CURS 6 BIOCHIMIE CLINICĂ

Conf. Univ. Dr. MARȚI T. DANIELA

HEMOSTAZA. TROMBOZA
Hemostaza
Hemostaza constă în oprirea hemoragiilor datorită unor procese complexe, în care
trombocitele și coagularea dețin rolurile importante.
La realizarea hemostazei contribuie două sisteme enzimatice antagoniste, dar aflate în
echilibru: - sistemul coagulant și
- sistemul fibrinolitic.
Sistemul coagulant (hemostatic) cuprinde:
- proteinele plasmatice,
- trombocitele,
- celule endoteliale
ce duc la formarea unei rețele de polimeri de fibrină.
Hemostaza decurge în două faze consecutive:
- primară
- secundară
A. Hemostaza primară (faza vasculo-plachetară) contribuie la formarea dopului
plachetar. Survine în decurs de câteva secunde de la momentul agresiunii și stopează
pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).
Clinic, hemostaza primară se manifestă prin leziuni cutaneo-mucoase (purpură, peteșii,
echimoze), iar cauza cea mai frecventă este afectarea cantitativă și calitativă a trombocitelor,
mai rar cea vasculară.
Funcțiile peretelui vascular sunt:
- determină vasoconstricție locală;
- participă la eliberarea de tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a coagulării,
ADP care mediază agregarea plachetară și bradikinina;
- celulele endoteliale sintetizează factorul von Willebrand, activatorii plasminogenului,
prostacliclina, trombomodulina.

1
 Funcțiile trombocitelor sunt:
- membrana celulară a trombocitelor conține glicoproteine cu rol de receptori pentru factorul
von Willebrand, fibrinogen;
- microtubulii și microfilamentele din trombocite participă la formarea citoscheletului;
- sistemul tubular dens servește ca rezervor de calciu, sediul ciclooxigenazei trombocitare și
sintezei de prostaglandine;
- granulele conțin substanțe ce se secretă în timpul agregării plachetare.
Funcțiile trombocitelor în hemostaza primară:
- aderarea trombocitelor la subendoteliul vascular se face prin intermediul glicoproteinelor
GP Ia și GP IIa; apoi are loc stabilizarea interacțiunii trombocit - perete de către factorul von
Willebrand; apoi granulele eliberează substanțe astfel încât fibrinogenul să se poată atașa la
complexul format din glicoproteinele IIb și IIIa membranare.
- agregarea trombocitelor este reglată prin modificarea nivelului nucleotidelor ciclice,
influxului de calciu, hidrolizei fosfolipidelor membranare și fosforilării proteinelor
intracelulare.
Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de receptorii de suprafață activează
fosfolipazele A și C care catalizează eliberarea acidului arahidonic din fosfatidilinozitol și
fosfatidilcolină. O parte din acidul arahidonic este convertit în tromboxan A2 (Tx A2) care
activează la rândul său fosfolipaza C.
Formarea Tx A2 este catalizată de ciclooxigenază (enzimă).
Din precursorii endoperoxidici se sintetizează și prostaciclina (PG I2) care inhibă fosfolipaza
C prin creșterea AMCc intracelular.

2
3
 B. Hemostaza secundară (sistemul plasmatic al coagulării)
Factorii plasmatici ai coagulării circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen). În
urma activării, aceștia sunt transformați prin proteoliză limitată în cursul coagulării. Ei pot fi
grupați în 3 tipuri:
a. Factori ai fazei de contact (XI, XII).
b. Factori dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X).
c. Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulării sunt, în afara calciului, proteine, majoritatea de natură

enzimatică. Calciul intervine în mai multe faze ale coagulării, dar necunoscându-se sindroame
hemoragice prin hipocalcemie, urmărirea exactă a participării calciului nu prezintă interes
practic.
Fibrinogenul este singurul factor de coagulare prezent în plasmă în cantitate mai mare
și de aceea el poate fi dozat prin metode biochimice. Pentru dozarea celorlalți factori se
folosesc teste de hemostază, prin care se măsoară activitatea unui grup de factori sau a unui
singur factor, cu ajutorul unor reactivi biologici.

4
 Mecanismul coagulării. Procesul principal este transformarea fibrinogenului solubil în
fibrină polimerizată insolubilă (schema lui Morawitz, 1905):

PROTROMBINĂ TROMBINĂ

FIBRINOGEN FIBRINĂ

Hemostaza secundară

Coagularea reprezintă transformarea fibrinogenului solubil din plasmă în fibrină insolubilă

care formează o rețea în ochiurile căreia se prind elementele figurate formând cheagul de
fibrină.

5
 Coagularea se desfășoară în trei faze:
1. factorii trombocitari + factori plasmatici + Ca2+ → tromboplastina (enzimă)
2. protrombina (II, dependentă de vitamina K) + tromboplastina (III, + Ca2+) →
trombina activă
3. fibrinogen (solubil) + trombină + Ca2+ → fibrină (insolubilă)
În cursul coagulării intrinseci (endogene) acționează tromboplastina endogenă activă.
În cursul coagulării extrinseci (exogene) acționează tromboplastina tisulară activă.
Complexul protrombinazic cuprinde factorul Xa (F Xa/ F X activat), factorul V, Ca 2+,
fosfolipide și poate fi generat pe cale intrinsecă și pe cale extrinsecă.
1. TROMBOPLASTINA

2. PROTROMBINĂ TROMBINĂ

3. FIBRINOGEN FIBRINĂ

1. Calea intrinsecă de inițiere a coagulării începe în urma activării factorului XII după
contactul cu structurile subendoteliale la nivelul leziunii vasculare.
Factorul XII, HMWKG și prekalikreina formează un complex care se atașează pe fibrele
de colagen. După legarea de HMWKG, factorul XII este convertit la factorul XII a ce
convertește apoi prekalikreina în kalikreină și factorul XI în factorul XIa.
Kalikreina accelerează transformarea factorului XII în factorul XII a, în timp ce factorul XIa
participă în reacțiile de coagulare. Cantități mici de kalikreină formează din molecula
kininogenului bradikinina care activează la rândul său factorul XII. Pacienții cu deficit de
factor XII, HMWKG și prekalikreină au hemostaza aparent normală și nu au sângerări clinice.
Urmează activarea factorului IX în prezența factorului XI a și Ca2+. Factorul XIa formează
cu fosfolipidele de origine plachetară și factorul VIII un complex capabil să transforme
factorul X în factorul Xa.
În lipsa factorului VIII, factorul IXa poate activa factorul X foarte lent și în proporție foarte
mică, acționând doar în calitate de cofactor.
Complexul factor IXa , factor VIII, Ca2+, fosfolipide (PL) activează factorul X la factorul
Xa.
A fost descrisă și o activare „aparent directă” a factorului X independentă de prezența
factorilor VIII și XI sau a activatorilor din calea extrinsecă.

6
 Factorul X a (componenta principală a complexului protrombinazic) catalizează
transformarea protrombinei în trombină. Acest complex include: factorul X a , factorul V/ Va,
Ca2+ și fosfolipide din membrana trombocitelor normale stimulate, ceea ce determină
localizarea reacției de generare a trombinei strict la nivelul leziunii vasculare.
Factorii V și Va (factorul Va este produs prin proteoliza factorului V în prezența unor cantități
mici de trombină) se leagă pe suprafața trombocitelor activate. În afara acestuia în granulele
alfa există importante cantități de factor V care este secretat în plasmă în timpul reacției de
eliberare plachetară.
Factorul Va modifică după legare conformația membranei cu expunerea unor situsuri de legare
ce au afinitate mare pentru factorul Xa. Această legare se face prin intermediul Ca2+ și are ca
rol protejarea factorului (F) Xa de acțiunea inhibitorilor specifici și a proteinei C activate. În
cadrul complexului F Xa – F Va – Ca2+ - PL, F Xa are funție enzimatică, iar F V este un
cofactor ce crește viteza de reacție.
Proteoliza limitată a F V sub acțiunea unei cantități mici de trombină duce la obținerea unui
complex protrombinazic mult mai activ decât în lipsa acestei modificări.
2. Calea extrinsecă de generare a protrombinazei
Factorul III este inclus în membrana celulelor endoteliale și a fibroblaștilor, fiind eliberat în
urma lezării vasculare. F III leagă prin componentele lipidice atât F VII cât și F X care e
activat.
F VII are activitate proteazică slabă spontan, dar prin interacțiunea cu F III își mărește
activitatea de 45 x.
Sub acțiunea trombinei, kalikreinei, F XIa și plasminei, F VII se poate activa în prezența
fosfolipidelor și Ca2+.
Transformarea protrombinei în trombină se realizează sub acțiunea complexului
protrombinazic sau a unor cantități minime de trombină formată în primele momente ale
reacției.
Transformarea fibrinogenului în fibrină are loc sub acțiunea trombinei și se desfășoară în loc
în 3 etape:
a. Inițial trombina eliberează din fiecare lanț α al fibrinogenului câte o polipeptidă A de
la capătul amino – terminal. Aceasta schimbă structura conformațională a
fibrinogenului și duce la polimerizarea longitudinală a moleculelor. Apoi se elimină
fibrinopeptidul B facilitând polimerizarea transversală. Molecula astfel modificată de
fibrinogen este monomerul de fibrină.
b. Etapa de polimerizare. În urma eliberării fibrinopeptidelor A și B se formează o rețea
tridimensională de fibrină care este instabilă.
c. Etapa de stabilizare are loc sub acțiunea F XIIIa (FSF) care transformă fibrina solubilă
polimerizată în fibrină insolubilă, stabilă.

7
8
9
10
11
12
 Factorul V, factorul VIII – caracteristici:
- sunt profactori ai coagulării;
- se activează sub acțiunea urmelor de trombină;
- sunt inactivați de către proteina C activată tot de trombină.
Trombina - acțiuni:
- intervine în coagularea fibrinogenului în fibrină;
- activează parțial factorul V, factorul VIII, factorul XIII și elementele sanguine;
- este activată fie prin factorul X, fie prin factorul IX;
- este inactivată de antitrombina III, coafactorul II al heparinei, alfa 1 – antitrombina și alfa 2
– macroglobulina.
Factorul II, factorul VII, factorul IX și factorul X - caracteristici:
- sunt proteaze serinice, dependente de vitamina K, sintetizate în ficat;
- în lipsa vitaminei K (în insuficiența hepatică) sau în caz de antagonizare a acesteia cu
dicumarinice sau warfarină se constată o scădere a activității plasmatice a acestor factori.
Factorul III (tisular, tromboplatina tisulară, TF, TPT):
- este un component al celulelor și ajunge în contact cu sângele doar în caz de leziuni tisulare;

13
- inițierea coagulării pe calea intrinsecă și respectiv activarea prin contact a plasmei implică
participarea a 4 proteine plasmatice: factorul XIII, prekalikreina, factorul XI, kininogenul cu
gretate moleculară mare (HMWKG). Activarea prin contact implică factorii: factorul XII și
factorul XI.

Fibrinoliza este mecanismul invers al coagulării, care duce la dizolvarea cheagului

format. În centrul fibrinolizei stă un sistem de enzime proteolitice care circulă în plasmă,
numit sistemul plasminogen-plasmină. Plasminogenul (o betaglobulină) este o proenzimă,
transformată în plasmină prin acțiunea unor activatori sau kinaze. Acești activatori se gșsesc
în cele mai multe țesuturi, în umori, în urină (urokinaza). Streptokinaza, enzimă proteolitică
secretată de streptococ, acționează ca un proactivator. Plasma conține și inhibitori ai
fibrinolizei, proteine cu activitate antiplasminică.
Produșii rezultați în cursul coagulării fibrinogenului sunt: fibrinopeptidul A (FpA), FpB
și monomerii solubili de fibrină I (toți se evidențiază în plasmă).
Produșii rezultați din fibrinogenoliză cresc în plasmă doar în caz de activare brutală a
sistemului fibrinolitic; sunt reprezentați de peptidul B.
Produșii rezultați din fibrinoliză (PDF):
- sunt diferiți de fibrinopeptidul A;
- din fibrina I se formează fragmente XI, YI, D, E și peptidul B;
- din fibrina II se formează fragmente XII, YII, D, E și peptidul B:
Fibrinoliza se asociază cu un grad scăzut de fibrinogenoliză.
Creșterea accentuată a fibrinei solubile asociată cu o lipsă de creștere a PDF-ului duce
la depuneri intravasculare masive de fibrină.
Fibrina I solubilă și fibrinopeptidul A sunt utile în urmărirea terapiei anticoagulante.
Dozarea PDF se face în monitorizarea terapiei fibrinolitice.

II a

Ca 2+; XIII a
fibrină solubilă fibrină stabilizată insolubilă
Factorul XIII, se sintetizează în ficat; în insuficiența hepatică scade nivelul factorului
III.

