic - ADP se cupleaz cu un receptor de pe membrana plachetei expunerea unor situsuri GPIIb/IIIa suplimentare promoveaz agregabilitatea plachetar

Rolul trombocitelor n hemostaz

FAZA PLACHETAR Activatori trombocitari

Activarea trombocitelor n vederea participrii la procesul hemostazei: - se realizeaz sub aciunea unor activatori trombocitari, care acioneaz prin intermediul unor receptori membranari specifici i declaneaz ci de semnalizare intracelular 1. Trombina - determin activarea unei fosfolipaze C (PLC) scindeaz un fosfolipid membranar (fosfatidilinozitol difosfat) n diacil glicerol (DAG) i inozitol trifosfat (IP3) - DAG - activeaz protein kinaza C fosforileaz o protein numit plekstrina eliberarea coninutului granulelor la exterior - IP3 - determin eliberarea Ca2+ din depozitele intracelulare creterea [Ca2+] citosolic formarea complexului actin-miozin modificarea formei trombocitului, emitere de pseudopode deplasarea trombocitelor n vederea adeziunii i agregrii (implicare i n retracia cheagului) - Ca2+ activeaz fosfolipaza A2 eliberarea acidului arahidonic din fosfolipide membranare metabolizare pe calea ciclo-oxigenazei formare de tromboxan A2, care este eliberat din trombocit i l va activa Aspirina: inhib ciclo-oxigenaza scade formarea de tromboxan A2 efect antiagregant plachetar

FAZA PLACHETAR Activatori trombocitari

2. Tromboxanul A2 - se cupleaz cu un receptor membranar specific i activeaz trombocitul pe o cale similar cu cea utilizat de trombin determin aceleai efecte ca i trombina (amplific fenomenele iniiate de ctre trombin) - are i efect vasoconstrictor (contribuie la faza vascular a hemostazei) 3. Colagenul - determin activarea fosfolipazei A2 plachetare va determina sinteza de tromboxan A2

4. ADP - responsabil de recrutarea de noi trombocite la nivelul trombusului plachetar prin promovarea agregabilitii plachetare
Prostaciclina (prostaglandina I2) - produs de celulele endoteliale - este un anti-activator trombocitar - se cupleaz cu un receptor specific din membrana trombocitului activarea adenilat ciclazei creterea [AMPc] se opune eliberrii Ca2+ din depozitele intracelulare - efect: inhib activarea trombocitului, efect anti-agregant plachetar (se opune aciunii tromboxanului A2)

Mecanismul de aciune al activatorilor plachetari

III. FAZA PLASMATIC A HEMOSTAZEI (COAGULAREA)

Factorii coagulrii
Factor Nume comun Funcie

I
II III IV V VII VIII IX X

Fibrinogen
Protrombina Factor tisular (tromboplastina tisular) Ca2+ Proaccelerina Proconvertina Factor antihemofilic A Factor antihemofilic B (fct. Christmas) Factor Stuart-Prower

Precursor al fibrinei
Serin-proteaz Receptor i cofactor Cofactor Cofactor Serin-proteaz Cofactor Serin-proteaz Serin-proteaz

XI
XII XIII

Antecedent tromboplastinic plasmatic

Factor Hageman (fct. de contact) Factor de stabilizare a fibrinei Prekalikreina High molecular weight (HMW) kininogen

