FIZIOPATOLOGIE CURS 3

-INFLAMATIA 2-

2.Faza vasculara+Faza celulara

-sunt cuplate pentru ca se desfasoara suprapus in timp

FAZA VASCULARA
-presupune 2 modificari esentiale:
1.Vasodilatatie->la arteriole(mai au inca tunica musculara)
2.Cresterea permeabilitatii vasculare->vasele de calibru mic:arteriole,capilare,venule.In
primul rand avem crestere de permeabilitate venulara
Celulele santinela stimulate cu R toll descarca primele cantitati de mediatori inflamatori.Cele
mai importante celule santinela in prima parte=mastocitele care stimulate prin celule Toll de
catre pamp/damp descarca moleculele de aparare pe care le aveau deja sintetizate in
granulele secretorii=>mediatori preformati!=echipamentul pe care mastocitele perivasculare
il aveau deja constituit:HISTAMINA!;Serotonina,Enzime litice
MECANISMELE PRIN CARE CRESTE PERMEABILITATEA VASCULARA
-Jonctiunile dintre celulele endoteliale sunt de 2 tipuri:
1.Jonctiuni stranse
-ele unesc celulele endoteliale pe compartimentele laterale si presupun un ansamblu de
proteine transmembranare cares e unesc cu ele transmemb ale celulei endoteliale
vecine.Proteinele transmemb sunt conectate la niste proteine de legatura submembranare
care la randul lor sunt conectate la fibrele de actina citoscheletale
-proteinele transmembranare=occludina;claudine->sunt conectate la zonulele ocludens care
inseamna un ansamblu de proteine intermediare(de legatura):zonula occludens=Z.O
1,2,3.Proteinele din zonula oculdens sunt conectata la actina citoscheletala.
2.Jonctiuni adherens=desmozomi
-principiul de structurare este acelasi ca si la jonctiunile stranse.Exista proteinele
transmembranare=Cadherine.Cdherina de la o celula se leaga la cadherina de la celula
epiteliala de vis-a-vis.Cadherinele sunt orientate cu extremitatile amino in exteriorul celulei
iar gruparea carboxil este in interior.Cadherinele se leaga intre ele prin gruparile.Prin
gruparea amino se leaga de un Ca2+ care se leaga pe gruparea amino de la cadherina vecina.
Prin carboxil Cadherina se leaga de o proteina intermediara=Catenina=un
ansamblu(alfa,beta,etc)
Cateninele se conecteaza din nou la actina din citoschelet.
Jonctiunile dintre celulele endoteliale sunt automat conectate prin niste compusi
intermediari proteici la actina.Se leaga astfel atunci cand celula epiteliala este in repaus.De
asemenea,in repaus,celulele endoteliale au fibrele de actina dispuse geometric
uniform,regulat in ansamblul de fibre corticale=>fibre corticale de actina=stau sub mb celulei
uniform.