14
15
16
17
INHIBITORII COAGULĂRII
A. Inhibitorii naturali ai coagulării (fiziologici) sunt:
1. Antitrombina III (AT III; cofactorul heparinic I)
- sinteza: în ficat și în endoteliile vasculare;
- este o alfa 2 – glicoproteină și aparține serpinelor;
- funcții: - antitrombina III inhibă și factorii Xa, IXa, XIIa, XIa, kalikreina, plasmina. Excepție
sunt factorul VIIa și proteina C care nu sunt inhibate de antitrombina III.
- antitrombina III formează complexe inactive cu trombina și factorul X într-un
proces potențat de heparină. De aceea activitatea antitrombinei III este cu circa 20 % mai
scazută în ser decât în plasmă și în consecință antitrombina III trebuie determinată în plasmă.
- scade nivelul antrombinei III în: - CID (coagulare intravasculară diseminată);
- insuficiența hepatică.
2. Cofactorul II al heparinei
- sinteza: cofactorul II al heparinei este sintetizat în ficat;
- mecanismul de acțiune al cofactorului II al heparinei este potențat de heparină sau de
dermatansulfat care inhibă selectiv numai trombina în prezența heparinei.
3. Inhibitorul căii mediate de factorul tisular (TFPI)
- sinteza: inhibitorul căii mediate de factorul tisular este sintetizat în endoteliile vasculare;
- mecanismul de acțiune: TFPI inhibă complexul factor tisular – factorul VII.
S-au descris sindroame hemoragice cauzate de excesul de inhibitori naturali.
B. Proteina C:
- sinteza: proteina C se sintetizează în ficat, dependent de vitamina K;
- mecanism de acțiune: proteina C degradează proteolitic factorul V și factorul VIII:
Proteina S
- sinteza: proteina S se sintetizează în ficat dependent de vitamina K. Alte surse sunt
plachetele sangvine și endoteliile.
- mecanism de acțiune: proteina S acționează ca și cofactor al proteinei C căreia îi potențează
efectul anticoagulant.
C. Alți agenți anticoagulanți:
- Heparina;
- Heparansulfat;
- Benzamidine.

18
 EXPLORARE DE LABORATOR ÎN HEMOSTAZĂ
I. Hemostaza primară:
1. Numărătoarea de trombocite (T)
VN: 150.000 – 400.000 / mm3
< 100.000 /mm3 => TS este prelungit și apar hemoragii după traumatisme severe
Dacă T < 50.000/mm3 => apar sângerările la traumatisme minore, iar spontan apare purpura
cutaneo – mucoasă.
Dacă T < 20.000/mm3 => apar hemoragii interne și intracraniene.
2. Adezivitatea plachetară
3. Agregabilitatea plachetară
4. Determinarea F III plachetar (VN: 30 – 40 secunde)
5. Determinarea F IV plachetar
6. Retracția cheagului ( VN > 85%)
7. Evidențierea Ac antiplachetari
8. Testul trombocitar de generare a tromboplastinei
9. Testul fragilității capilare (metoda garoului)
10. Timpul de sângerare (TS) VN: 2 - 4 minute.
TS măsoară durata unei sângerări provocate prin incizia cu o lanțetă reglată la o adâncime de
1 mm, pe o distranță de 1 cm la nivelul antebrațului. Din 30 în 30 de secunde se culeg picături
de sânge pe o hârtie de filtru până la oprirea sângerării, ceea ce reprezintă valoarea TS.
Alungirea TS => tulburare de vas sau de trombocite.
TS este alungit în: diateze vasculare (iar celelalte teste sunt normale), trombocitopenii,
trombocitopatii.

19
II. Teste globale de coagulare în hemostaza secundară
1. Timp de coagulare: - testul Lee – White (în eprubete) cu VN: 5 – 7 minute.
- testul Miliam (pe lamă) cu VN: 6 - 10 minute.
2. Timp Howell (TH)- VN: 60 – 120 secunde.
3. Testul consumului de protrombină - VN > 40 secunde.
III. Explorarea căii extrinseci
1. Timp Quick (de protrombină) - VN: 12 – 15 secunde (F VII, X, V, II, I).
2. Determinarea activității F II -VN: 25 – 30 secunde.
3. Determinarea activității F V - VN: 20 - 30 secunde.
4. Determinarea F VII + X - VN: 30 - 40 secunde.
5. Determinarea F X (Timp de Stypven) VN: 14 - 16 secunde.

20
 IV. Explorarea căii intrinseci
1. Timp de cefalină (tromboplastina parțială, PTT) - VN: 70 – 110 secunde.
2. Determinarea F VIII : C - VN: 50 -150 % (scade în hemofilia A, boala von
Willebrand).
3. Determinarea F VIII von Willebrand - VN: 70 – 120 %.
4. Determinarea F IX - VN: 50 – 150 % (scade în hemofilia B).
5. Deficiență în F XI și XII.
V. Determinarea fibrinogenului – metoda gravimetrică - VN: 200 – 400 mg %.
VI. Timp de trombină - VN: 17 ± 4 secunde.
VII. Timp de reptilază - VN: 26 ± 4 minute (alungit în hipo/ afibrinogenemii). Reptilaza
coagulează fibrinogenul.
VIII. Determinarea F XIII - VN 70 – 120/ 100 ml.

Metodele de explorare în laborator a hemostazei

A. Metodele de explorare în laborator a hemostazei primare:
- număr de trombocite
- timpul de sângerare
B. Teste de explorare a hemostazei secundare:
 Timpul de coagulare (TC) măsoară timpul necesar coagulării sângelui recoltat fără
anticoagulant.
Alungirea TC => hipocoagulabilitate globală.
VN (valori normale): 5 -7 secunde,TC Lee –White (în eprubetă)
6 – 10 secunde, TC Miliam (pe lamă).
 Timpul Howell este timpul de coagulare al plasmei oxalatate sau citratate după
recalcifiere. Este un test de coagulabilitate globală care implică toți factorii coagulării,
apreciind funcțiile trombocitelor și activitatea factorilor plasmatici.
Este testul de elecție în urmărirea heparinoterapiei.
VN: 60 – 120 sec.
 Timpul de trombină (TT) explorează fibrinoformarea prin adaos de trombină la o
probă de plasmă săracă în trombocite.
VN: 17 ± 4 sec
TT alungit apare în:

21
- afibrinogenemii sau în prezența unei antitrombine (heparina)
- când concentrația fibrinogenului scade sub 80 mg % sau crește peste 400 mg %.
Pentru precizare se face un amestec în părți egale de plasmă de testat și plasmă normală și se
interpretează astfel:
- daca TT se normalizează înseamnă ca există o scădere a concentrației fibrinogenului;
- daca TT rămâne alungit înseamnă ca există o hiperfibrinogenemie sau un anticoagulant
circulant (heparina), în acest ultim caz TT normalizându-se după adaos de protamină.
 Timpul de protrombină (TP), (Quick) explorează factorii din calea extrinsecă (F I, F
II, F V, F VII, F X), în prezența de tromboplastină tisulară în exces.
VN: 12 – 15 sec
TP este alungit în:
- hipoprotrombinemie
- deficit de F X
- hipo – și afibrinogenemii
- anticoagulanți circulanți
- antitrobine.
Determinarea timpului de protrombină este utilă în monitorizarea tratamentului cu
anticoagulante orale de tip antivitamina K (trombostop, sintrom).
 Timpul parțial de tromboplastină (PTT sau timp de cafalină)
Explorează calea intrinsecă (toți factorii plasmaticiai coagulării, în afara factorului VII).
PTT reprezintă timpul de recalcifiere al unei plasme sărace în trombocite realizat cu ajutorul
unei suspensii din creier de iepure în concentrație optimă care înlocuiește acțiunea
fosfolipidelor trombocitare.
VN: 70 – 110 sec.
Dacă PTT este alungit, se va face o mixtură cu plasmă normală 1:1, trebuind ca valoarea PTT
să se corecteze. Înseamnă ca a existat un deficit de factor intrinsec.
În absența unui istoric de sângerarea cea mai frecventă cauzăm de alungire a PTT care se
corectează astfel este deficitul de F XII, prekalicreină, HMGWK.
Absența corectării PTT în mixtură implică prezența unui inhibitor al trombinoformării și
firbrinoformării de tipul anticoagulantului lupic.
 Timpul de consum al protrombinei (TCP) – explorează coagularea în care sunt
implicți factorii: F XII, F XI, F IX, F VIII, F X , F V și factorul 3 plachetar (ei au rol
în formarea protrombinazei ce consumă protrombina).
Normal în timpul coagulării protrombina este transformată, rămânând în ser o cantitate foarte
mică.
22
VN: > 40 sec
Scurtarea TCP arată remanența de protrombină ( în hemofilii, trombocitopenii,
trombocitopatii, deficit de F XII, F XI , F X, F V).
 Determinarea retracției cheagului de fibrină
Apreciază activitatea trombocitelor în ultima fază a coagulării prin măsurarea acțiunii asupra
cheagului de fibrină.
VN: > 85%
Valori scăzute ale acestui test apar în tulburări de coagulare cauzate de dificitul funcției
trombodinamice a trombocitelor.

23
 Anomalii ale coagulării
1. Diateze hemoragice de origine vasculo-plachetară
1.1. Tulburări ereditare
Formele ereditare ale diatezelor hemoragice se caracterizează mai frecvent prin anomalii
funționale (trombopatii) și mai rar prin scăderi ale numărului trombocitelor. Tulburările
ereditare ale funcțiilor trombocitelor pot prezenta defecțiuni ale adeziunii, ale eliberării
factorilor și ale agregării.

1.1.1. Tulburările adeziunii trombocitelor

 La pacienții cu boală Bernard – Soulier, sindromul plachetelor gigante (transmisă
autosomal recesiv) lipsesc glicoproteinele Ia și Ib din membrana trombocitelor.
Trombocitele gigante nu se agregă în prezența factorului von Willebrand, ci se agregă
însă în prezența ADP, tromboxanului A2 (TxA2) și a trombinei.
Sindromul plachetelor gigante se prezintă sub 3 forme clinice:
- forma angiopatică – apare la femei sub forma unei dismenoree grave;
- forma angiotrombopatică, caracterizată prin alungirea marcată a timpilor de sângerare și
coagulare;
- forma angiohemofilică la barbați.

1.1.2. Tulburările eliberării factorilor plachetari

 Sunt caracterizate prin scăderea numărului de granule dense, cu scăderea marcată sau
lipsa calciului intraplachetar.
 Boala rezervorului depozitat (storage pool disease), transmisă autosomal recesiv,
cauzată de lipsa sau scăderea marcată în trombocite a enzimei ciclooxigenază. Este
caracterizată prin lipsa aproape totală a trombocitelor de a elibera factorii depozitați.
 Și la pacienții aflați sub tratament cu aspirină sau cu alt antiinflamator nesteroidian
poate apare un sindrom similar.
1.1.3. Tulburările agregării trombocitelor
 La pacienții cu trombastenie ereditară Glanzmann, numărul trombocitelor este în
limite normale, dar din cauza lipsei glicoproteinelor de membrană (receptorii
fibrinogenului) GP IIb/ IIIa, timpii de sângerare și de coagulare se prelungesc, iar
cheagul format din sângele bolnavului nu se retractă.
 La bolnavii cu afibrinogenemie (lipsa congenitală a fibrinogenului) și la pacienții cu
sindrom grav de hiperfibrinogenoliză secundară, inflamatorie apare un sindrom
similar.
1.2. Tulburări dobândite
Cauze:
- dereglarea formării trombocitelor,
- dereglarea consumului trombocitelor.

24
  Pacienții cu trombocitopenie pot fi asimptomatici (dacă numărul de trombocite
este sub 150.000/mm3) sau simptomatici (dacă numărul de trombocite este sub
80.000/mm3) – diateză hemoragică, alungirea timpului de sângerare, peteșii,
echimoze.
Dacă numărul trombocitelor este sub 20.000/mm3 se agravează starea bolnavilor, din cauza
hemoragiilor mucoase spontane.
 Trombocitozele, cu creșterea numărului trombocitelor peste 300.000/mm3, duc
de obicei la predispoziție la tromboză, rareori însă și la o diateză hemoragică
(în cazul unei trombocitemii esențiale).

2. Anomalii înnăscute și dobândite ale fazei plasmatice a coagulării:

coagulopatiile și tromboza
Coagulopatiile - definiție: tulburări în fomarea și degradarea enzimatică a cheagului de
fibrină.
Coagulopatiile se prezintă sub mai multe forme:
2.1. Hipocoagulopatii = scăderea sau lipsa coagulării sângelui.
Patogenie:
a. Defectcoagulopatiile = lipsa sau scăderea ereditară sau dobândită a unuia sau rareori mai
multor factori sau cofactori de coagulare.
b. Coagulopatiile prin consum = printr-o fibrinoliză excesivă (consumul rapid de fibrinogen)
sau/ și altor factori sau cofactori.
c. Coagulopatiile prin exces de anticoagulanți.
d. Coagulopatii autoimune, nespecifice prin complexe imune circulante și specifice, prin
sinteza autoanticorpilor împotriva unuia sau rareori mai multor factori sau cofactori de
coagulare.
2.2.Hipercoagulopatii = creșterea coagulabilității; sunt întotdeauna dobândite,
secundare în urma unor inflamații vasculare locale sau generalizate.
A. Anomalii secundare ale coagulării
Alterarea procesului de coagulare poate apare în multe afecțiuni patologice, având drept cauze
fie deficit de sinteză a factorilor coagulării ca în afecțiunile hepatice severe, fie ca urmare a
consumului accelerat a factorilor coagulării (ca în sindromul de coagulare intravasculară,
CID).
În acest tip de anomalii sunt afectați mai multi factori ai coagulării și au caracter câștigat
(anomalii secundare) și frecvent se asociază cu anomalii ale fibrinolizei și ale trombocitelor.
B. Anomaliile genetice ale coagulării (tulburări înnăscute ale coagulării)
Este afectată o singură proteină plasmatică procoagulantă.

