Generalitati

 Hemostaza si fibrinoliza se afla in permanent echilibru una cu cealalta

o In caz de dereglari pot aparea
 Sindroame hemoragipare – echimoze, gingivoragii, memometroragii
 Sindroame tromboembolice – flebite, tromboflebite, AVC, AVM (accidente vasculare
miocardice)
 Sindroame mixte – CID (Coagulare intravasculara diseminata)
 Hemostaza are rolul de a proteja organismul impotriva accidentelor hemoragice cauzate de
alterarea/lezarea peretelui vascular
 Hemostaza fiziologica – spontana
o Opreste hemoragiile in vasele mici si mijlocii
o Opreste hemoragii mici interne si externe
 Hemostaza prin interventie medico-chirurgicala
o Pentru vase mari – artere si vene
o Se poate realiza prin
 Administrare de medicamente +- manevre chirurgicale (comprimare, tamponare,
garou, ligatura vasculara, sutura vasculara, electrocoagularea, laserul)
 Etapele hemostazei (in realitate nu exista, fenomenele suprapunandu-se si fiind interdependente)
o Timpul vasculo-plachetar = hemostaza primara
 Timpul parietal – vasoconstrictia
 Timpul trombocitar – formarea trombusului alb ce inchide vasul contractat
o Timpul plasmatic – cascada coagularii, se desfasoara in cateva minute dupa producerea
leziunii
o Hemostaza definitiva
 Dupa 7 zile
 Se distruge trombusul de fibrina prin fibrinoliza si in spatiile aparute vin fibroblasti ce
inchid vasul lezat

Trombocitele (plachete sanguine)

1
 Fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite
 160*109-450*109/L (160.000-450.000/mm3)
 Durata de viata de 9-12 zile
 Turnover zilnic plachetar – 40.000/mm3 pe zi => 10-20% din plachete sunt reinnoite zilnic
 Au capacitatea de a adera la peretii vaselor lezate, formand agregate celulare cu rol in
o Hemostaza primara
o Celelalte faze ale hemostazei
 Generalitati
o Forma discoidala, variaza in contact cu diverse suprafete
o 3-4 microni diametru
o 1 micron grosime
o 5.8 microni3 volum
o Anucleate
 Structura
o Membrana celulara – aici au loc procese de interactiune cu coagularea (cu factorii presupun)
 Structura bilipidica, cu numeroase proteine
 Prezinta sisteme enzimatice infipte in membrana
 Adenilat ciclaza
 PDE (fosfodiesteraza)
 Glicoziltransferaza
 ATPaza
 Prezinta proteine contractile
 Pe fata externa a membranei – glicocalix ce prezinta molecule de adeziune (care se
leaga la colagen) si glicoproteine cu rol de receptori de suprafata
 GP Ib/Ia – glicoproteina transmembranara cu rol in legarea factorului von
Willebrand (FvW) => rol in aderare
 GP IIb-IIIa – complex proteic Ca2+ dependent, ce functioneaza ca receptor
pentru fibrinogen => rol in agregare
o Sistem tubular
 Alcatuit din microtubuli si microfilamente
 Microtubulii – dispusi la periferia celulei, alcatuiti din α si β tubulina
 Participa la formarea citoscheletului si la contractia trombocitului stimulat
 Microfilamentele
 Contin actina
 Intervin in modificarea formei trombocitului activat (din disc se transforma
in sfera cu multiple pseudopode)
o Sistem dens tubular
 Denumit datorita prezentei unui material amorf, electronodens la ME
 Asociat sistemului canalicular deschis (de comunicare)
 Rol de RE, fiind rezervor de Ca2+ plachetar
 Leaga selectiv ionii bivalenti
 Locul de sinteza al prostaglandinelor (PG) prin ciclooxigenaza (COX)
o Granule
 Situate in zona centrala a trombocitului
 Sunt de 2 tipuri
 Granule dense (initiaza agregarea) ce contin

2
 o ADP
o Ca2+
o Serotonina (5 hidroxi triptamina)
o Alte nucleotide
 Granule α – 2-20 per trombocit, cu forma rotunda si diametru de 0.1-0.4
microni si contin
o Factor 4 plachetar (antiheparina)
o Factor V, I si VIII plasmatici
o FvW
o Glicoproteine de adeziune
 Fibronectina – rol in aderare
 Trombospondina – rol in agregare
o PDGF – platelet derived growth factor
 Stimuleaza proliferarea fibrelor musculare netede si a
fibroblastilor din peretele vascular
 Favorizeaza vindecarea ranilor
o β tromboglobulina
o Sistem canalicular de comunicare – realizeaza o structura spongioasa si o suprafata de
contact mai mare cu plasma sanguina
 Reprezinta invaginari ale membranei de suprafata, ce permit patrunderea
intracelulara a unor constituienti plasmatici
 Seamana cu niste vacuole ce maresc suprafata plachetara
 Pe aici este eliberat continutul granular al trombocitului activat
 Trombopoieza
o In maduva rosie hematogena
o Din celula stem hematopoietica -> celule stem megacariopoietice poliploide care in 4-5 zile
evolueaza – megacarioblast (1-5%) -> promegacariocit (22%) -> megacariocit granular (60-
70%) -> megacariocit trombocitar/trombocitogen (3-17%)
o Megacariocitul trombocitogen emite numeroase prelungiri citoplasmatice care se angajeaza
in lumenul capilarelor sinusoide medulare
 In urma unui soc mecanic (ex flux sanguin intens) sau chimic, prelungirile se
fragmenteaza => se elibereaza plachetele in sange (2000-7000 plachete)
o Trombocitele se maturizeaza in sange
o Exista un echilibru intre producerea si distrugerea plachetelor, pastrandu-se un numar
adecvat in sangele periferic
o Marimea si diametrul plachetelor in sange scade cu timpul, datorita pierderii de membrana
celulara si granule α prin agregari reversibile
o Daca in circulatie exista fragmente mici de plachete (praf plachetar) => proces de
autodistructie in circulatie
o Se regleaza prin mecanisme de feedback
o Reglarea rapida
 Mobilizare rezerve intrasplenice (1/3 din plachetele circulante, indeosebi cele tinere,
active in hemostaza)
 La individul normal – 2/3 plachete sunt in circulatie
 La cei cu splenectomie – 100% plachete sunt in circulatie

3
  La cei cu splenomegalie – 90% plachete sunt in splina
o Reglare tardiva (dureaza 3-5 zile), fiind implicati factori
 Stimulatori
 Trombopoietina (TPO) pe celula stem, stimulare dependenta de citokine
(IL3, IL6)
o IL 11 potenteaza efectele TPO
 IL 1 si IL 3 potenteaza coloniile granulo-monocitare (potenteaza GM-CSF)
 IL 6, 7, 11, EPO si TPO accelereaza productia de plachete si se potenteaza
reciproc
 TPO produs de
o Ficat
o Rinichi
o Muschi neted
o Maduva osoasa
o Endoteliu si fibroblasti
 TPO dupa fixarea pe receptori trombocitari se inactiveaza rapid
 Scadere nr plachete => crestere TPO
 Crestere nr plachete => fixare excesiva a TPO, cu reducere (prin feedback
presupun) a trombocitopoiezei
 Factori stimulatori mai sunt secretati de
o Limfocite T
o Monocite
o Celule renale
 In anemii severe si inflamatii cronice => eliberare citokine => trombocitoza
 Inhibitori
 TGF β – transformant growth factor β
 FP 4 (antiheparina)
 Interferon
 IL 4
 Rolu plachetelor
o Intervin in mentinerea integritatii endoteliului vascular
 Impiedica aparitia microhemoragiilor spontane sau provocate de microtraumatisme
 Nr plachete scade => creste fragilitatea vasculara
 In sangele venos – mai putine plachete decat in cel arterial, intrucat plachetele sunt
retinute in microcirculatie
 Plachetele se fixeaza de membrana bazala in zona jonctiunilor dintre celulele
endoteliale in timpul vasodilatatiei
 Plachetele au aceeasi antigenicitate cu celulele endoteliale
 Produsii sistemului de coagulare cresc permeabilitatea vasculara, avand rol
chemotactic pentru celulele fagocitare
 Produc factori de crestere ce stimuleaza multiplicare si dezvoltarea celulelor
endoteliale si a musculaturii netede a vaselor
o Au rol de transport
 Captarea si transportul unor constituienti plasmatici cu rol in aglutinare (serotonina,
catecolamine)
o Rol in inflamatie