Serin-proteaz
Serin-proteaz Transglutaminaz Serin proteaz Cofactor

FACTORII PLASMATICI AI COAGULRII trsturi generale

Proteine plasmatice produse, n majoritatea lor, de ctre ficat Clasificare - fibrinogenul (fct. I) - enzime proteolitice (serin proteaze): fct. II, VII, IX, X, XI, XII, kalikreina - cofactori: fct. V, VIII, fct. tisular, HMW kininogen, Ca2+ - fct. XIII (transglutaminaza): factor de stabilizare a fibrinei Enzimele proteolitice (serin-proteaze: conin serin n centrul activ) - sintetizate n form inactiv (zimogeni): domeniul catalitic este situat n jumtatea carboxi-terminal - activarea are loc prin scindarea moleculei zimogenului sub aciunea unei alte proteaze (proteoliz limitat) eliberarea domeniului catalitic activ - acioneaz n mod specific asupra legturilor peptidice ale Arg sau Lys - activarea secvenial a factorilor coagulrii amplificare n cascad a fenomenului (fiecare factor este substrat pentru enzima anterioar i activator al urmtorului zimogen) Cofactorii V i VIII: - sintetizai n form inactiv activai prin proteoliz sub aciunea trombinei - necesari pentru activarea unor zimogeni (fct. II i X) la proteaze active

MECANISMUL BIOCHIMIC AL COAGULRII

Formarea trombusului de fibrin
Fibrinogenul - protein plasmatic sintetizat n ficat - alctuit din trei perechi de lanuri polipeptidice: (a b g)2, legate prin puni disulfidice; o regiune globular central i dou regiuni globulare periferice - lanurile a i b conin, la extremitile amino (situate central), fibrinopeptidele A i B (aprox. 15 aminoacizi): bogate n sarcini negative (resturi de Asp i Glu) respingerea moleculelor de fibrinogen ntre ele asigur solubilitatea fibrinogenului n plasm

Formarea trombusului de fibrin

Transformarea fibrinogenului n fibrin insolubil:

- trombina (fct. IIa) scindeaz legturile dintre lanurile a i b i fibrinopeptidele A i B, acestea din urm fiind ndeprtate rezult monomerul de fibrin - specificitatea trombinei: pentru legturi Arg-Gly

Monomerii de fibrin ader spontan unii de alii prin legturi necovalente (longitudinal i transversal) formarea trombusului insolubil de fibrin (iniial lax)

Formarea trombusului de fibrin

Factorul XIIIa (transglutaminaza) realizeaz legturi covalente transversale ntre monomerii de fibrin (ntre resturi de Lys i Gln) trombusul devine ferm Provine din fct. XIII prin activare sub aciunea trombinei Trombusul de fibrin nglobeaz plachetele i eritrocitele n ochiurile reelei sale

Mecanismul activrii protrombinei i factorilor VII, IX, X

Pentru a fi activai, factorii II, VII, IX i X sunt inclui n complexe formate din mai multe componente: - factorul respectiv n form inactiv (zimogen) - proteaza care realizeaz activarea prin proteoliz - un cofactor proteic (factorul Va, VIIIa sau fct. tisular) - ioni de Ca2+ - fosfolipide ncrcate negativ (fosfatidil serin) - expuse pe suprafaa membranei de ctre trombocitele activate Factorul care urmeaz a fi activat trebuie s conin la extremitatea amino mai multe resturi (aprox. 10) de g-carboxi-glutamat (Gla) - acestea sunt formate prin carboxilarea unor resturi de acid glutamic, sub aciunea unei glutamat carboxilaze dependente de vitamina K (n ficat: modificare post-translaional a celor patru factori, nainte de eliberarea lor n plasm) - resturile Gla (ncrcate negativ) asociaz ioni de Ca2+ prin intermediul acestora factorul coagulrii se asociaz cu fosfolipidele ncrcate negativ din membrana trombocitului

Vitamina K cofactor al glutamat carboxilazei

3 forme: K1 (filochinona) - de origine vegetal K2 (menachinona) - produs de bacteriile florei intestinale K3 (menadiona) - de sintez Forma activ a vitaminei K este forma redus (hidrochinon) = cofactor al carboxilazei care formeaz resturile Gla n cursul reaciei de carboxilare, hidrochinona se oxideaz la o form epoxidic Prin dou reacii de reducere, epoxidul se transform n chinon i acesta n hidrochinon se reface forma activ a vitaminei K