25
 I.1. Hipocoagulopatiile ereditare sau genetice sunt frecvent transmise autosomal recesiv,
respectiv legat de cromozomul X (hemofilia A și B) și se manifestă prin lipsa unui
anumit factor sau cofactor de coagulare. Acestea sunt:
 Afibrinogenemia
- boală ereditară rară, transmisă recesiv autosomal:
- La pacienții cu afibrinogenemie ereditară se observă lipsa sedimentării
hematiilor din sângele recoltat pe citratul de sodiu.
- Tratament: adăugarea plasmei sau a fibrinogenului purificat și dizolvat. O
perfuzie cu plasmă (cu o cantitate de 8 – 10 grame fibrinogen; timpul biologic
de înjumătățire al fibrinogenului în plasmă este de 3 zile) acoperă necesarul în
fibrinogen al pacientului pentru o perioadă de 4 -5 zile.
 Disfibrinogenemiile = tulburări ereditare în biosinteza fibrinogenului în hepatocite:
 Hipoprotrombinemia ereditară = scăderea cantității protrombinei plasmatice sub 10
% față de normal.
- boală ereditară foarte rară, transmisă recesiv autosomal;
- timpul trombinei este între limitele normale, dar timpul Quick este foarte
alungit.
 Parahemofilia: lipsa ereditară a cofactorului V
- boală ereditară foarte rară, transmisă recesiv autosomal, prezentă la ambele
sexe;
- manifestări clinice: hemoragii gingivale și nazale masive, pierderi masive de
sânge în cursul ciclului menstrual;
- modificări de laborator: timp Quick alungit (cantitatea cofactorului F V foarte
scăzută sau absentă, consumul de protrombină foarte redus);
- tratament: timpul Quick alungit se corectează cu plasma normală, proaspătă (în
nici un caz cu plasmă veche):
 Hemofilia A: lipsa ereditară a cofactorului F VIII coagulant
- se transmite recesiv, legat de sex, alele lezate fiind localizate atât pe
cromozomul X cât și pe Y;
- boala este transmisă de femei, dar se manifestă numai la bărbați;
- este cea mai frecventă coagulopatie ereditară;
- hemofilia A se manifestă sub formă ereditară, dar și sub formă autoimună
(prin autoanticorpi inhibanți, produși împotriva factorului VIII);
- modificări de laborator: consum de protrombină scăzut și timp de coagulare
alungit;
- tratament: administrarea unei plasme normale (sau a unui bolnav cu hemofilia
B) proaspete, nativă sau adsorbită cu Al(OH)3:
 Hemofilia B: lipsa congenitală a factorului IX (factorul Christmas)
- se transmite similar hemofiliei A, recesiv și legat de sex ( X și Y);
- și aici există două variante, ereditară și forma prin autoanticorpi inhibanți,
cauzată de producerea autoanticorpilor anti – F IX.
- modificări de laborator: timp de coagulare alungit;
- tratament: administrarea unei plasme vechi normale sau obținute de la un
pacient cu hemofilia A, dar niciodată cu preparate identice adsorbite de sulfat de bariu.
26
 Lipsa ereditară a factorului X (F Stuart - Power)
- boală ereditară rară, transmisă recesiv autosomal, manifestându-se exclusiv
la homozigoți;
- modificări de laborator: la bolnavii cu lipsa ereditara a factorului X, timpul
Quick este alungit; la bolnavii cu forme dobândite ale scăderii F X apar:
alungirea timpului Quick și al celorlalți factori dependeți de vitamina K.
- tratament: în varianta erediatară a bolii se administrează plasmă veche, dar nu
cea adsorbită pe sulfat de bariu:
 Lipsa ereditară a factorului XI ( F Rosenthal)
- boală ereditară rară, transmisă autosomal dominant;
- manifestări clinice: apar hemoragii masive posttraumatic sau postchirurgical;
- modificări de laborator: timp de sângerare normal, dar timp de recalcificare
alungit;
- tratament: administrarea serului și plasmei vechi native sau adsorbite pe
sulfat de bariu, dar și plasma unui bolnav cu hemofilia B.
 Lipsa ereditară a factorului XII (F Hageman)
- boală ereditară relativ rară, transmisă recesiv autosomal, prezentă la ambele
sexe;
- clinic nu apar hemoragii posttraumatice sau postoperatorii, dar pacienții au
predispoziție marcată spre hemoragii spontane;
- modificări de laborator: timpul de coagulare alungit, timpul de recalcificare
alungit, consumul de protrombină redus;
- tratament: administrarea serului sau a plasmei obținute de la orice bolnav cu
orice coagulopatie înnăscută, cu excepția F XII:
 Lipsa ereditară a F XIII ( FSF)
- boală ereditară relativ rară, transmisă recesiv autosomal, prezentă la ambele
sexe;
- manifestări clinice: apar mai frecvent la homozigoți, chiar imediat după
naștere, se manifestă prin cicatrizarea întârziată a plăgii cordonului omblical;
mai târziu apar echimoze posttraumatice, postoperatorii, dar fără apariția
hemoragiilor spontane;
- modificări de laborator: deși sângele recoltat se coagulează normal, cheagul
este însă fragil și poate fi dizolvat într-o soluție de uree chiar și la o zi după
formarea cheagului;
- tratament: administrarea plasmei vechi.
 Lipsa sau tulburările ereditare ale factorilor de contact
a. Lipsa ereditară a factorului Fletcher (prekalikreinei) are simptome similare
- tratament: administrarea plasmei normal adsorbite pe sulfat de bariu.
b. Lipsa ereditară a factorului Flaujeac (HMWK) duce la activarea deficitară a F XII
- tratament: administrarea unei plasme normale, adsorbite pe sulfat de bariu.
c. Lipsa ereditară a factorului Fitzgerald (LMWK)

27
 - se caracterizează prin activarea deficitară a F IX, a F II și a plasminogenului;
- tratament: administrarea de plasmă proaspătă activată prin contact (conținând F
XIIa).

I.2. Hipocoagulopatii dobândite, secundare – apar în urma unor tulburări funcționale

sau unor leziuni hepatice și/sau inflamatorii. Se caracterizează prin scăderea cantității și
capacității funcționale a mai multor factori sau cofactori de coagulare.
- Cauza = activarea excesivă a protrombinei urmată de scăderea marcată sau lipsa totală
a coagulării sanguine în afecțiuni patologice foarte grave.
- Creșterea temporară marcată a coagulabilității duce la consumul rapid a fibrinogenului
plasmatic, dar și la degradarea celorlalți factori (F II) și cofactori (F V, F VIII coagulant)
ai coagulării.
a. Coagularea intravasculară diseminată (CID)
= formarea de cheaguri în vasele sanguine din diferite zone ale corpului;
- cauze: factori fizici (contact direct cu suprafețe rugoase), chimici (substanțe
procoagulante) și biologici (pătrunderea fosfolipidelor tisulare, a activatorului tisular al
plasminogenului și / sau a serinproteazelor de origine granulocitară sau monocitară) care
activează mecanismul extrinsec sau intrinsec al formării tromboplastinei, iar dacă
proteoliza se extinde fără limite și se activează atât factorii trombogenetici cât și factorii
trombolitici va urma decesul prin prăbușirea circulației sângelui (apar focare
trombogenetice și trombolitice în interiorul vaselor sanguine);
- modificări de laborator: sângele nu mai coagulează;
- tratament: administrarea unui anticoagulant cu acțiune rapidă (heparină în prezența
antitrombinei III) inhibă rapid coagularea excesivă și oprește consumul excesiv de
fibrinogen.
b. Fibrinogenoliza primară generalizată
- este rară și apare în cursul inflamațiilor severe și extinse;
- cauze: activarea excesivă a plasminogenului din plasmă, fie prin mecanism intrinsec fie
prin cel extrinsec;
- tratament: administrarea inhibitorilor plasminei (EACA, PAMBA) ce opresc rapid
fibrinogenoliza excesivă.
c. Coagulopatiile secundare supradozării de anticoagulanți
- cauze: administrarea unor doze excesive de medicamente nesteroidiene cu acțiune
antiinflamatorie și antiplachetară sau cu efect inhibitor asupra trombinei (heparină) sau
altor proteaze (aprotinina), respectiv cu acțiune antivitaminică K urmate de stări
hemoragice, inclusiv hematurii;
- tratament: administrarea de substanțe neutralizante, de exemplu albastrul de toluidină
sau sulfatul de protamină care netralizează heparina.
d. Coagulopatiile autoimune
- În boli ca trombocitopenia autoimună, hemofilia A și B pot apare autoanticorpi
împotriva unor factori sau cofactori ai coagulării, dar și unele complexe imune circulante
adsorbite pe suprafața autoanticorpilor sau a trombocitelor.

I.3. Disfibrinogenemiile secundare, dobândite

28
 La pacienții cu ciroză hepatică sau cu inflamații cronice severe (artrită reumatoidă,
poliartrită cronică, alte imunopatii cronice evolutive) apar modificări structurale ale peptidelor
și catenelor laterale glucidice, urmate de manifestarea diferitelor tulburări funcționale ale
polimerizării și ale fibrinogenolizei.

TROMBOZA
DEFINIȚIE. Reprezintă procesul de formare a unui agregat solid în interiorul vaselor de
sânge sau în cavitățile inimii din diferite componente ale sângelui, ce survine în timpul vieții
unei persoane; masa coagulată formată se numește tromb. Trombul rezultă în urma unei
interacțiuni nefiziologice între trombocite, endoteliu, structurile subendoteliale ale vaselor de
sânge si proteinele plasmatice ale coagulării.
Tromboza apare în condiții patologice, în cazurile în care este alterat echilibrul între
factorii pro sau anticoagulanți care intervin în coagularea fiziologică a sângelui.
Tromboza este inițiată la nivelul endoteliului care în condiții patologice manifestă
acțiune procoagulantă inițiind adeziunea și agregarea trombocitelor, urmată ulterior de
activarea acestora.

29
 Factorii favorizanți în apariția trombozei sunt:
a. alterarea perețiilor vasculari mai ales a endoteliului;
b. alterarea fluxului sanguin normal;
c. hipercoagulabilitatea sângelui.
a. Injuria endotelială reprezintă factorul principal în formarea trombilor la nivelul inimii și
arterelor. Astfel trombii se formează în:
- ventriculul stâng în cursul infarctului miocardic (IM),
- la nivelul plăcilor ulcerate din ateroscleroză ale arterelor coronare și ale aortei,
- la nivelul leziunilor inflamatorii ale endocardului cauzat de fie de traume mecanice în
chirurgia cardiacă, fie imunologice ca în boala reumatismală acută și cronică, sau infecțioase
în cadrul endocarditelor bacteriene pe valve native sau protez,
- leziuni mascate endoteliale (invizibile prin microscopia electronică) consecutive unor factori
ca: stresul hemodinamic, radiații, agenți chimici de origine exogenă (derivații din fumul de
țigară) sau de origine endogenă (hipercolesterolemie, homocisteină), rejecția transplantelor,
depozitarea complexelor imune exo – endotoxine bacteriene.
b. Alterarea fluxului sanguin – prin apariția turbulențelor sau stazei, contribuie la formarea
trombilor arteriali, intracardiaci și venoși.
- Trombii adesea se formează la nivelul plăcilor aterosclerotice ulcerate și astfel apar staza și
turbulențe locale.
- Trombii se formează și la nivelul dilatațiilor anevrismale de la nivelul aortei și arterelor
mari.
- În leziunea ischemică a mușchiului cardiac apar modificări endoteliale și stază datorată
alterării proprietății contractile a mușchiului necrozat.
- În venele anormal dilatate, varicoase, pornind din interiorul buzunarelor formate de valvele
venoase, apare o creștere a turbulenței și a stazei sangvine.
- În sindroame ca policitemii sau macroglobulinemii (caracterizate prin hipervâscozitate
sangvină) crește rezistența la flux inducând stază în vasele mici.

30
c. Hipercoagulabilitatea sângelui explică incidența crescută a trombozei la indivizi fără nici
un mecanism clar cunoscut. Nu există o baterie de teste de laborator sigure care să identifice
aceste cazuri de hipercoagulabilitate. Hipercoagulabilitatea este asociată cu următoarele
condiții fiziopatologice: deficit de antitrombină III, deficitul proteinei C, sindrom nefrotic,
stări posttraumatice severe (inclusiv fracturi) sau după arsuri, sarcină avansată, imediat după
naștere. Mecanismul de apariție al acestei hipercoagulabilități nu este identic și nici foarte
bine cunoscut în ficare caz. În toate cazurile în final, toate mecanismele de acțiune duc la
formarea unor cantități crescute ale factorilor procoagulanți activați ( F VII a, F VIIIa, F Xa, a
trombinei, fibrinogenului), creșterea numărului sau alterarea trombocitelor, scăderea
nivelurilor inhibitorilor plasmatici ai coagulării (antrombina III, proteina C, fibrinolizinele).

31
Hipercoagulabiliatea sanguină este influențată și de rasă, statusul de fumător, obezitate, vârstă
(odată cu avansarea în vârstă crește agregabilitatea trombocitelor, scade eliberarea de PG I2 și
scade eficacitatea sistemului fibrinolitic).
Implicațiile clinice și terapeutice ale trombozei:
Prezența trombilor modifică radical prognosticul bolii valvulare mitrale.
Embolia sistemică este o complicație ce survenea la 20 – 35 % din pacienți, iar pentru mai
mult de 25 % dintre aceștia era fatală.
În prezent tratamentul anticoagulant și chirurgia cardiacă pot preveni apariția emboliei
sistemice.
Factorii favorizanți în apariția emboliei sunt: fibrilația arterială și emboliile anterioare.
La pacienții cu insuficiență mitrală sau leziune mixtă valvulară și fibrilație atrială, se indică
anticoagulare sistemică cu valori ale INR-ului cuprinse între 2.0 și 3.0, iar la pacienții cu
stenoză mitrală și fibrilație atrială, sau la cei cu boală valvulară și accident tromboembolic în
antecedente, o anticoagulare mai severă cu INR între 2.5 și 3.5.