4
  Eliberare de PG, catecolamine, serotonina, enzime lizozomale
o Rol de aparare
 Aglutineaza si fagociteaza particule straine si complexe Ag-Ac
 Enzimele proteolitice din granule vor contribui la procesul inflamator
 In cheag se prind microbii
 Produsii sistemului de coagulare cresc permeabilitatea vasculara si au rol
chemotactic pentru celulele fagocitare
 Mai produc substante cu rol direct antimicrobian
 Β lizina – produce liza bacteriilor G+, actionand ca un detergent cationic
 Bacteriile patogene se apara de aceste mecanisme prin secretia de coagulaza si
streptokinaza
o Rol in reglarea fibrinolizei
 La suprafata trombocitului, plasminogenul interactioneaza cu activatori ai acestuia
 In timpul secretiei plachetare se elibereaza PAI – plasminogen activator inhibitor
o Rol in hemostaza prin existenta factorilor plachetari
 F1 – accelerina (F V plasmatic)
 F2 – accelerator al actiunii trombinei
 F3 – fosfolipid din membrana plachetara, echivalent F III plasmatic (lecitina)
 F4 – antiheparina, ce neutralizeaza local actiunea anticoagulanta a heparinei si
avand efect chemotactic pentru neutrofile si monocite
 F5 – serotonina (vasoconstrictor)
 F6 – fibrinogen plachetar, cu rol in amplificarea agregarii

 F7 – trombostenina
 Proteina contractila cu activitate ATPazica din familia actinelor
 Rol in retractia cheagului
 Participa la modificarea formei trombocitului activat si la secretia plachetara
 F8 – antifibrolizina cu rol de antiplasmina
 F9 – factorul stabilizator al fibrinei (F XIII plasmatic)
 Mai exista si alte substante ce intervin in hemostaza
 Antitrombinele II si III
 ADP
 PG – rol in agregare
 Tbx (tromboxani) – rol in agregare
 β tromboglobulina ce inhiba PCI 2 (prostaciclina 2) endoteliala, avand efect
procoagulant (caci PCI 2 este anticoagulant)
 Trombospondina – participa la transformarea agregarii reversibile in
ireversibila
 Calmodulina ce activeaza trombostenin kinaza
 PGF1 si PGF2 – vasoconstrictori
 PCF (prostaciclina F) – stimuleaza permeabilitatea capilara
 Trombocitul intervine atat in hemostaza (primara, secundara), cat si in fibrinoliza,
retractia cheagului si repararea leziunii vasculare prin intermediul TGF si PDGF

5
Hemostaza fiziologica
 Reprezinta hemostaza primara + hemostaza secundara
 Hemostaza primara = timp vasculo-plachetar (2-3 minute), formeaza dopul plachetar
o Participa vasele afectate si plachetele sanguine
 Hemostaza secundara = timp plasmatic (4-9 minute) + timp trombodinamic (incepe la 30 mins si
poate ajunge la 10-20 ore)
o Reactiile sistemului de coagulare plasmatic ce duce la formarea retelei de fibrina
 Intre hemostaza primara si secundara exista o relatie stransa – activarea plachetelor activeaza
coagularea, iar produsii coagularii (trombina) induc activarea plachetelor

1. Timpul parietal (faza vasculo-endoteliala)

 Peretele endotelial intervine atat prin celulele endoteliale, cat si prin structuri subendoteliale
(colagen, cel musculare netede)
 Celula endoteliala
o Configuratie antigentica proprie, similara cu a trombocitului
o Intre 2 celule endoteliale vecine – complex jonctional cu laxitate variabila
 Este foarte strans in sistemul vascular cerebral
 Este lax in vasele din rinichi, maduva osoasa si splina
o Are 3 fete
 Vasculara (luminala)
 Adeziva (spre mb bazala)
 Coeziva (de jonctiune cu celula adiacenta)
o In conditii de agresiune, celula endoteliala exprima la suprafata diverse molecule de
adeziune
 Imunoglobuline
 Integrine
 Selectine
o Ea mai secreta
 FvW
 PCI
 Fibronectina
 IL 8
 Colagen IV
 Factor tisular (TF=Factor III) cu rol in coagularea pe cale extrinseca
o Prezinta pe suprafata celulara o proteaza – trombomodulina

6
  Pe trombomodulina se ataseaza trombina si proteina C, cu rol in fibrinoliza
 Are 2 etape – vasoconstrictia reflexa a vasului lezat si vasodilatatia vaselor din jur
 Vasoconstrictia variaza ca durata si intensitate in functie de particularitatile vasului
o Arteriolele periferice pot fi reduse la 30% din calibrul initial
o Durata variaza de la cateva minute pana la 80-120 minute
 Vasoconstrictia are rolul de a scadea debitul sanguin si viteza sangelui in acea zona + acumularea
precursorilor de coagulare activate la locul de formare al dopului plachetar
 Vasoconstrictia vasului lezat are mai multe mecanisme
o Reflex miogen – contractia directa a fibrelor musculare netede
o Reflexul de axon – apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegument (caracterizat prin triada
Lewis – hiperemie, edem, papula) ce duce la stimularea receptorilor durerosi (10-30
secunde), transmitere prin fibre amielinice de tip IV si avand ca efector fibra musculara
neteda ce se contracta
o Mecanism reflex – prin SNV simpatic ce se distribuie arteriolelor si sfincterelor precapilare

o Mecanism umoral – substante vasoconstrictoare

 Serotonina din plachete
 Catecolamine din atmosfera periplachetara
 Derivati ai acidului arahidonic – TbxA2, endotelina, acetilcolina eliberate de vasul
lezat si de trombocit
 Fibrinopeptidul B (clivat de pe fibrinogen de catre trombina) ce induce direct sau
indirect vasoconstrictia
o Mecanic – edemul format comprima vasul
 Vasodilatatie in tesuturile invecinate prin
o NO
o PCI2
o Histamina
 Vasodilatatia are rolul de a devia sangele din zona lezata
 In purpura vasculara (sindrom hemoragipar) sunt afectate vasele mici, producandu-se hemoragii mici
si medii cu aparitia de petesii si purpure
o Testul de sangerare e crescut
o Testul de fragilitate capilara e pozitiv
o Timpul de coagulare si nr trombocite – normale

2. Timpul trombocitar
 Trombocitele nu adera spontan de endoteliul normal intrucat exista o repulsie electrica (ambele
suprafete incarcate negativ)
 Prin lezarea endoteliului, el expune sarcini pozitive => facilitata aderarea trombocitelor la vas
 Timpul trombocitar prezinta mai multe etape
o Aderarea (adeziunea) plachetelor la vas
o Activarea (secretia) plachetelor