Ciclul vitaminei K

Vitamina K
Anticoagulantele cumarinice (dicumarol, warfarina) utilizate n practica medical: - au similitudine structural cu vit. K inhib competitiv reductazele care refac forma activ a vitaminei K mpiedic formarea resturilor Gla, deci nu permit activarea fct. II, VII, IX, X n vederea participrii la procesul coagulrii

Vitamina K

Dicumarol

Deficitul vitaminei K incapacitatea de activare a factorilor II, VII, IX, X (nu se mai pot forma resturile Gla necesare pentru activare) tendin la hemoragii - vitamina K nu este indispensabil n diet, deoarece poate fi sintetizat de flora bacterian intestinal - deficitul vitaminei K poate fi cauzat de antibioterapia prelungit pe cale oral sau de defecte n absorbia grsimilor (vit. K este o vitamin liposolubil i absorbia ei depinde de cea a grsimilor)

Activarea protrombinei (fct. II) la trombin (fct. IIa)

Se realizeaz n cadrul complexului protrombinazic, format din: - protrombina (fct. II = zimogenul) - factorul Xa (proteaza activatoare) - cofactorul proteic Va servete ca situs pentru asamblarea complexului pe suprafaa trombocitului - ioni de Ca2+ mediaz asocierea fct. II la fosfolipidele ncrcate negativ - fosfolipide anionice din membrana trombocitului n urma asocierii cu fct. Va i cu fosfolipidele membranare plachetare, protrombina sufer o modificare conformaional devine mai susceptibil la clivarea enzimatic realizat de fct. Xa

Activarea protrombinei la trombin

Fct. Xa scindeaz dou legturi din molecula protrombinei (realizate de Arg cu gr. CO)
lanurile A i B rmn unite prin punte disulfidic n molecula trombinei

Situsul catalitic al trombinei cuprinde triada His57, Asp102, Ser195

CELE DOU CI DE ACTIVARE A COAGULRII

Clasic, se consider c activarea cascadei coagulrii poate fi realizat pe dou ci: extrinsec i intrinsec Calea extrinsec - iniiat de un traumatism tisular care duce la lezarea peretelui vascular sngele ajunge n contact cu esutul subendotelial Calea intrinsec - iniiat de expunerea sngelui la o suprafa ncrcat negativ sau la colagenul din peretele vascular traumatizat - in vitro - sticla ofer suprafaa electro-negativ care declaneaz calea intrinsec Ambele ci duc la activarea fct. X (n urma scindrii unei legturi Arg-Ile) converg spre o cale final comun: - activarea protrombinei la trombin sub aciunea fct. Xa, n prezena cofactorului Va (n cadrul complexului protrombinazic) - transformarea fibrinogenului n fibrin sub aciunea trombinei formarea trombusului de fibrin

CALEA EXTRINSEC A COAGULRII

Iniiat la locul leziunii vasculare prin expunerea factorului tisular la contactul cu factorii plasmatici ai coagulrii Factorul tisular (TF, fct. III al coagulrii, tromboplastina) este o protein integral membranar, cu trei domenii: intracelular, transmembranar i extracelular (cu rol de receptor pentru fct. VII) TF se exprim n condiii fiziologice pe suprafaa celulelor subendoteliale (ex. fibroblati); nu se exprim pe suprafaa celulelor endoteliale sau a celulelor sanguine TF devine expus numai dup lezarea endoteliului vascular Fct. VII se leag la fct. tisular activare la VIIa (auto-catalitic i sub aciunea unor proteaze nespecifice); fct. VII nescindat are o oarecare activitate proteolitic Fct. VIIa, n cadrul unui complex cu fct. tisular (cu rol de cofactor), Ca2+ i fosfolipide electro-negative din membrana trombocitului (complexul factorului tisular) activeaz, prin proteoliz, fct. X

Fct. VIIa activeaz i fct. IX (din calea intrinsec) fct. IXa va activa fct. X generare suplimentar de fct. Xa creterea eficienei procesului de generare a trombinei