CURSUL 5 BIOCHIMIE CLINICĂ

Conf. Univ. Dr. MARŢI TEODORA DANIELA

FIERUL, CUPRUL, CALCIUL, MAGNEZIUL, FOSFORUL

METABOLISME ŞI ANOMALII METABOLICE

FIERUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

Fierul în organism este distribuit în 4 compartimente:
1. hemoglobină
2. compartimentul de transport
3. compartimentul de depozit
4. fierul tisular
Fierul circulă în plasmă legat de o proteină, transferina. Marea majoritate a fierului circulant
provine din distrucția zilnică a aproximativ 20 ml de hematii, care eliberează astfel 20 mg fier.
Restul fierului plasmatic derivă din formele de depozit și din cantitatea absorbită intestinal.
Fierul din plasmă este rapid îndepărtat fiind preluat în special de țesutul eritropoietic din
măduva osoasă, dar și de alte celule. Altă parte din fier este dirijată spre locurile de depozit.
Cea mai mare parte a celor 4-5 g de fier conținute în organismul uman, se găsește sub formă
de combinații cu porfirinile, mai exact cu protoporfirina alcătuind compusul numit hem. Apoi
moleculele de hem se combină cu diferite proteine (globină) alcătuind hemoproteinele

32
(hemoglobina, mioglobina și enzimele heminice), care reprezintă forma funcțională activă a
fierului. Circa 25% din fierul organismului este legată de proteine și reprezintă formă de
depozit – în feritină și hemosiderină; mai puțin de 1% din fierul organismului se găsesște în
plasmă și lichidul interstițial, legat de o proteină transportoare numită transferina
(siderofilina); circa 6% din fierul organismului contituie o formă neprecizată.
Transferina se sintetizează în ficat, macrofage, țesut limfoid. Normal transferina fixează 100
μg fier/dl, valoare numită sideremie sau fierul circulant sau concentrația fierului seric.

Concentrația totală a fierului în organism (sideremia) = 3-5 g.

Fierul există sub două forme organice:
a. gruparea hem (fierul legat de un nucleu porfirinic se numește fier heminic (hemoglobina,
mioglobina, enzime cu fier). Această grupare hem se atașează de o proteină specifică. Rolul
compușilor heminici: procese oxidative și respiratorii.
b. compuși în care fierul este legat de o proteină (nu apare gruparea hem) și se numește fier
neheminic (feritina, hemosiderina, transferina). Compușii neheminici au rol în transportul și
depozitarea fierului.

33
Anomalii ale metabolismului fierului
1. Stadiile deficienţei de fier (Fe)
În stadiile iniţiale ale deficienţei nu există semne de anemie, iar concentraţia plasmatică a
fierului este menţinută în limite normale, prin golirea progresivă a depozitelor. Sideremia
începe să scadă în momentul dispariţiei complete a depozitelor de fier, stadiu denumit
sideropenie, fără anemie deoarece valoarea hemoglobinei nu este încă modificată. Dacă
deficitul se accentuează, fierul nu va mai fi într-o cantitate suficientă pentru a menţine masa
de eritrocite, consecutiv va apare anemia feriprivă.
Stadiul deficienţei Depozite Fe Fe plasmatic Anemie Hipocromica; Microcitoza
Observaţii
1. Normal Normal Normal Absentă
2. Deficienţă prelatentă ↓ Normal Absentă ↑ absorbţia Fe
3. Deficienţă latentă Absente ↓ Absentă
4. Anemie feriprivă în stadiu iniţial Absente ↓ Uşoară/ Medie
Prezente în unele eritrocite; indici normali
5. Anemie feriprivă în stadiu avansat Absente ↓ Severă Prezente; VEM ↓;
CHEM ↓ Modificări epiteliale

2. Variații fiziologice ale sideremiei:

Valori de referință: sideremie la barbați 90 – 140 μg %.
sideremia la femei 80 – 130 μg %.
- La nou-născut sideremia este ușor crescută în primele 5-8 zile – din cauza icterului fizilogic,
iar apoi scade sub valorile adultului și revine la aceste valori la vârsta de 6 ani.
- În cursul aceleiași zile sideremia este cu 30 μg mai mare dimineața decât seara.
- La gravide în primele săptămâni sideremia crește ușor, apoi scade semnificativ în ultimele
luni de sarcină, iar după săptămâna 28 se asocaiază cu creșterea CTFF (capacitatea toatală de
fixare a fierului).

3. Variații patologice ale sideremiei:

Sideremia scade în:
- anemii feriprive (în carența de fier)
- malnutriție (aport scăzut), regim alimentar făinos-lactat
- diaree cronică, sindrom de malabsorbție – absorbția deficitară a fierului

34
- hemoragii
- infecții cronice, sindrom nefrotic, poliartrită cronică, neoplazii – fierul este blocat în
depozite, scade și CTFF, chiar dacă depozitele de fier sunt normale sau chiar crescute.
- Parazitoze
Creșterea sideremiei – în:
- anemia aplastică (măduva osoasă hematogenă, principalul consumator de fier nu mai poate
capta și utiliza fierul plasmatic)
- anemia megaloblastică (există o eritropoieză ineficientă; măduva osoasă captează accelerat
fierul, iar hipersideremia este produsă printr-o intensă hemoliză)
- talasemie,
- anemie hemolitică (hemoliză masivă și eliberarea unor cantități mari de fier în circulație)
- hemocromatoze secundare (posttransfuzional)
- hepatite acute și puseele evolutive ale hepatitelor cronice (are loc o eliberare crescută de
feritină din hepatocitele lezate)
Afecțiunea Fe seric (μg/100 ml) CTFF (μg/100 ml) Saturare transferină (%)
Feritina serică (μg/100 ml) Rezervele de fier
Normal 50-160 250-400 20-35 1,5-20 N
Deficiență de Fe (fără anemie) N N N ↓ ↓
Anemie feriprivă ↓ ↑ ↓ ↓ ↓
Anemia din bolile cronice, neoplasme ↓ ↓ ↓ N, ↑ N, ↑
Anemii hemolitice ↑ ↓ ↑ ↑ ↑
Anemii siderocrestice și megaloblastice ↑ N ↑ ↑ ↑
Hemocromatoza ↑ ↓ ↑ ↑ ↑

4. Deficitul de transferină
Transferina, o beta- globulină serică sintetizată în ficat poate fi determinată prin determinarea
capacității totale de fixare a fierului.
Transferina scade în:
- supraîncărcarea cu fier
- infecții cronice
- poliartrita reumatoidă
- tumori maligne
- insuficiențe hepatice
35
- sindrom nefrotic (există pierderi urinare de transferină)
- mecanism genetic
5. Supraîncarcarea cu fier. Hemosideroza și hemocromatoza
Excesul de fier depășește capacitatea organismului de a forma apoferitină, astfel încât
acumulările de fier decurg cu formarea unei cantități mari de hemosiderină. Atât timp cât
supraîncărcarea cu fier este limitată la celulele sistemului reticulo-endotelial, nu apar leziuni
morfologice ale parenchimelor și nici tulburări funcționale, fiind vorba de hemosideroză.
Dacă depunerile de fier au loc și în celulele parenchimatoase, se dezvoltă procese patologice
caracteristice care alcătuiesc hemocromatoza.
În diagnosticul de laborator al hemocromatozei se determină:
- sideremia ↑ (frecvent > 220 μg %) asociată cu scăderea CTFF. La puncția biopsie hepatică
se constată cantități mari de hemosiderină, localizată mai ales în hepatocite.
- un alt test constă în depistarea hemosiderinei în celulele tubilor renal,i din sedimentul urinar

CUPRUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

Cuprul este un element esențial pentru sistemele biologice. Cea mai mare cantitate de cupru se
găsește intracelular și de aceea determinările de cupru au o valoare redusă.
În organismul uman cantitatea de cupru este de 100-150 mg care se găsește distribuit astfel:
- mai mult de jumătate în mușchi și oase
- restul cuprului este conținut în ficat (hepatocupreina,o proteină), rinichi, hematii
(eritrocupreina) și sistem nervos („locus ceruleus” din trunchiul cerebral.)
Cuprul este conținut într-o serie de enzime – oxidaze, ca: ceruloplasmina, citocromoxidaza,
tirozinaza, sperminoxidaza, etc.
Cuprul alimentar (2-5 mg) se combină cu L-aminoacizii, facilitându-le absorbția lor în
intestinul subțire.

36
Cea mai mare parte din ionii de cupru fixați pe albumină sunt captați de către ficat, încorporați
în ceruloplasmina sintetizată hepatic și secretați sub această formă în plasmă. Ceruloplasmina
este degradată în ficat, iar cuprul este eliminat biliar și intestinal. Peste 96 % din cuprul
ingerat se elimină pe această cale.
Peste 96 % din cuprul seric este încorporat în ceruloplasmină și doar 4 % este fixat labil pe
albumina serică.
Ceruloplasmina nu cedează cuprul țesuturilor, ci îl menține legat în compoziția sa,
manifestând o acțiune feroxidazică și favorizând încărcarea fierului pe feritină.
Transportul plasmatic al cuprului spre țesuturi este asigurat de cuprul liber (aproximativ 4%
din cuprul plasmatic), neîncorporat în ceruloplasmină și fixat labil pe albumină.
Concentrația ceruloplasminei (ca și a transferinei) crește mult în ultimele luni de sarcină și în
urma administrării de estrogeni și anticoncepționale de natură steroidică.
Anomalii ale metabolismului cuprului
1. Carența de cupru
La copii, carența de cupru produce 3 tipuri de sindroame:
a. tipul I caracterizat prin: anemie, hipoproteinemie și scăderea concentrațiilor serice
ale cuprului și fierului; tratament: administrarea de săruri de cupru și fier.
b. tipul II caracterizat prin: neutropenie accentuata, anemie, diaree; apare la copiii
subnutriți; tratament: săruri de cupru și alimentație corespunzătoare (alimentație bogată în
nuci, ficat, ciocolată);
Alimentația exclusivă cu lapte de vacă duce la carențe în cupru.
c. tipul III sau boala Menkes sau boala părului încrețit (afecțiune genetică cu
transmitere autosomal recesiv legată de cromozomul X); boala apare în copilărie și se
caracterizează prin deficiență în absorbția intestinală a cuprului. Clinic: tulburări în
dezvoltarea fizică și intelectuală, crize convulsive, tendința la hipotermie și susceptibilitate
crescută la infecții, aspectul particular al părului (părul își pierde luciu, devine mai
depigmentat, friabil și răsucit, iar la palpare dă senzația de păr din sârmă de oțel). Decesul
survine înaintea vârstei de 3 ani.
Diagnostic de laborator: scăderea marcată a cuprului seric și tisular.
2. Supraîncărcarea cu cupru. Boala Wilson (sau degenerescența hepato-lenticulară)
Boala Wilson este o boală congenitală transmisă autosomal recesiv afectând în mod egal
copiii de ambele sexe.
Manifestări clinice:
- fenomene neurologice (spasticitate, rigiditate, tulburări de vorbire, tulburări de deglutiție,
mai rar tremurături și tulburări psihice) asociate cu leziuni hepatice, evoluând progresiv spre
ciroză.
- apariția unui inel brun-verzui la periferia corneei (inelul lui Kayser – Fleischer)

37
- leziuni ale tubilor renali cu aminoacidurie
- anemie hemolitică
- fracturi osoase spontane
Cauza = depunerea excesivă de cupru în țesuturi, în special în hepatocite și mai rar în celulele
Kuppfer, în ganglionii bazali din SNC, în tubii renali, în membrana lui Descemet
Diagnostic de laborator:
- scăderea marcată a ceruloplasminemiei și moderată a cupremiei
- creșterea cuprului seric neîncorporat în ceruloplasmină (așa-zisul cupru direct reactiv).
Această fracțiune de cupru legată de albumine, care în mod normale reprezintă în jur de 4%
cupru seric, ajunge la peste 40% în boala Wilson.
Tratament:
- reducerea aportului exogen de alimente bogate în cupru
- administrarea unor agenți chelanți (penicilamină) care favorizează eliminarea urinară a
cuprului.

MAGNEZIUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

Dieta alimentară bogată în magneziu (grâu, porumb, fasole, soia, semințe oleaginoase,
smochine, nuci, mere, pește marin, ficat, creier, rinichi, splină, scoici) aduc un aport de 300
mg zilnic, din care se absoarbe aproximativ 60% mai ales în intestinul subțire. Absorbția
magneziului este influențată și de: cantitățiile de calciu, lactoză, fosfor, proteine, acizi grași,
acid fitic, ritmul de absorbție al apei, hormonul paratiroidian, aldosteron, calcitonină,
vasopresină, vitamina D.
Magneziul se excretă prin urină, iar aldosteronul favorizează eliminarea lui urinară, în timp ce
parathormonul crește reabsorbția intestinală. Consumul de alcool și administrarea îndelungată
a diureticelor cresc semnificativ excreția de magneziu.
7Distribuția magneziului în organism:
- 70% în oase și se metabolizează de aici odată cu calciul și fosforul
- 30% în lichidele organismului și țesuturi
- în plasmă: 25% este legat de proteine, iar restul de 75% este sub formă ionică
- în eritrocite este o mare cantitate de magneziu
- magneziul este, după potasiul, al doilea cation intracelular, ca și cantitate și 70% circulă
legată de proteine; este distribuit mai ales în mitocondrii și nuclei.
Rolurile magneziului:
- constituent al oaselor și al unor țesuturi moi

38
- Mg2+ activează numeroase enzime care participă la metabolismul glucidelor, lipidelor și
proteinelor
- catalizează transferul de ioni de fosfat și fosforilare oxidativă
- ajută la utlizarea vitaminelor (complex B, C, E) în organism
- la nivelul inimii are un efect antiartimic și protector față de leziunile aterosclerotice
- unele date susțin că magneziul are rol și în reglarea temperaturii corpului
Anomalii ale metabolismului magneziului
1. Hipomagnezemiile
Cauze: - aport alimentar insuficientâ
- absorbție intestinală deficitară
- pierderi urinare și intestinale exagerate.
Manifestări clinice:
- Simptome generale ca: tremurături, dezorientare, teamă, confuzie.
- Simptome ale afectării unor organe: arterelor coronare și fenomenele de spasmofilie
(calcemie normală).
Diagnostic de laborator:
- nivelul magneziului seric nu reflectă în mod real cantitatea de magneziu din organism
- electromiogramă, electroencefalogramă care indică o stare de hiperexcitabilitate.
2. Hipermagnezemiile sunt foarte rare și apar în insuficența renală avansată.