7
 o Agregarea plachetelor intre ele
o Aglutinarea (metamorfoza vascoasa)
 Aderarea plachetelor la vas
o Se realizeaza prin receptori specifici de pe trombocite (integrine) ce recunosc liganzi de pe
alte celule si fibre de colagen denudate
o ADP eliberat de celulele lezate favorizeaza aderarea
o FvW (secretat in hipoxie, stres de forfecare, prezenta de citokine) leaga fibra de colagen la
GP Ib/Ia de la suprafata trombocitelor nestimulate => atasarea trombocitului la vas
 FvW este si purtator al F VIII – 1 molecula de F VIII cu 1000 de subunitati de FvW
o Deficit FvW => boala von Willebrand, unde se modifica timpul de sangerare, dar timpii de
coagulare sunt normali

o GP Ib/Ia – complex de glicoproteine, un heterotrimer (glicocalicina)

 Prezinta GP IB = heteordimer cu lant α si β
 α – rol in aderare, avand cap extern N-terminal cu situs pentru FvW, iar
segmentul intern legat de enzimele trombocitului (PLC si PLA2)
 β – rol structural
 GP Ia – receptor pentru F XI (Rosenthal)
 Prin legarea FvW la colagen si GP Ib/Ia, se modifica FvW => se modifica GP Ib => se
modifica GP Ia ce activeaza si fixeaza F XI => declanseaza coagularea pe calea
intrinseca
 Deficit de GP Ib – sindrom Bernard Soulier
o Alti receptori plachetari implicati in aderare
 GP Ia/IIa – leaga trombocitul la colagen
 GP Ic/IIa – leaga FvW de fibronectina si laminina
 R IIIb – leaga trombospondina
 GP VI – leaga colagenul si interactioneaza cu receptorul FcRγ plachetar (ce se
fosforileaza) si transmite activarea altor plachete
 PAR 1 si PAR 4 – pentru trombina (Platelet activator receptor maybe?)
o Alte proteine cu rol in aderare
 Fibronectina – glicoproteina ce leaga proteine fibroase (fibrina, colagen))
 Secretata de endotelii, macrofage peritoneale, fibroblasti
 Se gaseste in plasma, LEC, tesut conjunctiv, mb bazale si suprafete celulare
 Interactioneaza cu fibrina, colagen si suprafetele celulare => rol in
adeziunea, raspandirea si locomotia celulara
 P selectina – proteina prezenta pe suprafata interna a membranei granulelor α
 Cand granula este exocitata => P selectina e expusa la suprafata
trombocitului (e marker de activare plachetara)
 Leaga L selectina leucocitara => rol in marginatia si diapedeza leucocitara
 Activarea plachetara
o Se datoreaza interactiunilor ligand-receptor
o Reglata prin modificari ale
 Nivelului de nucleotide ciclice
 Ca2+

8
  Fosfolipidelor membranare prin hidroliza
 Gradul de fosforilare al proteinelor intracelulare
o Activatori puternici
 Fibra de colagen
 Trombina
 Complexul Ag-Ac
 Trombospondina
 Fibronectina

o Activatori slabi
 ADP
 ATP
 Catecolamine
 Dopamina
 Serotonina
o Activarea poate fi
 Extrinseca (startul activarii)
 Autoactivare
o Prin activare se stimuleaza PLC si PLA2 datorita modificarilor din GPIb/Ia
o PLA2 activa
 Elibereaza acid arahidonic
 Din acidul arahidonic se obtin
 Pe calea COX (inhibata de NSAID si aspirina)
o PG – factori de activare, aderare si agregare
o PC – antiagregant si vasodilatator; in doze de 300-600 mg
aspirina/zi, COX mai face PC
o TbxA2 prin tromboxansintetaza – factor de activare, aderare si
agregare (activitati asigurate de receptorii TPα si TPβ)
 Activeaza PKC prin mobilizarea Ca2+ din depozite
 Pe calea LOX (lipooxigenazei) – acid 5-hidroperoxieicosatetranoic din care =>
leucotriene
o Leucotrienele sunt mediatori ai raspunsurilor alergice si inflamatorii
o Cresc permeabilitatea capilara si au efecte chemotactice pt
neutrofile si eozinofile
o Efect bronhoconstrictor
o Dilata capilare
o PLC (fosfolipaza C)
 Activeaza cascada fosfatidilinozitolilor => DAG si IP3
 IP3 determina mobilizarea Ca din depozite si stimuleaza fosforiloarea lanturilor
usoare ale miozinei => interactioneaza cu actina => formare pseudopode
 DAG activeaza PKC care induce modificari ale GP IIb/IIIa cu rol in agregare
o TxA2
 Sintetizat in plachete
 Vasoconstrictor si agregator plachetar
 Agregare indusa de cresterea influxului de Ca, de hidroliza PIP2 (fosfatidilinozitol) si
de scaderea AMPc (prin scaderea activitatii AC)

9
 o PGE2 si PGF2α
 Sintetizate in plachete si endoteliu
 Vasoconstrictoare si agregatoare plachetare
 Agregare indusa de cresterea influxului de Ca si de hidroliza pIP2

o PCI (prostaciclina)
 Sintetizat mai ales in endoteliu
 Unul dintre cei mai puternici agenti antiagreganti
 Activeaza AC in plachet => creste AMPc si scade Ca
o Celulele endoteliale mai inhiba timpul trombocitar prin hidroliza ADP de catre ecto-ADPaza
o Colesterolul din mb creste sensibilitatea la activatori
o Prin efectele TbxA2 si PG se stimuleaza aparatul contractil al trombocitului => REACTIA DE
ELIBERARE 1 prin care se elibereaza continutul granulelor in plasma
 Reactia e stimulata de scaderea AMPc si cresterea Ca si sub actiunea ADP si
trombinei
 Prin inhibarea receptorilor P2Y12 pt ADP cu clopidogrel (Plavix) si triclopidin (Ticlid)
se inhiba coagularea
 Reactia e inhibata de cresterea AMPc si scaderea Ca prin activarea AC de PCI2 sau
prin inhibarea PDE (fosfodiesterazei) de dipiridamol
o Din lizozomi se elibereaza endoglicozidaze si enzime de degradare a heparinei
o Sindrom plachetar cenusiu – lipsa granulatii => trombocite mari, in nr usor crescut; exista
deficit de aderare si agregare plachetara + deficit de coagulare pe cale intrinseca
 Agregarea plachetara – asociere intercelulara
o Favorizata de ADP, Ca si trombina
o ADP prin receptori purinergici P2Y12 are o activitate agreganta foarte puternica, schimband
conformatia GP IIb/IIIa de la nivelul pseudopodelor
o Prin activarea PKC => modificari ale GP IIb care transmite modificarile GP IIIa, legand
fibrinogenul circulant
o Se formeaza punti intre trombocite prin
 (trombocit 1) GP IIb/IIIa-fibrinogen-GP IIb/IIIa (trombocit 2)
o Defect/deficit GP IIb/IIIa – trombastenia (boala) Glanzmann
o Agregarea este initial reversibila
 Trombocitele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pentru altele sau pot sa se
separe (spontan sau sub forte mecanice slabe)
 Agregarea reversibila se produce tot timpul in organism, producandu-se accidente
ischemice tranzitorii si sunt determinate de scaderea vitezei de circulatie a sangelui
 Trombusul este permeabil, sangele circuland prin canalicule inguste
 Apoi trombocitele se contracta prin microfilamentele de actina si miozina, formeaza
pseudopode si elibereaza continutul granulelor