CALEA INTRINSEC A COAGULRII

ncepe cu faza de contact: asamblarea, pe o suprafa electro-negativ, a unui complex proteic format din: - prekalikrein (forma zimogenic a unei serin-proteaze, kalikreina) - HMWK (high molecular weight kininogen) - fct. XII i fct. XI n contact cu suprafaa electro-negativ, fct. XII se autoactiveaz la XIIa (sufer o modificare conformaional, cu expunerea centrului activ) Fct. XIIa activeaz prekalikreina la kalikrein (prin proteoliz), n prezena HMWK cu rol de cofactor Kalikreina activeaz fct. XII prin proteoliz Aceast activare reciproc amplific substanial generarea de fct. XIIa Fct. XIIa activeaz fct. XI (HMWK are rol de cofactor) Fct. XIa activeaz fct. IX Fct. IXa activeaz fct. X, n cadrul unui complex care mai include cofactorul VIIIa, ioni de Ca2+ i fosfolipide anionice din membrana trombocitului (complexul de activare a factorului X) Activarea fct. X de ctre fct. IXa se realizeaz cu o rat de 50-100 ori mai mare fa de activarea de ctre fct. VIIa

Cele dou ci de activare a coagulrii

Complexele de activare a factorilor coagulrii

Complexul factorului tisular activeaz fct. X n calea extrinsec (proteaza = fct. VIIa) Complexul de activare a fct. X n calea intrinsec (proteaza = fct. IXa)

Complexul protrombinazic - de activare a fct. II (proteaza = fct. Xa)

Importana formrii complexelor n cadrul crora sunt activai factorii coagulrii: - accelerarea ratei de formare a factorului activ (rata de formare a trombinei crete de 104 - 105 ori) constituirea suficient de rapid a trombusului pentru a realiza hemostaza - formarea trombinei este localizat la sediul leziunii vasculare, acolo unde sunt expuse fosfolipidele anionice din membrana trombocitului activat i unde se leag resturile Gla ale protrombinei prin intermediul Ca2+

Calea fiziologic a coagulrii

Actualmente, distincia dintre cele dou ci de activare a coagulrii nu mai este considerat corect, deoarece exist interaciuni ntre ele (ex. fct. VIIa din calea extrinsec activeaz fct. IX din calea intrinsec) Calea extrinsec este, probabil, iniiatorul principal al coagulrii Calea intrinsec susine rspunsul coagulant iniiat de calea extrinsec Amplificare n avalan a fenomenului coagulrii: succesiune de proteaze n care fiecare activeaz un numr mare de molecule ale proteazei care urmeaz (la fiecare etap se realizeaz o amplificare cu aprox. un ordin de mrime) asigurarea eficienei procesului Trombina exercit o amplificare feedback a procesului coagulrii prin activarea factorilor V i VIII, precum i a fct. XI accelerarea ratei de formare a trombusului Trombina promoveaz formarea trombusului i prin: - activarea fct. XIII (care stabilizeaz trombusul de fibrin) - activarea trombocitelor

DEFICITE GENETICE ALE UNOR FACTORI AI COAGULRII

Deficitul de factor VIII hemofilia A (85% din cazurile de hemofilie) - gena pentru fct. VIII este localizat pe cromozomul X boala se manifest la sexul masculin (femeile care au anomalia n stare heterozigot sunt purttori sntoi ai tarei genetice) - inciden de 1 la 10.000 brbai (n SUA) - manifestri: tendin permanent la hemoragii externe i interne, care apar dup traumatisme sau spontan (n formele severe); caracteristice sunt hemoragiile articulare - terapie: concentrat de factor VIII, factor VIII produs prin inginerie genetic Deficitul de factor IX hemofilia B (15% din cazuri) Deficitul de factor von Willebrand boala von Willebrand - cea mai frecvent coagulopatie de cauz genetic - sunt afectate adeziunea plachetar i cascada coagulrii (datorit reducerii concentraiei fct. VIII n plasm: vWF are rolul de a stabiliza fct. VIII i de a -l proteja de degradare) - manifestri: tendin la sngerare n grade variate, n general epistaxis i gingivoragii, rareori hemoragii interne