Histamina=principalul mediator preformat

-descarcata in tesut si trebuie sa actioneze asupra vaselor care sunt la dimensiuni foarte
reduse=microm-scala nano in jos
-nu poate sa actioneze pana cand nu respecta regulile din primul curs=ligand care trebuie sa
se fixeze pe un R
-celula endoteliala pe versantul dinspre tesut,dinspre membrana bazala are peste tot(pe
versantul bazal si lateral) receptori pt histamina=HR->se cunosc 4 tipuri de R pt
histamina(H1R-H4B).Cel mai important R pt permeabilitate=H1!!
Sa fixat histamina pe H1R=>se declanseaza tote fenomenele de semnalizare,de
amplificare,de coerenta si de rezonanta=>se activeaza in interiorul celulelor endoteliale 2
Enzime f.importante:
a)Fosfolipaza C Beta
-ataca fosfolipidele endoteliale=>acidul arahidonic cu declansarea cascadei
arahidonatului=>apar 2 mediatori esentiali:IP3+DAG=>creste rapid conc de Ca2+
intracelular=>creste activitatea unei kinaze=kinaza MLCK=>ea fosforileaza lanturile usoare
ale miozinei=>glisarea miozinei printre filamentele de actina=>apare primul fenomen de
contractie actino-miozinica citoscheletala=>actina din fibrele corticale incepe sa fie
tractionata spre interiorul celulei endoteliale.Cand ea incepe sa fie trasa cu miozina spre
interiorul celulei ea automat tractioneaza si proteinele intermediare(zonula
occludens+catenine) de care este legata.Ele tractioneaza proteinele
transmembranare(ocludinele,claudinele,cadherinele).Ele sunt atat de puternic tractionate
intracelular=>se rup jonctiunile stranse cat si cele adherens.Aceste proteine care constituiau
esafodajul jonctional isi modifica dispozitia dintr-o data.Ele intra in celula endotelialasi sunt
depozitate in anumite compartimente intracelulare care au fost evidentiate mai ales la
nivelul versantilor laterali!Proteinele sunt internalizate in niste vezicule localizate sub
mb.laterala endoteliala.Stau acolo pana se termina fenomenele inflamatorii(prot
transmemb,intermediare).
Actina isi modifica si ea orientarea si din fibre dispuse armonic se transforma in fibre
orientate neregulat,dispuse mult in prfunzimea citosolului=>fibre de stress!
Dintr-o data au disparut leg interendoteliale pe o anumita zona=>s-au format niste
spatii,goluri,gap-uri interendoteliale.Prin gapuri,vor intra in interiorul tesutului atacat in
primul rand leucocite pt ca aceste spatii sunt suficient de mari a.i leucocitul se stramteaza si
isi face loc prin ele.Pe langa leucocite trec si numeroase proteina de faza acuta
Mai este posibila si o alta forma de migrare=transendoteliala=prin formarea de vezicule care
deplaseaza de la un versant la celalalt->pentru componente umorale,ansamble moleculare
de mici dimensiuni.

VASODILATATIE
=realizata la nivelul celulelor musculare netede arteriolare
-Histamina se fixeaza si pe R de la acest nivel,de pe celulele musculare netede=>declanseaza
aceleasi mecanisme in principiu,dar usor diferite=>de data aceasta in loc sa creasca conc de
Ca2+ intracelular el scade!!=>dilatatia.
-Vasodilatatia este foarte importanta pentru ca prin ea se mareste diametrul vasului=>creste
afluxul de sange in tesutul atacat.
-Vasodilatatia este obligatorie impreuna cu cresterea permeabilitatii=>apare prima
manifestare=RUBOR
-Prin cresterea permeabilitatii intra in tesutul agresat si leucocite,electroliti,proteine,H20
etc=>tesutul isi modifica V=TUMOR
!!!Apare vasodilatatia celulelor musc netede endoteliale mediate de mediatorii preformati
Apar gap-urile ce permit migrarea ulterioara a leucocitelor
Se reorganizeaza tot ansamblul proteic jonctional+citoscheletul celulei in asa fel incat
celula endoteliala care era putin turtita isi modifica forma din usor aplatizata in sferica!
In paralel cu toate aceste modificari de S,celula endoteliala se activeaza metabolic si
primeste in genom comenzi pentru sinteza proteica.O parte din proteine raman in
celula=>Enzime=>activarea metabolica a celulei.O alta parte raman inclavate in mb=>se vor
modifica in foarte scurt timp prot de pe mb celulelor endoteliale.Se secreta proteine de
export care exercita stimulare autocrina,paracrina,endocrina.

Cercetatorii au vazut ca de la prot citoscheletale pana la cele transmb de ordinul nm si

mergand apoi la proteinele si componentele matricei extracel,toate aceste structuri nu
numai ca sunt conectate intre ele dar au si o forma helicoidala.Aceasta forma este foarte
importanta in biologie pentru ca asigura amplificarea semnalului.