10
 o Agregarea ireversibila produce impermeabilizarea trombusului si metamorfoza vascoasa
plachetara
 Intervin
 ADP
 Fibrinogen ce se adsoarbe si declanseaza coagularea
 Formarea de endoperoxizi si PAF (platelet activating factor – secretat de
macrofag)
 Trombina generata la suprafata plachetelor ce amplifica agregarea si
eliberarea continutului granular, inducand si metamorfoza vascoasa
 Aglutinarea (metamorfoza vascoasa)
o Serie de modificari morfologice si biochimice in urma careia se elibereaza substante ce
intervin in etapele urmatoare ale hemostazei
o Trombii nu mai sunt entitati distincte, formand un conglomerat (cheag alb hemostatic)
impermeabil ce asigura oprirea temporara a hemoragiei si declanseaza coagularea
o Modificari morfologice ale trombocitelor
 Transformarea din disc in sfera
 Umflare cu apa 25% fata de normal
 Fuzionare pseudopode
 Disparitie microtubuli si membrane => se formeaza o masa vascoasa neomogena
 Degranulare plachete cu eliberare de
 F I, V
 Ca
 Noradrenalina
 Serotonina
 ADP
 PGE2
o Celulele lezate din regiunea pericapilara vor elibera tromboplastina ce difuzeaza spre tromb
=> declansare coagulare pe calea extrinseca => formare trombina => hiperpermeabilizare
membrana cu patrunderea Ca in trombocit si activarea APTazei trombocitare (obtinandu-se
ADP)
 Se intensifica metabolismul glicolitic si energetic trombocitor
 Se sintetizeaza si se degradeaza ATP
 Se degradeaza ADP => AMPc
 Se activeaza enzime lizozomale si trombostenina
 Trombosenina polimerizeaza, devenind filamentoasa => REACTIA DE
ELIBERARE 2
o Un numar de trombocite raman nedistruse, intervenind in orientarea fibrinei si retractia
cheagului
o Acest cheag alb e eficient cat tine vasoconstrictia, pentru a rezista vasodilatatiei trebuie
ancorat de reteaua de fibrina care se va forma
 In capilare, hemostaza se produce prin constrictia sfincterului precapilar sau prin retractia elastica a
vasului
 Vasoconstrictia nu are loc mai deloc cand leziunea peretelui vascular este aproape paralel cu axul
vasului
 Teste pentru explorarea hemostazei primare

11
o Numarul de trombocite determinat la camera de numarare + frotiu de sange periferic
 150.000-400.000/mm3
 <100.000/mm3 => trombocitopenie
 <10.000/mm3 => hemoragii spontane
 >700.000/mm3 => tromboze intravasculare
 Pe frotiul de sange periferic facut pe anticoagulant se masoara volumul plachetar
 In trombocitopenii exista tendinta crescuta la sangerari spontane cu aparitia de
hemoragii cutanate (petesii, echimoze) si mucoase (epistaxis, gingivoragii)
 Se poate datora hipoplaziei medulare (cauzata de Rx, medicamente,
substante toxice), distructii accelerate imun, splenomegalie neoplazica,
infectii, inflamatii
 In trombocitoza – risc crescut de tromboza in efort fizic (+ovulatie si lauzie la femeie)
 Patologic dupa operatii, in infectii si neoplasme, anemii hemolitice,
splenectomii, sindroame mieloproliferative
o Agregabilitate plachetara – stimulare cu ADP
o Aderare plachetara
 Testul Salzman – numarare trombocite inainte si dupa trecerea cu debit constant a
sangelui venos printr-o coloana cu perle de sticla
 Dozare FvW
o Timpul de sangerare (PT HEMOSTAZA PRIMARA)
 Metoda Duke 2-4 minute
 Metoda Ivy 4-10 minute
 Timpul de sangerare variaza cu nr de plachete daca ele sunt functionale
 >=100.000/mm3 e ok
 <100.000/mm3 creste progresiv, ajungand la 30 minute cand scad la
10.000/mm3
 Creste in boala von Willebrand, desi numeric, plachetele sunt ok
 Creste in vasculopatii si trombocitopatii
o Teste de fragilitate capilara
 Proba ventuzei
 Se aplica o presiune negativa pe piele cu o palnie/ventuza conectata la o
pompa aspiratoare si la manometru cu mercur
 Se determina cand apar si cate petesii apar ca rezultat a decompresiei
(presiunii negative)
 Normal, nu apar petesii pana la o decompresie cu 20-25mmHg (adult) sau
30mmHg (copil)
 Testul Rumpell-Leed
 Aplicarea de presiune pozitiva
 Normal nu apar petesii, aparand in vasculopatii (purpure vasculare) si
afectiuni plachetare (purpure trombocitare)

12
Hemostaza definitiva
 Incepe cu hemostaza primara
 Are 2 etape
o Timpul plasmatic cu 3 etape
 Formarea complexului activator al protrombinei (protrombinaza)
 Formarea trombinei
 Formarea fibrinei
o Timpul trombodinamic
 Coagularea implica factori
o Plasmatici
o Din elemente figurate (ex plachetari)
o Tisulari (in urma leziunilor tisulare)
 Factorii plachetari – factori de coagulare continuti de plachete
o FI
o FV
o FvW
o HMWK (high molecular weight kininogen)
o F VIII
 Incarcatura negativa a trombocitului faciliteaza activarea F XII de kalikreina si HMWK
o Trombocitul mai leaga si F Xa prin intermediul F Va
o FvW stabilizeaza F VIII
 Factori care nu se consuma – VII, IX, X, XI
 Factori trombinosensibili – I, V, XI, XIII
 Factori sintetizati hepatic vitamina K dependent – II, VII, IX, X
 Factori care se consuma complet – F I, F V, F VIII
 In afara de factorii VIII, V si XIII, toti sunt serinproteaze

1. Factorii coagularii
 Factorul I – fibrinogenul
o Glicoproteina de faza acuta
o Nu strabate endoteliul vascular si nu coaguleaza in interstitiu
o Se sintetizeaza in ficat, macrofag si megacariocit
o Creste sinteza la coronarieni, cu inaintarea in varsta, cu cresterea FvW si F VIII
o C=250-500mg/dl; <50mg/dl apar tulburari hemoragice
o Trombina acileaza legaturile arginin-glicina din fibrinogen, formand fibrina si eliberand
fibrinopeptidele A si B (vasoconstrictori)
o Se consuma in timpul coagularii
o In CID, fibrinolizina il consuma aproape in totalitate
 Factorul II – protrombina
o Glicoproteina