LIMITAREA COAGULRII
Funcionarea normal a coagulrii presupune: - desfurarea sa cu vitez mare, pentru a asigura formarea ct mai rapid a trombusului i oprirea sngerrii (realizat datorit amplificrii n avalan) - autolimitare n timp i spaiu prevenirea unei coagulri excesive, precum i a formrii trombusului n afara sediului leziunii vasculare Limitarea coagulrii presupune un control riguros, exercitat prin intermediul mai multor mecanisme reglatorii care limiteaz formarea trombusului la sediul leziunii vasculare i controleaz mrimea i stabilitatea acestuia

1. Dependena coagulrii de o suprafa activatoare - formarea trombinei este localizat la sediul leziunii vasculare, acolo unde sunt expuse: - factorul tisular, iniiatorul cii extrinseci - fosfolipidele ncrcate negativ din membrana trombocitelor activate la nivelul lor se asambleaz complexele proteolitice coagularea nu se poate propaga n torentul circulator n condiii patologice, factorul tisular se exprim pe suprafaa monocitelor sanguine dezvoltarea trombozei n cursul septicemiilor (coagulare intravascular diseminat)

LIMITAREA COAGULRII mecanisme anticoagulante

2. Inhibitori ai coagulrii (mecanisme anticoagulante fiziologice)

a) Mecanism dependent de trombin / trombomodulin b) Antitrombina III c) TFPI (tissue factor pathway inhibitor)

Mecanisme anticoagulante fiziologice

a) Mecanism dependent de trombin / trombomodulin - trombina are i efect de limitare a coagulrii, care se exercit atunci cnd se afl n exces (ceilali factori ai coagulrii s-au consumat) - trombina se asociaz cu trombomodulina (TM), o glicoprotein localizat pe suprafaa celulelor endoteliale - ataat de TM, trombina i modific specificitatea de substrat acioneaz asupra proteinei C (proteaz produs de ficat, conine resturi de g-carboxi-glutamat formate cu participarea vitaminei K) o activeaz prin proteoliz - proteina C activat, n prezena unui cofactor (proteina S, asociat prin resturi Gla la fosfolipide membranare anionice), degradeaz factorii Va i VIIIa n peptide inactive limitarea coagulrii Deficite genetice ale proteinei C sau S / defect al fct. V (mutaie ArgGln n situsul de aciune al proteinei C) boli manifestate prin tendin la tromboz

Mecanisme anticoagulante fiziologice

Trombina are rol reglator dublu n procesul coagulrii: - rol pro-trombotic (amplificare feedback) - activarea fct. V, VIII, XI, XIII, trombocitelor - rol anti-trombotic (inhibiie feedback) - activarea proteinei C degradarea factorilor Va i VIIIa b) Antitrombina-III (ATIII) = inhibitor al trombinei - face parte din familia serpinelor (serine protease inhibitors): proteine plasmatice care au rolul de a inhiba serin-proteazele (sunt anti-proteaze), pentru a evita o activitate necontrolat a acestora (serpinele reprezint 10% din totalul proteinelor plasmatice) - ATIII se fixeaz n situsul catalitic al trombinei este scindat fragmentele rezultate rmn fixate ferm blocheaz centrul activ i nu mai permit fixarea fibrinogenului - activitatea AT-III este potenat de heparin / heparan sulfat (glicozaminoglican ataat suprafeei celulelor endoteliale): interaciune electrostatic ntre grupri electronegative din heparin i grupri electro-pozitive din ATIII (resturi de lizin protonate) determin o modificare conformaional a ATIII crete activitatea anti-trombinic a acesteia de aprox. 103 ori - rolul fiziologic al ATIII: limitarea coagulrii la sediul leziunii vasculare, prin inhibiia trombinei eliberate n circulaie - ATIII inactiveaz i alte serin-proteaze participante la coagulare: fct. Xa, IXa, XIa Heparina este utilizat ca anticoagulant n practica medical