ZINCUL ÎN ORGANISM, METABOLISM ŞI ANOMALII METABOLICE

- Este un oligoelement esențial și foarte necesar pentru pentru dezvoltarea organismului și
desfășurarea corectă a metabolismului.
- Cantitatea totală de Zn (zinc) din organism este de circa 4 g, iar necesarul zilnic este de 12-
15 mg.
- Concentrația zincului în ser este 100 - 220 μg % și circulă legat de proteine - alfa-2-
macroglobuline (în proporție de 35%). Zincul mai este present și în eritrocite și în leucocite,
în concentrații mai mari decât în ser.
Anomalii ale metabolismului zincului
- Scăderi ale zincului seric: în sarcină,boli infecțioase cronice (TBC, lepră).
- Creșteri ale zincului seric: în RAA (reumatism articular acut) și stările de hemoliză.

39
Conf. Univ. Dr. MARȚI T. DANIELA

MARKERII TUMORALI
Definiţia markerului tumoral:
Markerii tumorali (biomarkeri) = molecule produse de celulele tumorale sau de celulele
gazdă, ca răspuns la existenţa unui neoplasm.
Deci ţesutul tumoral secretă diferite substanţe (markeri tumorali) care ajung în sânge.
Neoplaziile reprezintă a doua cauză de mortalitate după bolile cardiovasculare.
În 1847 a fost izolat primul marker prin precipitarea unei proteine în urina încălzită şi
acidifiată care a primit numele de proteina Bence-Jones (aceasta reprezintă lanţul ușor al
imunoglobulinelor secretate de plasmocitele maligne; această proteinurie este folosită pentru
diagnosticul mielomului multiplu).
Markerii tumorali pot fi determinaţi în ţesutul tumoral sau în fluidele biologice. Aceste
molecule sunt utilizate la detecţia, managementul clinic şi prognosticul tipurilor de
neoplasme.
Caracteristicile markerului tumoral:
- specificitate (biomarkerul să fie secretat doar de un anumit tip de celule tumorale; trebuie să
aibă valori crescute doar dacă tumora este prezentă); este trăsătura care dă siguranța că prin
procedeul aplicat se dozează numai componentul vizat și nu altul.
- sensibilitate (biomarkerul să poată fi detectat într-o cantitate foarte mică; nivelele crescute
trebuie să indice prezenţa tumorii)
- specificitate de organ (capacitatea de a detecta un singur tip de tumoră)
-rseproductibil
- cost redus
- uşor de măsurat
- cantitatea markerului corelată cu stadiul tumorii
- nivelul markerului ar trebui să preceadă procesul neoplazic, astfel încât să fie util pentru
screening-ul cancerului
- capacitatea de a indica modificările produse de tratament: să precizeze recidiva timpurie şi
să aibă valoare prognostică

40
Un marker ideal ar trebui sa aibă specificitate şi sensibilitate de 100%, să se poată corela cu
dimensiunile tumorii şi extensia tumorii, să fie stabil, să fie uşor de detectat, să poată
semnaliza recidivele tumorale înainte de simptomatologia clinică.

Utilizarea clinică a markerilor tumorali:

Biomarkerii pot fi utilizaţi pentru:
• screening
• diagnostic au o valoare limitată
• prognostic
• stadializarea tumorii
• monitorizarea răspunsului la tratamentul antitumoral
• verificarea recidivelor prococe ale tumorii

Determinarea markerilor tumorali şi a unor enzime serice este relevantă pentru diagnosticul şi
monitorizarea evoluţiei tumorilor metastatice. Enzimele sunt importante în special în cazul
metastazelor osoase şi hepatice (exemplu creşterea fosfatazei alcaline în metastazele osoase
solitare este de 20%, iar în cele multiple este de 70%).
Uneori, în unele procese tumorale, valorile biomarkerilor sunt normale chiar dacă tumora
creşte în dimensiune şi metastazează.
Concentraţia şi/sau modificările în concentraţia markerilor tumorali în sânge şi în alte fluide
din organism este influenţată de multipli factori: numărul total de celule producătoare de
markeri, rata de sinteză şi de eliberare a markerilor tumorali, expresia markerilor tumorali,
tipul tumorii “ non – secretor “, rata de perfuzie sanguină a tumorii, extinderea necrozei
ţesutului tumoral, prezenţa anticorpilor.
Indicaţiile utilizării markerilor tumorali sunt:
- detecţia precoce a tumorilor maligne, în grupurile cu risc crescut – pacienţii cu istoric de
neoplasm în familie sau pacienţii simptomatici, dar cu probabilitate mare de afecţiune
malignă. La aceştia sunt utile testele screening: ● AFP – la bolnavii cu ciroză hepatică
● AFP şi HCG – dacă se suspectează tumori ale celulelor
germinale
● PSA – la pacienţii > 50 ani cu adenom de prostată
● Calcitonina – dacă există suspiciune de neoplasm
medular tiroidian sau daca există antecedente familiale
- utilizare în diagnosticul primar de cancer – diagnosticul primar al tumorii maligne este rar
stabilit prin determinarea markerilor tumorali pentru că s-au detectat nivele scăzute ale
markerului şi la persoanele care nu au neoplasm. Unele persoane cu neoplasm nu prezintă

41
creşteri ale markerului tumoral. Valori crescute ale biomarkerilor pot fi observate şi în
condiţii noncanceroase. Determinarea biomarkerilor anterior primului tratament antitumoral
este utilă pentru că: reprezintă linia de start pentru monitorizarea postterapeutică a tumorii,
unii markeri permit stabilirea prognosticului, scăderea concentraţiei markerilor postterapie
permite o estimare preliminară a ţesutului tumoral rezidual versus eradicarea tumorii.
- stabilirea prognosticului bolii canceroase: în unele cazuri concentraţia foarte înaltă
preterapeutică a markerului specific este în strânsă relaţie cu masa mare a ţesutului tumoral
(stadiul avansat al neoplaziei) şi deci cu un prognostic prost.
- monitorizarea răspunsului la tratament – determinarea în cinetică a unui marker tumoral
înainte şi după tratamentul chirurgical, chimioterapie sau radioterapie poate fi utilă astfel:
scăderea postoperatorie a concentraţiei markerului tumoral (crescut preoperator) este un
indicator preţios de prognostic; lipsa sau scăderea prea mică a concentraţiei biomarkerului
denotă rezecţia tumorală incompletă sau prezenţa de tumori multiple cu implicaţii
corespunzătoare terapeutice şi prognostice.
- identificarea recurenţei tumorale – în concentraţia markerilor tumorali, dacă preterapeutic
concentraţia lor este crescută iar post-teraputic apar creşteri indică prezenţa unei recăderi.
Uneori însă, tumorile pot să nu mai exprime markerul tumoral, deşi ele cresc în dimensiune si
metastazează.
Valorile markerilor tumorali pot fi influenţate (fals pozitiv sau fals negativ) de:
- insuficienţa renală
- colestaza
- boli reumatismale (creşterea CA 19-9)
- tuşeul rectal şi manipularea transureterală (creşterea serică a PSA- droguri)
- fumatul (creşterea CEA)

42
Factori care influențează concentrația serică a markerilor tumorali:

Clasificarea markerilor tumorali:

Criterii de clasificare:
- localizare
- structură biochimică
- funcţie
- combinaţia între structura biochimică şi funcţia biomarkerului
Clasificarea markerilor tumorali în funcţie de localizare:
- Markeri celulari = sunt produşi de către ţesutul malign şi rămân la nivelul celulei
secretorie. Exemple: proteine membranare, citoplasmatice sau nucleare, gene, etc.
- Markeri umorali = sunt secretaţi în umorile înconjurătoare – sânge, urină, salivă, LCR,
lichid de ascită, etc.
Clasificarea markerilor tumorali în funcţie de structura biochimică:
- peptide non-hormonale: CEA, AFP, CA 19-9, CA 15-3, CA 12-5, PSA, TPA.
- enzime şi izoenzime: PAP, NSE, TK.
- proteine serice speciale: S-100, Tireoglobulina, Feritina, B2M.
- produşi hormonali: Calcitonina, ACTH, HCG.

I. PEPTIDE NON-HORMONALE – MARKERI TUMORALI

ANTIGENUL CARCINO-EMBRIONAR (CEA)

- Este o glicoproteină cu GM aproximativ 200 kD
- Aparţine grupului antigenelor oncofetale (ca şi AFP), pentru că este în mod normal produs
în timpul dezvoltării embionare de către celulele tractului gastro-intestinal, ficat sau pancreas.

43
- După naştere sinteza CEA este limitată sau stopată, astfel că valorile CEA sunt scăzute la
adultul sănătos.
- Indicaţii pentru determinarea CEA (utilizare clinică):
● monitorizarea pacienţilor (răspuns la tratament, posibil indicator al recurenţei
tumorale şi al prognosticului) cu diferite localizări – cancer colorectal, mamar, pulmonar,
pancreatic, gastric, cervical, ovarian (crește în serul acestor pacienți).
Determinarea CEA în LCR este utilă în diagnosticul unor tumori primare şi secundare ale
SNC.
Determinarea CEA în lichidul pleural este utilă în diagnosticul pleureziilor paraneoplazice din
carcinoame pulmonare, mamare, digestive şi ovariene (în asociere cu CA 12-5).
CEA nu poate fi folosit în scop de screening. CEA nu este un antigen tumoral ci este un
„antigen asociat cancerului”.
- Limite:
Creşteri uşoare sau moderate (rar peste 10 ng/ml) sunt întâlnite şi în alte afecţiuni: fumători,
afecţiuni benigne ale intestinului (colită ulceroasă, boala Crohn, polipoze), pancreasului
(pancreatite), ficatului (ciroza hepatică, hepatita cronică), rinichilor (insufienţ renală),
plămânilor (emfizem pulonar) şi glandelor mamare.
Se recomandă utilizarea aceleiaşi metode de determinare a CEA în monitorizarea evoluţiei
unei tumori maligne.
- Valori serice de referinţă < 3 ng/ml la nefumători şi < 5 ng/ml la fumători (prin metoda
ECLIA (metodă imunochimică cu detecţie prin elecrochemiluminescenţă).

ALFA-FETOPROTEINA (AFP)
- Este o glicoproteină cu GM 79 kD, de origine oncofetală similară albuminei, sintetizată în
cursul perioadei fetale în tractul gastro-intestinal, ficat şi sacul vitelin.
În cursul vieţii intrauterine AFP se formează în sacul vitelin, iar mai târziu în ficat. În ficatul
fătului sinteza maximă are loc în săptămânile 14-20. De aici ajunge în serul mamei şi atinge
concentraţia maximă în săptămânile 35-38 de sarcină.
Raportul normal al concetraţiei de AFP în serul fetal: lichidul amniotic: serul matern este de
= 10.000 : 100 : 1. Devierile de la aceste valori indică o sarcină patologică.
AFP poate fi determinat din sângele sau lichidul amniotic al pacientelor însărcinate pentru
screening-ul anomaliilor de dezvoltare intrauterină a fătului.
Valori crescute apar în: defect de închidere a tubului neural (spina bifidă) şi în omfalocel.
Valori scăzute apar în sindromul Down.
- Valori de referință ale AFP: sub 10 – 15 ng/ml; la gravide rezultatele se interpretează în
funcţie de vârsta sarcinii.

44
- Indicaţii pentru determinarea AFP:
A. AFP marker tumoral: ● indicaţii absolute:
- suspiciune de carcinom hepatocelular
- tumori germinative (adenocarcinom) de origine testiculară, ovariană sau extragonadală.
- monitorizarea tratamentului la pacienţi cu tumori germinative sau carcinom hepatocelular.
● indicaţii relative:
- monitorizarea pacienţilor cu ciroză hepatică pentru depistarea precoce a cancerului hepatic
- monitorizarea pacienţilor cu risc crescut de tumori germinative.
B. AFP marker de monitorizare în sarcină: scopul determinării AFP este screening-ul prenatal
pentru depistarea afecţiunilor – anencefalie, spina bifidă, trisomia 21, trisomia 18, boala
Down, iar gravida va menţiona exact vârsta sarcinii stabilită ecografic. Serul matern se
recoltează între săptămânile 16-19 de sarcină.
- Limite: Valori crescute ale AFP pot apărea şi în afecţiuni beningne: hepatită, ciroză,
obstrucţie de căi biliare.

ANTIGENUL GASTRO-INTESTINAL (CA 19 – 9)

- CA 19 – 9 este prezent în celulele epiteliale şi mucoase din stomac, intestin, pancreas şi
ficat.
- Este o glicolipidă descoperită în 1981 la pacienţi cu tumoră de colon şi pancreas.
- Este prezent numai la persoanele cu antigene de grup sanguin Lewis prezente.
- Circa 3,5% din populaţie nu sintetizează enzima sialyl – trasferază necesară pentru sinteza
CA 19 – 9; la aceştia markerul CA19 – 9 are valori foarte scăzute chiar dacă este prezentă o
tumoră malignă şi de aceea de recomandat este markerul CA 50.
- Indicaţiile determinării CA 19-9:
A. Indicaţii absolute:
- diagnosticul şi monitorizarea adenocarcinomului pancreatic, gastric şi a tumorilor
hepatobiliare.
B. Indicaţii relative:
- diagnosticul şi monitorizarea cancerului colorectal (al doilea marker dupa CEA) şi ovarian
(al doilea marker după CA 12-5).
Modificări patologice: ● nivele crescute în cancere de pancreas (70-90% sensibilitatea cea
mai mare), de căi biliare (55-75%), de colon (30-60%), ficat, stomac (50-60%), plămâni şi
glandă mamară.