13
 o Se produce in ficat vitamina K dependent
o Vitamina K este cofactor al unei carboxilaze care formeaza resturi de γ-carboxiglutamat in F
II, VII, IX, X cu rol de receptor pentru Ca 2+
o Protrombina fara receptori pt Ca2+ nu poate fi transformata in trombina
o Se scindeaza in prezenta Ca si a activatorilor protrombinei
o Trombina e enzima centrala a coagularii, activand F I, V, VIII, XI, XIII, Proteina C, trombocitele
si stimuland AT III (antitrombina III) ce inhiba Xa si trombina (deci trombina formeaza si un
sistem anticoagulant endogen)
o Protrombina se activeaza cel mai rapid la suprafata plachetelor stimulate ce expun
fosfatidilserina in foita externa a membranei
o Pe membrana se leaga F Va care
 Se leaga de F Xa si protrombina, ce prezinta o zona moleculara pentru f Va
 Legarea F Xa si F II de membrana plachetara se face si dependent de Ca 2+
 F Xa scindeaza protrombina, eliberand trombina care nu mai e legata de mb
o Exista trombina circulanta, inactivata de antitrombine
o Se poate folosi ca hemostatic local ca pulbere (1mg la 100mL sange in 10 secunde)
 Factorul III – tromboplastina tisulara/TF (tissue factor)
o Glicoproteina membranara
o Sintetizata extrahepatic de muschi, oase, endotelii, eritrocite, fractie microzomala creier,
fibroblasti pulmonari, placenta si miocard
o Intra in contact cu sangele doar prin leziune tisulara si se etaleaza spre lumenul vasului ca
urmare a stimularii de citokine (IL I, TNF)
o E receptor pentru F VIIa => initiaza coagularea pe calea extrinseca
 Factorul IV – Ca2+
o Singurele reactii care nu necesita Ca2+ sunt
 Faza initiala de activare a F XII si XI
 Aderarea plachetara
o Deficitul de Ca2+ nu produce sindroame hemoragipare
 Factorul V – proaccelerina (iar F VI=FVa=accelerina)
o β-globulina fara activitate proteazica
o Cofactor activator al altor proteaze
o Sintetizat in ficat, independent de vit K
o C=0.7mg/dl
o Se consuma in timpul coagularii
o Implicat in calea comuna a coagularii si e cofactor pt F Xa
o Activat de trombina si degradat de proteina C
o Deficitul de F V => parahemofilie Owen
 Factorul VII – autoprotrombina I (proconvertina)
o Glicoproteina
o Accelerator al conversiei protrombinei serice
o Se sintetizeaza in ficat vitamina K dependent
o C=0.1 mg/dL
o Nu se consuma
o Participa la activarea F X pe cale extrinseca

14
 o Deficit factor VII (pseudohemofilie/sindrom Alexander)=> creste timpul de protrombina
(adica timp Quick=12-15s ce exploreaza calea extrinseca si comuna)
 Factorul VIII – globulina antihemofilica A (AHF)
o Glicoproteina sintetizata de endoteliile vasculare si hepatocit
o Se degradeaza prin conservare
o Se consuma
o Activitate biologica dupa cuplarea cu FvW => complex macromolecular format prin legaturi
covalente. Componenta complexului cu actiune procoagulanta se numeste factor VIIIc
o Rol de
 Cofactor enzimatic ce activeaza F X
 Aderarea plachetelor la structuri prin fixarea complexului FvW-FVIII la substraturi
subendoteliale
o Deficit de F VIII (hemofilie A) – sindrom hemoragipar sever ce apare la copii de sex masculin
(transmitere X linkata a bolii)
 Hemoragii spontane in articulatii, muschi, retroperitoneal, gastrointestinale si
cerebrale
 Hematoame subcutanate si intramusculare
 Echimoze
 Hematurie spontana
 Fibroza articulara
 PTT si timpul de coagulare sunt crescute
 TS, TQ si nr trombocite sunt normale
 Se corecteaza prin administrarea cu plasma proaspata/pulbere de factor VIII

 Factorul IX – globulina antihemofilica B (BHF)/Factorul Christmas

o Sintetizata in ficat vitamina K dependent
o C=0.5-0.7 mg/dl
o Nu se consuma
o Se activeaza printr-o scindare proteolitica
o Absenta – hemofilie B
o Se trateaza cu sange proaspt/plasma cu cantitati crescute in complex de protrombina +
administrare heparina
 Factorul X – autoprotrombina C/Factorul Stuart-Prower
o Glicoproteina sintetizata in ficat vitamina K dependent
o Nu se consuma
o Se activeaza prin scindare proteolitica
o In deficit, TQ si PTT sunt crescute
o Se corecteaza cu ser/plasma conservata
 Factorul XI – antihemofilic C/precursorul tromboplastinei plasmatice (PTA)/Factorul Rosenthal
o Glicoproteina sintetizata in ficat
o Nu se consuma
o Participa in faza activarii de contact, contribuind la formarea PAC (produsul activarii de
contact)
o Are situsuri de legare pentru

15
  HMWK
 F XIIa
 Trombina
 Plachete (GP Ib/Ia)
o Deficit – hemofilia C care nu este atat de grava ca hemofiliile a si B deoarece exista o
activitate tenazica suficienta pentru activarea f X
 Factorul XII – Factorul de contact/Factorul Hageman
o Glicoproteina sintetizata de ficat
o Portiunea N-terminala se fixeaza pe suprafete electronegative (colagen, trombocite activate)
o Portiunea C-terminala are rol enzimatic
o Activarea F XII => coagulare intrinseca
o Scindeaza kalikreina si plasmina prin fragmentul α, prin fragmentul β se obtine fractia C1 a
complementului
o Deci FXIIa declanseaza
 Coagularea
 Fibrinoliza
 Fractiunea C1 a complementului
o Deficitul nu produce sindroame hemoragipare

 Factorul XIII – Factorul stabilizarii fibrinei (FSF)/Factorul Laki Lorand

o Se gaseste in plachete si in plasma
o Are 2 lanturi polipeptidice (a si b), lantul a avand rol catalitic
o Plachetele, uterul, placenta, prostata si ficatul au doar lantul a
o Fixarea Ca2+ de lantul a => detasarea lui de lantul b si eliberarea zonei active => se obtine
transglutaminaza, ce are ca substrat
 Fibrina
 α2-antiplasmina
 Fibronectina
o Este activat de trombina, Ca si F Xa
o Consolideaza cheagul de fibrina proaspat
o Stimuleaza fibroblastii => rol in cicatrizare
o Deficitul de F XIII prelungeste TIMPUL DE SANGERARE
 Prekalikreina – Factorul Fretcher
o Produs in ficat
o Se asociaza cu HMWK in plasma
o Se transforma in kalikreina sub actiunea F XIIa
o Kalikreina accelereaza prin feedback pozitiv activarea F XII, dar transforma sin HMWK in
bradikinina (vasodilatator ce creste permeabilitatea vasculara)
 HMWK – Factorul Fitzgerald
o Zona centrala incarcata pozitiv care se leaga de colagenul denudat
o Prin legare, se elibereaza situsuri de legare ale HMWK pentru F XI si kalikreina in vecinatatea
F XII (ce e si el adsorbit pe suprafete negative)
o Deficitul de F XII, PK (prekalikreina) si HMWK cresc aPTT, dar nu cauzeaza sangerari in vivo

16
 2. Factori tranzitorii ai coagularii
 PAC (produsul activarii de contact)
o =F XIIa+F XIa dupa activarea F XII lent (in prezenta kalikreinei si HMWK devine exploziva
activarea)
 Pi 1 (produs intermediar 1/complex tenazic) – activeaza F X
o Are 2 origini
 Intrinseca = F IXa+FVIIIa+F 3 (tromboplastina din plachete) si Ca 2+
 Extrinseca = F III+FVIIa
 Pi 2
o =F Xa+ fosfolipid
o Pi 2 + F Va+Ca2+=protrombinaza (complex protrombinazic)