Mecanisme anticoagulante fiziologice

c) Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) - TFPI este o protein produs de celulele endoteliale vasculare - 80% este legat de endoteliu i numai 20% se gsete n plasm, legat de lipoproteinele LDL (numit i LACI: lipoprotein-associated coagulation inhibitor) - este un inhibitor fiziologic al complexului factor VIIa - factor tisular acioneaz n dou etape: - se leag la fct. Xa (i inhib activitatea acestuia) complexul fct.Xa-TFPI se leag la complexul fct.VIIa-TF i l inhib rezultat: inhibiia cii extrinseci a coagulrii

Structura heparinei: unitate dizaharidic repetat de n ori

IV. FIBRINOLIZA
Dizolvarea trombusului de fibrin dup ce leziunea vascular a fost reparat Realizat de plasmin: serin-proteaz care circul n plasm sub form inactiv, de zimogen numit plasminogen (produs de ficat) Plasminogenul este activat la plasmin prin scindare sub aciunea unor activatori ai plasminogenului: - t-PA (activator tisular al plasminogenului) - proteaz eliberat de celulele endoteliale vasculare - urokinaza - produs de celule epiteliale (ex. celulele tubulare renale), monocite, fibroblati - streptokinaza (produs de streptococ) - nu este o proteaz, ci determin o modificare conformaional a plasminogenului care permite o reacie autocatalitic, cu formarea plasminei

t-PA produs prin inginerie genetic i streptokinaza utilizate n terapie ca ageni fibrinolitici (n infarctul miocardic, n primele 6 ore de la debut, pentru tromboliza la nivelul coronarelor)

FIBRINOLIZA
Activarea plasminogenului la plasmin necesit ataarea prealabil a acestuia la trombusul de fibrin (fibrina joac rol de cofactor al t-PA, accelernd rata de activare a plasminogenului) explic faptul c activarea plasminogenului i, deci, fibrinoliza au loc numai la nivelul trombusului de fibrin (i nu n plasm, unde plasmina ar putea degrada fibrinogenul) n plasm exist inhibitori ai t-PA: PAI-1 i PAI-2 (plasminogen activator inhibitor) Plasmina asociat trombusului de fibrin scindeaz fibrina n produi de degradare solubili (fibrina este substrat, dar are i rol de cofactor pentru plasmin) Plasmina eliberat n circulaie (dup liza trombusului) este inhibat de a2-antiplasmin (o antiproteaz din familia serpinelor); aceasta nu inhib plasmina asociat cu trombusul de fibrin (care are rol protector)

ROLUL ENDOTELIULUI VASCULAR N HEMOSTAZ

Endoteliul vascular normal se opune formrii trombusului (este o suprafa nontrombogenic) - prin producerea de factori care: - inhib diversele faze ale hemostazei - favorizeaz fibrinoliza Inhibiia fazei vasculare + plachetare prin producerea de: - prostaciclin (PGI2) i oxid nitric efect vasodilatator i anti-agregant plachetar (se opun aciunii tromboxanului A2) - ADP-az hidrolizeaz ADP-ul, antagoniznd efectul su agregant plachetar Inhibiia coagulrii (fazei plasmatice) prin producerea de: - trombomodulin implicat n mecanismul anticoagulant dependent de proteinele C i S (degradarea fct. Va i VIIIa) - heparan sulfat activeaz antitromina-III inhibiia trombinei - TFPI inhibiia cii extrinseci a coagulrii Activarea fibrinolizei prin producerea de t-PA, care activeaz plasminogenul la plasmin digestia fibrinei