45
 ● afecţiuni nontumorale – sindromul Mirizzi (complicaţie rară a
litiazei biliare, cu obstrucţia căii biliare comune şi semne clinice de icter obstructiv) şi alte
afecţiuni ale căilor biliare şi ale ficatului.
- Limite: Societatea Medicală de Oncologie Clinică nu recomandă folosirea CA 19 – 9 pentru
diagnosticul tumorilor de pancreas (număr mare de rezultate fals negative şi fals pozitive); ei
sugerează: determinarea CA 19 – 9 înaintea administrării tratamentului, apoi determinarea
biomarkerului pe parcursul tratamentului şi după ce tratamentul antitumoral a fost oprit pentru
a detecta o posibilă recurenţă.
Valori de referinţă: 0 – 37 U/ml

ANTIGENUL GASTROINTESTINAL (CA 72 – 4)

- recent descoperit, este o glicoproteină cu GM 400 Kd.
- Este considerat a fi o moleculă asemănătoare mucinei.
- Indicaţii pentru determinarea CA 72-4:
A. Indicaţii absolute:
- marker de prima linie în monitorizarea tratamentului şi evoluţiei bolii în cancerul gastric (în
asociere cu CEA sau CA 19-9 ca markeri secundari).
B. Indicaţii relative:
- marker secundar pentru tumorile ovariene mucinoase.
- Valori de referinţă: < 6,9 U/ml (în funcţie de metoda de determinare).
Creşteri ale CA 72 – 4 pot fi întânite şi în afecţiuni beningne mamare sau hepatice precum şi
în sarcină.

ANTIGENUL TUMORILOR MAMARE (CA 15-3)

- Este o glicoproteină transmembranară de tip mucinos, cu GM 300 – 400 kD, prezentă în
celulele epiteliale secretorii şi în secreţii şi este codificată de gena MUC 1.
- Valori de referinţă: 0 – 25 U/ml prin ECLIA.
- Limite: NU se recomandă determinarea CA 15-3 pentru screening-ul, diagnosticul sau
stadializarea cancerului mamar pentru că:
- tumorile mamare localizate rareori sunt însoţite de creşterea CA 15-3.
- CA 15-3 creşte şi în alte afecţiuni: tumori maligne nonmamare (adenocarcinom pancreatic,
pulmonar, ovarian, hepatic) şi afecţiuni benigne mamare (fibroadenom, mastopatie), hepatice
(hepatită, ciroză).

46
- Indicaţii ale determinării CA 15-3 - monitorizarea tratamentului şi a evoluţiei cancerului
mamar, astfel:
• Pentru depistarea precoce a recidivei tumorale la pacienţi trataţi anterior pentru
carcinom mamar stadiile II şi III, fără semne clinice de activitate a bolii. Nivelurile crescute
de CA 15 – 3 la un pacient cu neoplasm mamar indică foarte probabil prezenţa metastazelor.
• Scăderea valorilor serice de CA 15-3 este un indicator de răspuns terapeutic, în timp ce
persistenţa nivelurilor crescute se asociază cu progresia bolii şi răspunsul nefavorabil la
tratament.
• Determinarea combinată de CA 15-3 şi CEA poate prezice depistarea recidivei
tumorale, iar determinările seriate ne pot ajuta în depistarea precoce a metastazelor osoase şi
hepatice.

ANTIGENUL TUMORAL OVARIAN (CA 12-5)

- Este o glicoproteină cu GM 220 kD.
- Este prezent în epiteliul unor organe – ovar, pancreas, vezică biliară, stomac, bronhii,
rinichi, colon, conjunctivă, cornee, urechea medie, trahee.
- Se găseşte în cantităţi crescute în lichidul amniotic, laptele şi serul femeilor însărcinate.
- Indicaţii pentru determinarea CA 12-5:
A. Indicaţii absolute: diagnosticul, tratamentul şi aprecierea prognosticului în cancerul
ovarian. În prezenţa unei formaţiuni tumorale pelvine CA 12-5 poate face diferenţa între o
tumoră benignă şi o tumoră malignă. La pacientele cu antecedente heredo-colaterale de cancer
ovarian sau mamar se recomandă determinarea CA 12-5 la fiecare 6 luni asociat cu ecografia
transvaginală anuală – pentru depistarea precoce a cancerului ovarian.
B. Indicaţii relative: suspiciune de adenocarcinom pancreatic (al doilea marker după CA 19-
9).
În cazul pacientelor cu cancer ovarian nivelurile de CA 12-5 sunt progresiv crescânde (în
tumorile benigne nivelurile de CA 12-5 sunt constante chiar dacă sunt crescute).
- Valori de referinţă: < 35 U/ml prin ECLIA.
- Limite: CA 12-5 nu poate fi folosit pentru screening-ul cancerului ovarian în populaţia
generală, datorită lipsei sale de sensibilitate pentru stadiul precoce al bolii.
Creşteri uşoare ale CA 12-5 se pot întâni în: menstruaţie, primul trimestru de sarcină,
afecţiuni benigne genitale (endometrioză, fibromatoză, boli inflamatorii pelvine) şi în alte

47
afecţiuni benigne nonginecologice (pancreatita acută sau cronică, hepatită, ciroză, insuficienţă
renală, boli autoimune).

ANTIGENUL CARCINOMULUI CU CELULE SCUAMOASE (SCC)

- un grup de glicoproteine ce aparţin familiei inhibitorilor de serin/ cistein proteaze.
- Limite: antigenul SCC fiind prezent în epiteliile scuamoase normale poate înregistra valori
crescute în afecţiuni cutanate asociate cu hiperkeratinizare (psoriazis, eczemă). Concentraţii
crescute mai pot să apară în afecţiuni inflamatorii pulmonare, insuficienţă hepatică sau renală.
SCC nu trebuie utilizat in screening-ul cancerului la pacienţii asimptomatici.
- Indicaţii pentru determinarea SCC: SCC este un marker serologic pentru carcinoamele cu
celule scuamoase localizate la nivelul colului uterin, vulvei, plămânului, esofagului şi zonei
cap-gât.
Utilitatea markerului în funcţie de localizarea carcinomului cu celule scuamoase:
A. Cancerul de col uterin
Sensibilitatea clinică a SCC este de 45-85% în cancerul primar şi de 66-84% în cancerul
recurent. Concentraţia serică de SCC se corelează cu gradul de extindere a bolii (manifestări
clinice şi afectare ganglionară). Nivelul pretratament constituie un indicator precoce al
prognosticului. După tratamentul chirurgical radical sau radioterapie concentraţia serică de
SCC se normalizează de obicei în 2-7 zile. Persistenţa nivelurilor anormale după 2-6
săptămâni de la tratament se corelează cu o rată înaltă de recidive. Reapariţia nivelurilor
crescute, după o normalizare iniţială, se asociază cu recidiva bolii, chiar în absenţa
manifestărilor clinice, marker-ul fiind astfel util în detectarea precoce a recurenţelor tumorale.
Din punct de vedere al sensibilităţii clinice, markerul CEA este inferior Ag SCC în cancerul
de col uterin cu celule scuamose.
B. Cancerul pulmonar
În cancerul pulmonar cu celule scuamoase prevalenţa concentraţiilor crescute de SCC variază
între 39 şi 78%. Nivelurile de SCC sunt crescute în directă corelaţie cu stadiul bolii şi
clasificarea TNM. După 2 zile de la rezecţia tumorii valorile SCC trebuie să se normalizeze;
în cazul tumorilor reziduale declinul valorilor se produce mai greu. Dacă după 4-5 luni nivelul
SCC va creşte semnificativ, aceasta indică recidivă tumorală. După unele studii, determinarea
combinată de SCC şi CEA creşte sensibilitatea clinică pentru acest tip de cancer de la 35 la
50-82%.
C. Carcinoamele din zona cap-gât
În aceste forme de cancer sensibilitatea clinică a SCC variază de la 34 la 78%, fiind
dependentă de stadiul bolii şi clasificarea TNM. Rata de detecţie în diverse tumori este: 49%
în leziunile sinusului maxilar, 34% în leziunile cavităţii bucale, 23% în leziunile limbii, 19%
în leziunile laringelui şi 11-33% în leziunile faringelui. În ceea ce priveşte detectarea
recidivelor tumorale, se descrie o sensibilitate clinică de 60-75%.
D. Cancerul esofagian

48
În cancerul de esofag sensibilitatea clinică medie a SCC este de 30-39%, aceasta fiind
dependentă de stadiul bolii. După o intervenţie chirurgicală reuşită nivelurile de SCC se
normalizează. Persistenţa nivelurilor crescute se asociază cu prezenţa tumorilor reziduale, iar
creşterea valorilor, după o normalizare iniţială, indică recidivă tumorală.
E. Alte tumori genito-urinare
În tumorile ginecologice (altele decât cancerul de col uterin) s-au descris sensibilităţi clinice
variate ale SCC: 8-30% în cancerul de endometru, 4-20% în cancerul ovarian, 19-42% în
cancerul vulvar şi 17% în cancerul vaginal.
Valori crescute de SCC se înregistrează şi la pacienţii având carcinom metastatic cu celule
scuamoase de penis şi uretră în aproximativ 45% din cazuri.
- Valori de referinţă: < 2,7 ng/ml prin ECLIA .
Este obligatorie folosirea barierelor protectoare (mănuşi, mască) în timpul testului pentru a
evita contaminarea serului (antigenul SCC prezent în piele, sudoare, salivă şi poate fi
distribuit în aerosoli datorită strănutului) şi astfel valorile fals pozitive.

ANTIGENUL SPECIFIC PROSTATIC (PSA)

- Este o glicoproteină cu GM 30-33 kD.
- Este sintetizat în celulele acinare şi în epiteliul ductal al prostatei, apoi este secretat în
sistemul ductal.
Se pare că PSA are rol în liza coagulului seminal, fiind implicat în fertilitatea masculină.
În mod obişnuit PSA este prezent în ser în concentraţii reduse. În cazurile în care se
produce alterarea structurii microscopice a prostatei (cancer, hipertrofie prostatică benignă,
prostatită acută, biopsie prostatică) PSA va difuza în stromă, de unde va ajunge în circulaţia
generală, pe calea sistemului limfatic şi capilar. În ser PSA formează complexe stabile cu α1-
antichimotripsină (ACT) şi cu α2-macroglobulină. 86% din PSA circulant este reprezentat de
complexul PSA-ACT; o mică porţiune de PSA este legată de α2-macroglobulină, iar restul
constituie PSA nelegat (free-PSA).
Antigenul specific prostatei este cel mai important marker în evaluarea cancerului de prostată
şi are utilitate atât în depistarea cât şi în monitorizarea acestei afecţiuni. PSA ESTE
APROAPE ÎN EXCLUSIVITATE ASOCIAT CU AFECŢIUNILE PROSTATEI, DAR NU
ESTE SPECIFIC PENTRU CANCERUL DE PROSTATĂ, VALORI CRESCUTE FIIND
ÎNTÂLNITE ŞI ÎN ALTE CONDIŢII (ADENOMUL DE PROSTATĂ, PROSTATITĂ
ACUTĂ SAU CRONICĂ). Recomandările internaţionale privind depistarea precoce a
cancerului de prostată includ testarea anuală a PSA combinată cu examenul prostatei (tuseul
rectal) la bărbaţii cu vârste de peste 50 ani, cu risc moderat. Screening-ul la o vârstă mai
tânără (40-45 ani) este indicat doar în acele cazuri cu antecedente familiale de cancer de
prostată (rude de gradul I). Deşi PSA reprezintă cel mai bun test de laborator pentru detecţia
cancerului de prostată, rezultatul obţinut trebuie să fie interpretat întotdeauna împreună cu
datele clinice furnizate de tușeul rectal. ! Interpretarea izolată a valorii PSA poate crea
49
confuzii. Mai nou ghidurile internaţionale recomandă ca pacientul să fie informat de către
clinician despre beneficiile, limitele şi riscurile pe care le presupune această testare şi să îşi
dea acordul privind efectuarea PSA, înainte de a se prezenta la laborator. Medicul nu trebuie
să supraestimeze posibilele beneficii ale depistării precoce şi nici să subestimeze riscurile
asociate cu intervenţia precoce. La pacienţii cu valori ale PSA cuprinse între 4 şi 10 ng/mL şi
cu tuseu rectal negativ se recomandă determinarea markerului free-PSA din acelaşi ser. S-a
dovedit că efectuarea suplimentară a acestui test reduce numărul de biopsii nenecesare.
PSA deţine un rol important şi în monitorizarea cancerului de prostată în diverse etape ale
acestuia: supraveghere, stabilirea opţiunii terapeutice, estimarea prognosticului şi evaluarea
eficienţei tratamentului (chirurgical, hormonal). După prostatectomia radicală PSA trebuie să
scadă până la niveluri nedetectabile; valori persistent crescute de PSA indică prezenţa bolii
reziduale. Creşterea nivelului PSA după intervenţia chirurgicală radicală reprezintă un
indicator de recidivă a bolii care poate precede alte semne clinice. Free-PSA nu oferă
informaţii clinice relevante în monitorizarea cancerului de prostată, de aceea nu se recomandă
utilizarea testului în acest scop.
- Valori de referinţă
PSA total – valorile sunt dependente de vârstă:
<40 ani: ≤ 1.4 ng/mL
40-50 ani: ≤ 2.0 ng/mL
50-60 ani: ≤ 3.1 ng/mL
60-70 ani: ≤ 4.1 ng/mL
>70 ani: ≤ 4.4 ng/mL
Free-PSA: se exprimă procentual raportul dintre PSA liber detectat de analizor şi PSA total
(obligatoriu cele 2 teste se efectuează din acelaşi ser!).
Dacă free-PSA este >19% se poate afirma cu o sensibilitate şi o specificitate de 82% că este
vorba de o hipertrofie prostatică benignă.
Dacă free-PSA este >23% se poate afirma cu o sensibilitate de 90% şi o specificitate de 63%
că este vorba de o hipertrofie prostatică benignă.