3. Dinamica coagularii
 3 etape
o Formare activator protrombina (protrombinaza) pe cele 2 cai (intrinseca si extrinseca)
o Activare protrombina => trombina
o Formarea fibrinei
 Activarea coagularii prin mecanisme intrinseci
o Incepe prin modificari ale elementelor figurate si contactul cu suprafetele reugoase
o Necesita exclusiv prezenta factorilor plasmatici si plachetari
o Are 3 etape
o Formarea PAC
 Incepe cu activarea F XII => F XIIa la contactul cu suprafete rugoase
 Activarea e lenta pana la fixarea prekalikreinei si transformarea ei in kalikreina de F
XIIa deja format
 Nu necesita Ca2+
 F XIIa activeaza F XI, proces intensificat de HMWK cu rol de carrier
 PAC = F XIIa+ F Xia activeaza F IX in prezenta Ca 2+
 Un mecanism alternativ de activare al F XI este prin intermediul GP Ib/Ia
 Activarea coagularii prin PAC are un rol minor pentru cascada coagularii, avand rol
mai important in inflamatie
o Formarea Pi 1 intrinsec (tenaza)
 F IXa activeaza f VIII => F VIIIa
 Formeaza un ansamblu plurimolecular ( F IXa-F VIIIa) la suprafata plachetelor
activate
 Acest ansamblu absoarbe F3 plachetar (fosfolipid eliberat din trombocit)
 Tenaza va activa F X
o Activarea F X in F Xa – dupa activare incepe calea comuna

17
  F Xa cu un factor fosfolipidic plachetar sau tisular formeaza Pi 2 care in asociere cu F
V si Ca2+ formeaza protrombinaza
 Activarea coagularii prin mecanisme extrinseci
o Este initiata cand un perete vascular este lezat sau diverse tesuturi extravasculare lezate vin
in contact cu sangele, determinand
o Activarea F VII
 Unicul factor plasmatic ce se autocatalizeaza spontan in doze mici, in lipsa sangerarii
 Nu poate declansa coagularea, doar intervine in mecanismul de control ce inhiba
cascada
 Aceasta cale are rol major in coagularea in conditii bazale
 In urma producerii unei leziuni, se elibereaza F III (lipoproteina=tromboplastina
tisulara) ce activeaza mai mult F VII

o Formarea Pi 1 al caii extrinseci

 Tromboplastina tisulara+F VIIa+Ca2+ formeaza Pi 1 extrinsec ce va activa F X
 Calea extrinseca este rapida (10-15 secunde), datorita faptului ca factorii sunt deja
formati
 Pi 1 poate fi inhibat de TFPI (tissue factor pathway inhibitor; ea a scris TEPI in loc de
TFPI)
o Activarea F X si confluenta majora
 Pi 1 activeaza F X
 F Xa + fosfolipidul plachetar/tisular = Pi 2
 Pi 2 + F V + Ca2+ = protrombinaza
 Formarea trombinei
o Protrombina este transformata de protrombinaza in trombina
o Procesul are loc la suprafata plachetelor sanguine stimulate in prezenta Ca 2+
o Protrombinaza activa are 3 situsuri – f Xa, F Va, Ca 2+
o Pe membrana se prinde F Va ce poate apoi fixa protrombina si F Xa
 Protrombina si F Xa se prind fie direct de F Va, fie prin Ca 2+
o F Xa elibereaza trombina dupa legarea ambelor brate ale F Xa cu F Va si Ca 2+
o Dupa desprinderea trombinei, ea
 Determina eliberarea trombospondinei din plachete ducand la agregare ireversibila
 Activeaza prin feedback
 Degranularea si agregarea plachetara
 F XIII , XI, VIII, V, F 3
 Proteina C Reactiva
 In doze mari inhiba (tot ce-i mai sus presupun)
 Dureaza 2-10 secunde
 Formarea fibrinei
o Are 3 etape
 Proteolitica
 Trombina scindeaza fibrinogenul in

18
 o Fibrina
o Fibrinopeptidul A
o Fibrinopeptidul B
 Fibrinopeptidele impiedica polimerizarea fibrinogenului, fiind puternic
incarcate electronegativ
 Polimerizare
 Spontana
 In sens longitudinal, apoi in sens transversal => retea de fibrina
 Intial se formeaza legaturi laxe de hidrogen, formandu-se o retea instabila in
ochiurile careia sunt captate eritrocite
 Dureaza 1-2 secunde

 Stabilizare
 Transformarea fibrinei solubile in fibrina insolubila sub actiunea F XIIIa, F 3,
Ca2+ si trombinei
 F XIIIa catalizeaza formarea de legaturi incrucisate intre gruparile γ glutamil
si lizil din polimerul de fibrina existent
 Sub actiunea F XIIIa se fixeaza pe fibrina stabilizata
o Fibronectina ce prinde fibrele de fibrina de cele de colagen,
favorizand patrunderea fibroblastilor si cicatrizarea plagii
o Inhibitorul α2 al plasminei

Timpul trombodinamic
 Este a 2a etapa a hemostazei secundare (dupa timpul plasmatic)
 Are 2 etape, iar din ambele se elibereaza ser
o Sinereza
 Proces nespecific ce dureaza 90’ de la formarea cheagului
 Fenoment de reorganizare spontana fara consum de energie
 Volumul cheagului scade cu 15-20% si nu duce la contractie crescuta a cheagului
 Cheagul se separa intr-o parte solida si un lichid (ser=plasma fara fibrinogen si unii
factori ai coagularii)
o Retractia cheagului
 In proces sunt implicate plachetele ce emit pseudopode si elibereaza F 7
(trombostenina)
 Proces activ, necesita ATP furnizat de plachete
 ATP e consumat pentru contractia filamentelor de trombostenina ce sunt ancorate la
fibrina, miscand-o in sens longitudinal => creste tensitatea cheagului
 Volumul cheagului scade cu inca 60%, expulzandu-se mult ser
 Incepe la 30’ dupa coagulare si dureaza 24 h
 Cheagul e protejat de fibrinoliza precoce de F 8 plachetar (antifibrolizina)

19
Controlul coagularii
o Substante procoagulante – ADP, TbxA2, PGE, PGF2
o Substante anticoagulante
 Hirudina din saliva lipitorilor (inhibitor natural)
 Inhibitori naturali patologici – antifactori VIII, IX la hemofilicii A si B in urma multor transfuzii
 Mai exista antifactori TF, f XI, XII, XIII
 Inhibitori artificiali – antivitamine K (warfarina, dicumarol, acenocumarol) ce inhiba vitamina
K epoxid reductaza hepatica (inhiba regenerarea Vit K in ficat)
 PCI2 – vasodilatatoare si antiagreganta ce creste AMPc si ee eliberata de endoteliu
 NO – inhiba aderarea si agregarea trombocitara (si e vasodilatator)
 Proteina Z-ZPI
 Proteina Z este o serinproteaza inhibitorie produsa de ficat
o Mediaza adeziunea trombinei la fosfolipide
o Stimuleaza degradarea F X de ZPI
 ZPI degradeaza F X in prezenta F XI si proteinei Z
 TEPI (inhibitorul caii mediate tisular)
 Limiteaza actiunea complexului F III-F VIIa si a F Xa
 Circula in plasma complexat cu LDL, HDL, VLDL sau cu AT
 Antitrombine
 AT I = filamente de fibrina pe care se adsoarbe trombina in proportie de 85-90% si
nu permite extinderea cheagului
 AT II – alpha 2 macroglobulina
o Inhiba 25% din trombina libera formata, formand cu ea un complex
ireversibil
o Procesul are loc in prezenta fibrinogenului si a heparinei
 AT III – alpha 2 globulina
o Reactioneaza lent cu trombina, F Xia, Xa, IXa, plasmina si kalikreina
o Se sintetizeaza hepatic
o Concentratia ei scade in timpul tratamentului cu estrogeni si in perioada
graviditatii
o Cortisolul mareste sinteza de AT III
o C=150 µg/mL
o In prezenta heparinei/substantelor heparin-like, trombina reactioneaza f
rapid cu AT III
o Protejeaza heparina de F4 plachetar (antiheparina)
o Deficitul se manifesta prin episoade trombotice
o In CID scade AT III prin consum crescut
o Fixeaza 75% din trombina libera in plasma