- Interpretarea rezultatelor, limite:

Lipsa de specificitate cât şi inabilitatea acestui marker de a determina agresivitatea tumorii
reprezintă cele mai semnificative limitări ale testului PSA în detecţia cancerului de prostată.
Aproximativ 25% din pacienţii diagnosticaţi cu neoplasm de prostată prezintă valori în
limitele intervalului de referinţă, în timp ce 50% din bărbaţii cu hipertrofie benignă de
prostată prezintă niveluri crescute de PSA. Câteva studii mari (Catalona et al, 1994, Crawford
et al, 1999) au concluzionat faptul că valoarea prag de 4 ng/mL pentru PSA este adecvată
pentru detecţia cancerului de prostată. De asemenea în 4 studii care au avut drept stop
screening-ul cancerului de prostată s-a constatat că valoarea prag de 4 ng/mL are o
sensibilitate de 75%-92.3%, specificitate de 63.1%-87% şi o valoare predictivă pozitivă de

50
17%-27.9%. În Europa această valoare prag este utilizată frecvent atât în studiile clinice cât şi
în practica medicală. Analiza datelor studiului PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial,
Thompson et al, 2004) a evidenţiat însă că riscul cancerului de prostată la bărbaţii cu valori
PSA ≤4 ng/mL este mai mare decât cel estimat anterior. Mai mult, alte studii recente au
indicat o incidenţă de 22-25% a cancerului de prostată în lotul de bărbaţi cu valori PSA între
2.5-4 ng/mL, iar aceste neoplazii au fost clinic semnificative. Pe baza acestor date şi a altor
constatări provenite din studii s-a sugerat reducerea valorii prag a PSA pentru detectarea
cancerului de prostată; astfel în SUA a fost adoptată valoarea de 2.5 ng/mL pentru efectuarea
biopsiei. Deşi reducerea valorii prag poate îmbunătăţi screening-ul cancerului de prostată,
trebuie luat în considerare şi impactul generării unui număr mai mare de rezultate fals-
pozitive şi, în consecinţă, de biopsii nenecesare. În ceea ce priveşte free-PSA, un procent de
10% este în mod curent utilizat ca valoare prag pentru biopsie conform ghidurilor NCCN
(National Comprehensive Cancer Network) din SUA.
În concluzie, nu există o valoare prag optimă pentru PSA; în unele ţări valoarea prag a fost
redusă la 2.5 ng/mL; cel mai important însă, rezultatele obţinute trebuie interpretate
întotdeauna de către medicul urolog în contextul examenului clinic şi a altor investigaţii.
Alte afecţiuni benigne ale prostatei care pot fi însoţite de creşteri ale PSA sunt: prostatita
acută sau cronică, infarctul prostatic, retenţia de urină.
Efectul manevrelor urologice asupra nivelului de PSA:
• Tușeul rectal: poate determina creşteri minore, rareori clinic semnificative.
• Masaj prostatic: poate determina creşteri minore la unii pacienţi.
• Rezecţie transuretrală: determină creşteri semnificative (recoltarea se va face după cel
puţin 6 săptămâni).
• Biopsie prostatică: determină creşteri semnificative (recoltarea se va face după cel
puţin 6 săptămâni).
• Echografie: poate determina creşteri la un număr mic de pacienţi.
• Cistoscopie: aparent folosirea cistoscopului flexibil nu modifică nivelul PSA, pe când
folosirea cistoscopului rigid poate determina apariţia unor niveluri crescute.
Ejacularea poate determina creşteri tranzitorii ale PSA.
După tratamentul hormonal PSA nu reflectă întotdeauna comportamentul tumorii. Medicaţia
antiandrogenică poate genera valori scăzute de PSA, în prezenţa bolii reziduale.
• Medicamente: inhibitorii de 5-alfa reductază (Finasterida, Dutasterida) – utilizaţi în
tratamentul hipertrofiei de prostată, determină reducerea nivelului de PSA cu aproximativ
50% după 6 luni. Din acest motiv, pentru a interpreta o valoare izolată a PSA la o persoană
tratată cu inhibitori de 5-alfa reductază timp de 6 luni sau mai mult, valorile PSA ar trebui să
fie dublate pentru a le compara cu valorile PSA-ului pacienţilor la care nu se administrează
tratamentul. Această ajustare păstreaza sensibilitatea şi specificitatea testului PSA şi îi
menţine capacitatea de a depista cancerul de prostată. Concentraţiile plasmatice totale ale PSA
revin la valoarea iniţială în 6 luni de la intreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/total
rămâne constant, chiar sub influenţa inhibitorilor de 5-alfa reductază.

51
DAR CEL MAI SENSIBIL MARKER ÎN DEPISTAREA CANCERULUI DE PROSTATĂ
RĂMÂNE FOSFATAZA ACIDĂ PROSTATICĂ.

CYFRA 21-1 (CITOKERATIN 19 FRAGMENT)

- Este o subunitate acidă provenită din citokeratina 19. Citokeratinele reprezintă o
componentă specific celulelor epiteliale şi sunt proteine de susţinere care împreună cu
filamentele de actină şi microtubulii formează citoscheletul celular. Citokeratina 19 există în
cantităţi mari în carcinoamele pulmonare, astfel că cyfra 21-1 este cel mai sensibil marker
pentru cancerul pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC = non-small cell lung
cancer), precum carcinomul celular scuamos (SCC) şi adenocarcinomul.
- Indicaţii pentru determinarea CYFRA 21-1:
- suspicine de cancer pulmonar NSCLC
- diagnosticul diferenţial al formaţiunilor pulmonare de origine necunoscută
- controlul terapeutic şi monitorizarea evoluţiei bolii în cancerul pulmonar NSCLC;
determinările seriate sunt utile în evaluarea eficienţei rezecţiei tumorale şi astfel preconizează
recidiva tumorală.
- monitorizarea evoluţiei bolii la pacienţii cu cancer de vezică urinară
- Valori de referinţă: < 3,3 ng/ml prin ECLIA.
- Limite; cyfra 21-1 nu va fi utilizat în screening-ul cancerului pulmonar la pacienţi
asimptomatici sau la cei cu risc crescut (mari fumători). Deoarece citokeratina 19 nu are
specificitate de organ, valori crescute pot fi întâlnite în toate tumorile solide.

ANTIGENUL TUMORAL AL VEZICII URINARE (BTA = BLADDER TUMOR

ANTIGEN)
- Se găseşte în urina pacienţilor cu cancer la vezica urinară, dar şi în afecţiuni nonmaligne –
litiaza renală sau infecţiile de tract urinar.
- Testul este calitativ (rezultat pozitiv = BTA prezent sau negativ = BTA absent).
- Se poate folosi coroborat sau asociat cu NMP 22 pentru a diagnostica recurenţa unui cancer
vezical. Totuşi valoarea diagnostică şi prognostică a BTA în cancerul vezicii urinare este
inferioară cistoscopiei.

PROTEINA 22 A MATRIXULUI NUCLEAR

(NMP 22, NUCLEAR MATRIX PROTEIN 22)
- Este o proteină localizată în nucleul celulelor.

52
- Indicaţiile determinării NMP 22: ● în scop diagnostic la pacienţii cu simptome sau factori de
risc pentru carcinom cu celule tranziţionale al vezicii urinare în asociere cu metodele standard
de diagnostic
● în monitorizarea pacienţilor cu tumori vezicale
postchirurgical cu scopul depistării tumorilor oculte sau rapid recidivante.
- Valori de referinţă: < 7,5 U/ml şi < 10 U/ml (monitorizare).
- Limite: nu se recomandă dozarea NMP 22 pentru detecţia primară a cancerului de vezică
urinară sau pentru monitorizarea de rutină a pacienţilor după tratament. Poate fi folosit alături
de cistoscopie pentru identificarea pacienţilor cu boală reziduală sau care prezintă recidive la
scurt timp după operaţie.
Valori crescute ale NMP 22 apar şi în afecţiuni non-maligne sau imediat după chimioterapie
recentă.

ANTIGENUL POLIPEPTIDIC TISULAR (TPA)

- Este un antigen universal asociat tumorilor, deoarece prezintă valori crescute indiferent de
localizarea acestora.
- TPA este un polipeptid, cu GM 180 kD, fiind de fapt un amestec de citokeratine 19, 18 şi 8.
Este prezent în ţesuturile fetale, placentă, epiteliul organelor cavitare. Sintetizat de membrana
celulelor canceroase umane este secretat activ în fluidele biologice.
- TPA indică activitatea actuală a tumorii, de aceea este numit şi “antigen de proliferare”.
Astfel TPA indică mai rapid şi mai precis schimbările survenite în procesul malign, fiind util
în monitorizarea terapiei cât şi în depistarea recedivelor.
- TPA este identificat în urină, salivă, lichid de lavaj bronho-alveolar sau de ascită, ser.
- Valori de referinţă: 0-10 U/l prin RIA.
- Limite: TPA creşte frecvent în inflamaţii, infecţii respiratorii, diabet, ciroză hepatica,
pancreatită, insuficienţă renală.

II. ENZIME ŞI IZOENZIME CA MARKERI TUMORALI

1. FOSFATAZA ACIDĂ PROSTATICĂ (PAP)
- PAP este o enzimă secretată de prostată.
- Limite: PAP nu se recomandă în scop de screening-ul cancerului de prostată, deoarece nu
creşte în stadiul precoce al bolii.

53
 Condiţii clinice care duc la creşterea PAP: tuşeul rectal, masajul prostatei, biopsia
prostatică, rezecţia transuretrală a prostatei şi cateterismul vezical, acid para-aminosalicilic,
androgeni (la femei).
- Valori de referinţă: 0-3,5 U/l.

2. ENOLAZA NEURON SPECIFICĂ (NSE)

- Este o enzimă glicolitică citoplasmatică cu rol în metabolizarea intracelulară a glucozei (care
catalizează transformarea 2-fosfogliceratului în fosfoenolpiruvat).
- Indicaţii pentru determinarea NSE: - monitorizarea tratamentului şi a evoluţiei bolii la
pacienţii cu tumori neuro-endocrine, în special cancerul pulmonar cu celule mici şi
neuroblastomul. Indică foarte precis eficacitatea chimioterapiei: dacă după 48 de ore de
tratament nu se obţine o creştere semnificativă a NSE, atunci tumora este rezistentă la
tratament.
A. Indicaţii absolute: cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC, small cell lung cancer) şi
neuroblastomul.
B. Indicaţii relative: carcinomul tiroidian medular.
- NSE este un marker de prognostic important.
- Valori de referinţă: < 16,3 ng/ml prin ECLIA.
- Limite: NSE nu trebuie utilizat în screening-ul cancerului la pacienţii asimptomatici.
Niveluri crescute de NSE mai apar în: unele tumori cerebrale (gliom, meningiom),
carcinom renal, afecţiuni beningne cerebrale sau pulmonare.
Hemoliza interferă cu testul deoarece hematiile conţin NSE.

3. TIMIDIN KINAZA (TK)

- Este o enzimă citosolică, având rol cheie în diviziunea celulară prin sinteza de ADN, precum
şi în sinteza acizilor nucleici. Astfel TK este considerată un important marker de proliferare,
în special în celulele tumorale.
- Valori de referinţă: 2-7,5 U/l.
- Limite: TK creşte şi în infecţii virale cu virus herpetic, citomegalic, HIV.
- Indicaţii pentru determinarea TK: marker prognostic şi în monitorizarea leucemiei limfatice
cronice, limfomului non – Hodgkin, leucemiilor; diferenţierea bolnavilor cu mielom multiplu
de cei cu gamapatii monoclonale de cauză nedeterminată; posibil marker prognostic în
cancerul de sân şi alte tumori solide.