 AT IV
o Complexe de molecule ce rezulta din fibrinoliza (produsi degradare
fibrina=FDP)

20
 o Din liza cheagului => fragmente polipeptidice cu efect antitrombinic si
antiagregant
o Fragmentele obtinute sunt X, Y si D
o Y se scindeaza si el in D si E => FDP=fragmente X, Y, D si E
o Fragmentele D si E inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea trombocitelor
o Fragmentul E blocheaza GP IIb/IIIa (deci agregarea)
 Heparina
 Secretata de mastocitele localizate in tesuturile conjunctive
 Structura de ester mucoitinsulfuric (proteoglican foarte acid)
 E fixata de lizina din AT III, inducandu-i modificari ce accelereaza foarte mult reactia
cu trombina
 Mai impiedica Activarea F X si creste negativitatea peretilor vasculari
 Activeaza lipaza plasmatica
 Eficacitatea terapiei cu heparina e in functie de prezenta AT III si este imediata,
avand efect ce dureaza 3-4 ore
 E metabolizata de heparinaza
 Administrarea indelungata de heparina inhiba aldosteronul, in tratament peste un
an ducand la osteoporoza
 α1 antitripsina – inhiba trombina, F Xia si plasmina
 Cofactorul II al Heparinei (HC-II)
 Glicoproteina ce inhiba trombina prin formarea unui complex echimolar cu ea
 Inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului, dar si asupra trombocitului =>
inhiba agregarea si secretia
 Inhiba chemotripsina
o Fluxul sanguin ce contribuie la fragmentarea fibrinei si indepartarea factorilor activati din zona lezata
 Factorii sunt metabolizati si inactivati hepatic, pulmonar si in sistemul reticulo-endotelial
(SRE)
o Netezimea endoteliului si stratul monomolecular de proteine incarcate negativ ce e adsorbit pe
endoteliu + glicocalixul ce e incarcat negativ respinge electrostatic plachetele, inhiband coagularea
pe calea intrinseca
o Sistemul anticoagulant al proteinei C
 Include 2 proteine plasmatice sintetizate de ficat vit K dependent – C si S
 Mai include o proteina din mb celulelor endoteliale (trombomodulina)
 Trombomodulina formeaza un complex cu trombina care in prezenta Ca 2+ scindeaza
proteina C
 Trombomodulina inhiba activitatea procoagulanta a trombinei
 Trombina activeaza proteina C, reactie accelerata de trombomodulina eliberata din
endoteliul lezat
 Scindarea proteinei C este mai rapida cand ea este legata prin portiunea ei γ-
carboxilglutamica si a Ca de suprafata membranei endoteliale
 Prot C activa + prot S + Ca2+ + fosfolipid => complex ce inactiveaza Va, VIIIa si activeaza
plasminogenul in plasmina
 La nivelul F Va fixat pe plachete, determina pierderea receptorului acestuia pentru f
Xa

21
  Proteina S – cofactor ce circula liber in sange (40%) sau legat de fractia C4b a
complementului (60%)
 In infectii creste fractia legata de complement => scade fractia libera => scade
activitatea complexului proteinei C => risc tromboze
 Exista mutatii ale factorului V (Leiden) rezistent la proteina C => hipercoagulabilitate
o In vitro, coagularea se poate inhiba prin substante ce fixeaza ionii de Ca
 Citrat de Na/NH4/K
 Oxalati
 EDTA
 Recoltarea sangelui se face in eprubete siliconate/parafinate ce impiedica activarea F XII
 Trombofilia = anomalie de coagulare ce creste riscul de tromboza prin hipercoagulabilitate
o Poate fi cauzata de mutatii ale unor factori
 F V Leiden rezistent la Proteina C
 Protrombina
 AT III
 Proteina C
 Proteina S
o Mutatii in gena metabolismului homocisteinei
o Deficit de B6, B12, acid folic
o Ac fosfolipidici (autoanticorpi ce ataca peretele vascular)

Teste de explorare a coagularii si boli

 Timpul de coagulare (TC) – intrinsec + comun
o Prin recoltare sange in eprubeta si inclinarea lui la 30 de secunde pana se coaguleaza
 Normal 6-10’
o Prin metoda lamelor – se picura pe lama si se acopera, iar cand nu se mai deformeaza e gata
 Normal 6-8’
 Timpul Howell ( timpul de recalcifiere a plasmei) – intrinsec+comun
o 60-120’’
o Se foloseste in monitorizarea terapiilor cu heparina
 Timpul de cefalina (PTT=partial thromboplastin time) – F3 plachetar e inlocuit cu cefalina – cale
intrinseca
o 70-110’’
 Timpul partial de tromboplastina activata (APTT) – cale intrinseca
o 30-40’’
 Timpul general de tromboplastina
o 8-12’’, poate determina tipu de hemofilie, deficitul de F XI, XII si anticoagulanti circulanti
 Timpul Quick (timpul de protrombina)/ – cale extrinseca
o 10-15’’
o INR = international normalised ratio
o Evalueaza factorii II, V, VII, X ,trombina si fibrina + prezenta anticoagulantilor
o Indice de protrombina (IP) = TQ martor/Tqpacient

22
 o INR=IP*ISI (indice sensibilitate al tromboplastinei folosite) – normal 0.8-1.2
 Timpul de consum al protrombinei (30-40’’) = TCP
o Scade cand am deficit de F XII, X, V, si factori hemofilici (VIII, IX, XI) + trombocitopenii/patii
o TCP scazut si PTT normal => tulburare plachetara
o TPP scazut si PTT prelungit => deficit sistem intrinsec
 Timpul de trombina – aprecierea transformarii fibrinogenului in fibrina
o 20-30’’
 Mai exista timpul de reptilaza si se mai poate doza fibrinogenul plasmatic
 Timpul trombodinamic este explorat impreuna cu hemostaza primara apreciindu-se retractia unui
cheag la 2 si 24h in vitro
 Tulburari de coagulare
o Hipocoagulabilitate
 Hemofiliile A si B
 Boala von Willebrand
 Deficit vit K in urma disfunctiilor hepatice
 Aparitia autoanticorpilor pentru factorii coagularii
o Hipercoagulabilitate – tromboze asociate cu embolie
 Rezistenta la prot C/deficit de proteina C si/sau S
 Deficit AT III
 Hiperprotrombinemia
 Pacienti cu risc crescut de trombembolism
 Imobilizati excesiv dupa interventii chirurgicale
 Insuficienta cardiaca congestiva cronica
 Ateroscleroza
 Neoplasm
 Sarcina

 Trombozele sunt favorizate de

 Cresterea vascozitatii sangelui
 Modificarea structurii vasului in ateroscleroza
 Infectii perete vascular
 Traumatism vascular
 Staza sanguina
 Hipoxie
 In vene cheagul este bogat in fibrina si eritrocite cu plachete putine datorita
debitului scazut => staza venoasa cu acumulare de factori de coagulare => trombi
rosii (indesoebi in membrele inferioare) ce embolizeaza pulmonar
 In artere am debit mare => trombi albi (din plachete si cu putina fibrina)
 Apar prin lezarea endoteliului ce amplifica aderarea si agregarea plachetara
 Cauzat de ateroscleroza, diabet zaharat, fumat, hiper/dislipidemii

23
  Embolizeaza adesea la distanta in circulatia cerebrala si retiniana, unde pot
duce la atac ischemic tranzitor, orbire monoculara temporara (amauroza
fugace), AVC cu sechele, infarct miocardic