54
III. PROTEINE SERICE SPECIALE
1. FERITINA
- Fierul intracelular este depozitat în doi compuşi: feritină (în feritină se stochează 25% din
cantitatea totală de fier a organismului, în ficat, splină, măduvă osoasă şi celule
reticuloendoteliale) şi hemosiderină.
- Feritina este o glicoproteină care stochează şi eliberează fierul în mod controlat. Feritina
necombinată cu fier se numeşte apoferitină. Fierul intră în molecula apoferitinei sub formă de
Fe2+ şi este oxidat sub acţiunea apoferitinei la ion feric (Fe 3+).
Feritina există în plasmă în cantităţi mici şi este direct proporţională cu depozitul de fier al
organismului. Concentraţia ei se corelează cu depozitele de fier (la nevoie apoferitina
eliberează fierul care apoi se leagă de o proteină transportoare numită transferină fiind necesar
în procesul de eritropoieză).
- Indicaţii pentru determinarea feritinei:
• Concentrația feritinei serice crește în 40% din cazurile de cancer de sân și în 70% din
cazurile recidivante sau metastazate de cancer de sân.
• Diagnosticul diferenţial al anemiilor.
• Evaluarea anemiei feriprive şi monitorizarea tratamentului de substituţie cu fier
(scopul final este umplerea depozitelor de fier) şi a complianţei la tratament.
• Monitorizarea grupelor de pacienţi cu risc de deficit de fier (detectarea deficitului de
fier latent): femei însărcinate, donatori de sânge, copii mici, bolnavi hemodializaţi, etc.
• Monitorizarea statusului fierului la pacienţi cu boli renale cronice, dializaţi sau
nedializaţi.
• Diagnosticul şi monitorizarea tratamentului de depleţie în sindroamele de
supraîncărcare cu fier: feritina crescută în hemocromatoza ereditară, transfuzii, eritropoieză
ineficientă, hemodializaţi.
- Limite: feritina are valori crescute:
- mai mari la bărbaţi decât la femei
- în alimentaţia bogată în carnea roşie (decât la vegetarieni)

55
 - hemoliza intensă a probei de sânge (eliberarea feritinei intraeritrocitare)
- administararea de preparate de fier intravenos (creşterea disproporţionată a feritinei
faţă de depozitele de fier; se normalizează după 2-4 săptămâni de la terminarea tratamentului).
- Valorile de referinţă: sunt dependete de vârstă şi sex.
2. TIREOGLOBULINA (TG)
- Este o glicoproteină dimerică produsă de celulele foliculare ale tiroidei şi folosită pentru
sinteza hormonilor tiroidieni (tiroxina şi triiodotironina).
- În serul persoanelor sănătoase sunt detectate concentraţii mici de tireoglobulină, indicând
prezenţa ţesutului tiroidian. Leziunile foliculilor tiroidieni se însoţesc de eliberarea în sânge a
unei cantităţi mari de TG. Absenţa TG din serul nou-născuţilor indică atireoza congenitală.
- TG are valori crescute în 3 tipuri de afecţiuni tiroidiene: gușă cu hiperfuncţie tiroidiană,
inflamaţia sau leziunea traumatică a tiroidei şi cancerul tiroidian diferenţiat.
- Prin proteoliza tireoglobulinei (etapa finală în biosinteza hormonilor tiroidieni) stimulată de
TSH se eliberează în sânge hormonii T3 şi T4.
- Indicaţii pentru determinarea tireoglobulinei:
- marker tumoral util în evaluarea prezenţei carcinomului papilar – folicular tiroidian
rezidual după rezecţia chirurgicală şi sau iradiere (TG este nedetectabilă la pacienţii cu cancer
tiroidian, fără ţesut tiroidian restant postoperator sau postiradiere).
- diagnosticul diferenţial între tiroidita subacută şi tirotoxicoza artificială.
- hipotiroidism congenital.
- Valori de referinţă: 3 – 60 ng/ ml. Valori peste 500 ng/ sunt observate în metastaze osoase
sau pulmonare.
- Limite: TG nu este recomandată în screening-ul cancerului tiroidian şi în diagnosticul
cancerului tiroidian diferenţiat, ci doar în monitorizarea acestuia din urmă. La pacienţii cu
tumori tiroidiene mici apar valori normale ale TG.
3. BETA 2- MICROGLOBULINA (B2M)
- Este o proteină ce constituie lanţul uşor al antigenelor complexului major de
histocompatibilitate (HLA clasa I), fiind deci prezentă în membrana tuturor celulelor nucleate
cu excepţia hematiilor. Principala sursă de sinteză a B2M este limfocitul şi calea esenţială de
eliminare este prin rinichi.
În bolile caracterizate prin proliferare limfocitară – infecţii virale, boli imune, mielom
multiplu, leucemia limfocitară cronică, limfom Hodgkin şi non Hodgkin şi afecţiuni asociate
cu activarea exagerată a răspunsului imun celular – bolile autoimune, mononucleoza
infecţioasă, rejetul de transplant se înregistrează valori mari ale B2M.
Concentraţia plasmatică a β2-M poate creşte în infecţiile acute sau reactivate cu
citomegalovirus, ca urmare a activării limfocitelor T supresoare sau citotoxice. Pacienţii cu
SIDA, în special cei cu infecţii oportuniste, prezintă o valoare ridicată a β2-M în ser. Nivelul

56
plasmatic al β2-M este un marker util pentru monitorizarea terapiei cu medicamente
antiretrovirale, deoarece concentraţia sa plasmatică scade, ca răspuns la tratamentul cu
azitromicină (AZT). Utilizarea acestei măsurători împreună cu numărătoarea limfocitelor
CD4 este o modalitate eficientă de a calcula probabilitatea ca o persoană infectată cu HIV să
dezvolte SIDA în următorii trei ani. Cu toate că unele studii indică un nivel crescut al β2-M în
LCR la pacienţii HIV pozitivi cu afectare neurologică, acest lucru nu oferă informaţii ce ar
putea fi utile în stabilirea unui tratament adecvat.
Deci există o corelaţie directă între activitatea limfocitelor şi concentraţia serică a proteinei
B2M, în monitorizarea evoluţiei bolii şi în evaluarea rezultatelor tratamentului.
- Indicaţii pentru determinarea B2M: monitorizarea evoluţiei şi evaluarea tratamentului în –
infecţii virale, boli imune, mielom multiplu, leucemia limfocitară cronică, limfom Hodgkin şi
non Hodgkin; monitorizarea progresiei infecţiei cu HIV; detectarea infecţiei incipiente cu
CMV; detectarea rejetului după un transplant de măduvă osoasă; monitorizarea funcţiei renale
după transplant.
- Valori de referinţe: < 2 mg/ l.
4. ALTE PROTEINE: PROTEINA S – 100 în melanomul malign şi monitorizarea pacienţilor
cu AVC, PROTEINA TA – 90 în melanoame.

IV. PRODUŞI HORMONALI AI SISTEMULUI ENDOCRIN DIFUZ

1. GONADOTROPINA CORIONICĂ UMANA (HCG) este un hormon de natură
glicoproteică produs în mod normal de placentă şi are rol în menţinerea secreţiei de
progesteron de către corpul luteal în timpul sarcinii; patologic este secretată de unele tumori
cu celule germinale. Are o structură și activitate biologică identică cu hormonul luteinizant
(LH), aând subunitățile alfa identice structural în timp ce subunitățile beta sunt diferite,
această diferență reprezentând baza diagnosticului imunoenzimatic.
Cu ajutorul acestui test se poate confirma prezenţa unei sarcini la numai 6 – 10 zile de la
implantarea ovulului fecundat.
- Indicaţii: ● marker de sarcină: diagnostic precoce de sarcină, estimarea vârstei gestaţionale,
depistarea sarcinilor ectopice şi a iminenţei de avort.
● marker tumoral: detectarea şi monitorizarea tumorilor HCG secretante de
origine placentară, ovariană sau testiculară.
- Valori de referinţă: dependente de sex, iar la femei în funcţie de premenopauză,
postmenopauză şi vârsta gestaţională.
- Limite: valorile HCG, ca şi cele ale LH, cresc în perioada de menopauză (hipofiza secretă
hormonul).
2. CALCITONINA este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare C din glanda
tiroidă, având ca rol principal fiziologic reglarea nivelului de calciu al organismului.
Constituie un marker tumoral specific şi sensibil pentru diagnosticul şi monitorizarea
carcinomului tiroidian medular.

57
- Indicații pentru determinarea calcitoninei:
A. Diagnosticarea carcinomului tiroidian medular clinic manifest la pacienţii cu:
• noduli tiroidieni care au aspect “rece” pe scintigrama tiroidiană, sunt hipoecogeni la
ecografie şi cu examen citologic dubios (această formă de neoplazie reprezintă 10% din
cancerele tiroidiene);
• diaree refractară la tratament (10-20% din pacienţii cu carcinom tiroidian medular
avansat suferă de acest tip de diaree);
• cancer tiroidian caracterizat prin lipsa iodocaptării şi cu histologie neconcludentă: ex.
cancer tiroidian anaplazic cu o perioadă de supravieţuire îndelungată.
B. Screening-ul familial în cazurile de carcinom tiroidian medular ereditar:
• Rudele pacienţilor cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple ereditare tip 2 (MEN2
– în literatura engleză). Se măsoară calcitonina după stimularea cu pentagastrină. În 25% din
cazuri carcinomul tiroidian medular face parte din sindromul MEN tip 2 cu transmitere
autozomal dominantă.
• Pacienţii cu feocromocitom bilateral/unilateral şi/sau familial. 50% din pacienţii cu
MEN2 vor dezvolta feocromocitom care poate preceda manifestările clinice de carcinom
tiroidian medular.
C. Monitorizarea postoperatorie a carcinomului tiroidian medular. Concentraţia calcitoninei se
corelează cu masa tumorală. Dublarea concentraţiei se asociază cu recidiva tumorală.
D. Indicaţii relative:
• Tumori neuroendocrine: carcinom, insulinom, VIP-om, carcinomul pulmonar cu
celule mici. Acestea se pot asocia cu secreţie paraneoplazică de calcitonină, situaţie în care
determinările de calcitonină pot servi în monitorizare.
- Valori de referinţă:
Bărbaţi: <14.3 pg/Ml.
Femei: < 9.82 pg/mL.
- Limite: Nivelurile de calcitonină sunt crescute în mod normal în sarcina la termen şi la nou-
născuţi. Peptidul este adesea crescut în sindroamele leucemice şi mieloproliferative. De
asemenea calcitonina poate fi produsă ectopic de către tumori mamare sau pulmonare.
Creşteri ale calcitoninei mai pot fi observate în hiperparatiroidism, hipergastrinemie,
insuficienţă renală şi boli inflamatorii cronice.

Marker tumoral – Indicaţii

AFP. Suspiciune de cancer hepatocelular; tumori cu celule germinale(testiculare, ovariene,

tumori extragonadale); monitorizarea pacienţilor cu aceste tipuri de neoplazii; monitorizarea

58
pacienţilor cu ciroză hepatică pentru depistarea precoce a cancerului hepatic; monitorizarea
pacienţilor cu risc de tumori cu celule germinale.
CA 19-9. Diagnosticul şi monitorizarea adenocarcinomului pancreatic. Diagnosticul şi
monitorizarea altor tumori maligne: biliare, ovariene, colorectale.
CA 125. Diagnosticul, monitorizarea tratamentului şi aprecierea prognosticului în cancerul
ovarian. În prezenţa unei mase tumorale pelvine poate face distincţia între un proces benign şi
o boală malignă. Nivelul său seric poate creşte şi în alte tumori maligne: pancreatice, de
endometru şi trompe uterine.
CA 72-4 (TAG-72). Marker de primă linie în monitorizarea tratamentului şi evoluţiei bolii în
cancerul gastric. Marker secundar pentru tumorile ovariene mucinoase.
CA 15-3. Monitorizarea tratamentului şi evoluţiei bolii in cancerul mamar.
Calcitonina. Screening-ul familial al cancerului tiroidian medular. Diagnosticul diferenţial al
unui nodul tiroidian „rece”. Monitorizarea postoperatorie a pacienţilor cu carcinom tiroidian
medular.
CEA. Monitorizarea pacienţilor (răspuns la tratament, posibil indicator al recurenţei tumorale
şi al prognosticului) cu diverse neoplazii (cancer colorectal, mamar, pulmonar, gastric,
pancreatic, ovarian).
CYFRA 21-1. Confirmarea diagnosticului de cancer pulmonar; diagnosticul diferenţial al
formaţiunilor pulmonare de origine necunoscută; controlul terapeutic şi monitorizarea
evoluţiei bolii în cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici (non-small cell lung cancer-
NSCLC); Monitorizarea evoluţiei bolii la pacienţii cu cancer de vezică urinară.
HCG total. Diagnosticul şi monitorizarea tratamentului în boala trofoblastică gestatională
(mola hidatiformă, coriocarcinomul) precum şi în tumori germinale (mai ales testiculare şi
extragonadale); Monitorizarea pacienţilor cu risc de tumori cu celule germinale.
NSE(Neuron specific enolase.) Monitorizarea tratamentului şi evoluţiei bolii în cancerul
pulmonar cu celule mici (small cell lung cancer-SCLC) şi în neuroblastom; Monitorizarea
tratamentului şi evoluţiei bolii în cancerul tiroidian medular.
PSA/free PSA. Screening-ul adenocarcinomului de prostată împreună cu tuşeul rectal.
Utilizarea free PSA este recomandată pentru diferenţierea adenocarcinomului de prostată, de
hiperplazia benignă de prostată, la pacienţii cu valori ale PSA total aflate în intervalul 4-
10ng/ml şi cu tuşeu rectal negativ. Monitorizarea tratamentului în adenocarcinomul de
prostată.
S 100. Monitorizarea tratamentului şi a progresiei bolii în melanomul malign.
SCC. Evaluarea prognosticului, monitorizarea tratamentului şi depistarea precoce a
recidivelor tumorale în cancerul de col uterin. Monitorizarea tratamentului şi depistarea
recidivelor tumorale în alte carcinoame cu celule scuamoase localizate pulmonar, esofagian,
zona cap-gât, endometrial, ovarian, vaginal, vulvar.
Tiroglobulina TG/ anticorpii antitiroglobulină. Monitorizarea recurenţei după tireidectomie în
cancerul tiroidian diferenţiat.

59
Exemple:
Profil melanom malign
* Proteina S100

Profil monitorizare neoplasm testicular

*AFP
* Beta-HCG

Profil neoplasm căi biliare

* CA 19-9

Profil neoplasm colorectal

*CEA
* CA 19-9

Profil neoplasm col uterin

*SCC
* CEA

Profil neoplasm esofagian

*CEA
* SCC

Profil neoplasm gastric

*CA72-4
*CEA
* CA19-9

60
Profil neoplasm hepatic
* AFP

Profil neoplasm ovarian

*CA125
*CA15-3
* CA19-9

Profil neoplasm pancreatic

*CA19-9
* CEA

Profil neoplasm prostatic

*PSA
* Free PSA

Profil neoplasm pulmonar

*CEA
*NSE
* CYFRA 21-1

Profil neoplasm sân

*CA15-3
* CEA

Profil neuroblastom
* NSE

61
Profil oncologic tiroidă
*Calcitonina
*CEA
* Tiroglobulina TG

62