Fibrinoliza
 Proces independent de hemostaza, desi corelat cu el
 Enzima implicata este plasmina
 Procesul incepe din centrul cheagului, la periferie fiind inhibitori ai fibrinolizei
 Prin fibrinoliza rezulta repermeabilizarea vasului de sange
 Mentine permeabilitatea vaselor, tubilor renali, curata focarele postinflamatorii
 Distruge fibrina, F II, V, VIII, XII cand e in cantitate crescuta
 Enzima – plasmina
o In forma inactiva – plasminogen ce este o beta-glicoproteina sintetizata in ficat si in tesuturi
cu risc embolic crescut
o Exista un plasminogen nativ cu acid glutamic N-terminal si unul derivat din primul care prin
scindare formeaza o molecula mai mica cu lizina N-terminal
o Cu lizina, plasminogenul se ataseaza pe filamentele de fibrina
 Plasminogenul se transforma in plasmina prin
o Factori intrinseci (plasmatici) – cale indirecta
 Sub actiunea lizokinazelor eliberate din endotelii se activeaza F XIIa, F XIa,
Vasopresina, Kalikreina ce devin activatori ai plasminogenului

o Factori extrinseci (tisulari) – cale directa

 Fibrinolizokinaze din endotelii, organe si tesuturi
 Unul din factorii extrinseci e tPA (tissue plasminogen activator)
 Necesita prezenta unui cofactor (adesea fibrina)
 E eliberat in circulatie sub influenta
o Stazei venoase
o Vasodilatatiei
o Ischemiei
o Efortului fizic
o Anxietatii
o Substantelor vasoactive – adrenalina, histamina, prot C, acid
nicotinic
 Se afla liber in plasma impreuna cu plasminogenul, dar nu interactioneaza cu
el cat timp nu exista cofactor (fibrina)
 Peretele uterin are tPA => sangele menstrual nu se coaguleaza
 Celula endoteliala de care s-a atasat trombina prin trombomodulina va secreta tPA

24
  Alt factor extrinsec este uPA (UK=urokinaza) de la nivelul celulelor epiteliale ale
tubilor renali si transforma direct plasminogenul in plasmina
o Factori exogeni
 Streptokinaza folosita in IMA (infarct miocardic acut)
 Provine din streptococii βhemolitici
 Nu e proteaza, dar modifica atat de mult molecula de plasminogen ca devine
autocatalitica
 APSAC (acyl-plasminogen complex)
 Etape
o Activare plasminogen prin intermediul activatorilor
 tPA eliberat de endoteliu se fixeaza pe cheagul de fibrina
 Concomitent cu formarea retelei de fibrina se leaga si plasminogenul de ea
 tPA si plasminogenul interactioneaza => formare plasmina (proteina bicatenara cu
lanturi peptidice inegale)
o Degradare fibrina in fragmentele X, Y, D, E
o Inactivarea plasminei
 Dupa degradarea fibrinei, plasmina se combina cu PAI (plasminogen activator
inhibior) ce inhiba tPA si uPA(UK)
 Exista PAI 1 permanent si PAI 2 tranzitoriu ce apare in sarcina
 Produse de trombocite, endotelii, glande exocrine, hepatocit si fibroblasti
 Exista si PAI 3 potentat de heparina
 Inhibitori sintetici ai plasminogenului – acid ε-aminocaproic si AMCHA (acid
transaminometilciclohexancarbazolic)

 Inhibitorii plasminei
 α2 antiplasmina ce blocheaza situsurile active ale plasminei si adsorbtia
plasminogenului pe fibrina
o Este produsa hepatic
 α2 macroglobulina=AT II (sper ca e aceeasi) produsa de ficat si actioneaza pe
complexul α2 antiplasmina-plasmina
 α1,2 antitripsina, F8 (antifibrolizina) intervin lent cand s-a epuizat
antiplasmina
 Fibrinoliza fiziologica se desfasoara local pe trombul proaspat format
o Pe masura ce fibrina imbatraneste, castiga rezistenta la plasmina (prin formarea legaturilor
transglutaminice catalizate de F XIIIa) si prin legarea antiplasminei
o Tromboliza (fibrinoliza) creste in
 Efort fizic
 Acidoza
 Hipoxie
 Stres
 Alergii
 Infectii bacteriene
 Traumatisme
o Tromboliza scade in

25
  Sarcina
 Menopauza
 La nou nascut
 Fibrinoliza patologica produce hemoragie prin fibrinoliza acuta
o In infectii bacteriene evoluate
o Postoperator
o In insuficienta hepatica
o In accidente
o In stari emotionale intense
o In electrocutare
o In soc
o Hipoxia prin secretia activatorilor de endotelii + adrenalina determina activarea fibrinolizei
 CID (coagulare intravasculara diseminata)
o Coagulopatie de consum
o Caracterizata prin generarea in circulatie a unor cantitati mari de trombina care
 Determina activarea primara a coagularii => formare de trombi difuzi in vasele mici
cu consum de trombocite => apare trombocitopenia
 Obstruarea vaselor mici => hipoxie locala + scaderea aportului de substante nutritive
in tesutul din jur => se accentueaza starea de soc
o Coagularea excesiva duce la scaderea factorilor coagularii si a plachetelor sanguine in
circulatie
o Atatia trombi => activare sistem fibrinolitic (prea mult chiar) => hemoragii spontane in
tegumente, cianoza si sangerari
o PTT, TP sunt crescute si fibrinogenul e scazut (spre deloc)
o Cauzata de
 Leziuni endoteliale ce activeaza coagularea intrinseca
 Infectii severe cu generare de toxine bacteriene + staza capilara + hipoxemie si
acidoza
 Virusul herpesului, al gripei
 Septicemii cu Gram (ea stie ce-a vrut sa zica)
 Fungi
 Complexe Ag-Ac in sange
 Distructii tisulare in urma unor mari traumatisme => eliberare multa tromboplastina
=> activare coagulare extrinseca
 In sindroame obstetricale, chirurgicale
 In tesuturi ischemice dupa infarct miocardic, in soc
 In pancreatita acuta
 In neoplasme metastatice
 In ciroza
 Fibrinoliza scazuta => risc crescut de tromboza => AVC, infarct, cangrene (frecvente in obezitate si
insulinorezistenta)
 Explorarea fibrinolizei
o Timpul de liza al cheagului euglobulinic (TLCE) – 60’
 Pentru evaluarea fibrinolizei si monitorizarea terapiei cu SK si UK (uPA)
 Timp mai mic => fibrinoliza patologica
o Timp trombina = 20-30’’

26
o Timpul de reptilaza (similara trombinei, coaguleaza fibrinogenul dar e rezistenta la
anticoagulanti)
o Dozarea fibrinogenului plasmatic (200-500mg/dL)
 <100mg/dL => cresc TQ, PTT, TT
 Scade in hepatopatii, leucoze, fibrinolize, malnutritie, deficit congenital de fibrinogen
 Creste in infectii, hemopatii maligne, colagenoze, sarcina, AVC, IMA, traumatisme
o Evidentierea produsilor de degradare a fibrinei
 Monomeri <10mcg/ml
 Dimeri <250mcg/ml
 Dimerii D sunt markeri specifici pentru fibrinoliza la nivel seric
 Un nr de D dimeri anormal nu confirma prezenta trombilor, intrucat D
dimerii cresc si in infectii si inflamatii
 Cresc in CID, fibrinoliza primara, ciroza hepatica, tumori, tromboze venoase
periferice
o Tromboelastografia – metoda grafica de apreciere a fibrinolizei

27