FAZA CELULARA
-s-au creat spatii de trecere
-aceasta faza celulara presupune acumularea leucocitelor sangvine in focarul inflamator.Ca
sa poata se produca,au loc niste fenomene in trepte.Exista un flux sangvin prin vas,curgerea
este laminara iar elementele figurate merg si ele cu v destul de mare prin vas,predominant
spre straturile centrale sangvine.Este distanta mare de la zona crentrala a vasului prin care
sangele circula cu frecsre minima si sunt si el.figurate,pana la perete acolo unde au inceput
sa se desfaca jonctiunile=>faza celulara presupune mai intai adeziunea leucocitelor la
endoteliu
Exista niste boli genetice care generic sunt incluse in sindroamele LAD=tulburari de adeziune
leucocitara.Aceste boli genetice sunt rare dar de o gravitate
extrema.Manifestare:incapacitatea de sinteza a integrinelor pe mb leucocitelor CD18=>copiii
nu ajung la varsta maturitatii
Adeziunea se realizeaza in 5 etape:
1.Marginatie si captura
In tesut,unde este vasul de sange,au inceput sa se descarce primele cantitati de mediatori
inflamatori.ACestia inca nu au desfacut jonctiunile interendoteliale.Apare un fenomen de
camp,pentru ca nu au apucat moleculele sa ajunga oe versantul luminal al
cel.endoteliale.Modificarea de camp,de oscilatie intratisulara este receptionata in sange si
leucocitele incep sa coboare usor din axul central spre margine,spre endoteliu dar inca nu l-
au atins.Intre timp,celula endoteliala a primit deja primele semnale de la liganzii=mediatori
inflamatori si au inceput sa sintetizeze proteine.Inca,sinteza este redusa.In urma activarii
prin R histaminici,celula endoteliala expune pe versantul luminal o prot.transmb P-
SELECTINA.Ea oscileaza intr-un mod care este imediat R de leucocitele care sunt deja in
marginatie.Leucocitele au pe mb o glicoproteina constitutiva=PSGL-1
PSGL-1 imediat se fixeaza pe molecula de P-selectina endotelial.Ea este putina=>se fixeaza si
desface.=CAPTURA->are la baza constituirea de leg intre P-selectina endoteliala aparuta in
urma activarii endoteliale timpurii si PSGL-1
Toate leucocitele au PSGL-1!!!
In fenomenul de captura mai apare o selectina pe celula endotelilala=L-Selectina->nu este
cunoscut ligandul leucocitar!Dar ajuta si ea la formarea unor legaturi
Apar din ce in ce mai multe de molecule de P,L-selectina=>etapa 2

2.Rolling
-incep sa se constituie din ce in ce mai multe leg intre P,L-selectina si PSGL-1.
-incep sa apara fibre=moleculele de selectina care devin mai numeroase
-La un moment dat v leucocitelor ajunge la 4000 de microni/secunda=valoare sub viteza de
deplasare a eritrocitelor.V scade pe masura ce se constituie din ce in ce mai multe legaturi
-Incep in fasa,la debut,fenomene suplimentare:
 ->in celula endoteliala deja incepe in urma stimularilor repetitive cu mediatori inflamatori
sa se sintetizeze si alte molcule de selectina=>E-Selectina este cea mai importanta.Ea devine
esentiala in etapa urmatoare.
->in leucocit,in focarul inflamator din macrofagele rezidente care au fost activate de pamp
si damp prin R toll incepe sinteza proteinelor de R=CITOKINELE PROINFLAMATORII.Acestea
de tipul:TNF-a;IL-1Beta sunt inca putine,dar totusi incep sa se formeze acolo=>pot sa
migreze in asa fel incat in nr f.mic pot sa ajunga pe versantul luminal al celulei endoteliale si
sa stimuleze leucocitele care inca nu sunt fixate=>citokinele se fixeaza pe R specifici de pe
mb leucocitelor aflate in rolling=>declanseaza activarea leucocitelor=>incepe o noua sinteza
de proteine in interiorul lor,a.i printre aceste proteine se vor forma niste integrine care se
expun pe mb. leucocitelor(apar in ruma activarii leucocitului cu primele cant de citokine pro-
inflamatorii,iar leucocitul este inca in vas).
Dintre integrinele secretate si expuse pe mb leucocitara,cea mai importanta este integrina
CD18.

3.Rollingul lent
-incep sa se constituie noi legaturi pe langa cele deja existente,noi legaturi intre integrina
CD18 leucocitara si E-selectina pe care au inceput sa o sintetizeze celulele endoteliale
-aceasta noua forma de legare=>scaderea si mai mare a v leucocitelor,de la 4000 microni
ajunge la 5-10 microni/pe secunda

4.Adeziunea ferma
-deja au inceput sa se descarce in tesut cantitati din ce in ce mai mari de mediatori de peste
tot,si acesti mediatori stimuleaza in valuri succesive,stimulare atat a celulelor endoteliale cat
si a leucocitelor=>apar molecule de adeziune din ce in ce mai numeroase in asa fel incat se
constituie noi legaturi.
-Intre cel endoteliala si leucocit avem din etapa1=P-selectina si L-selectina legate de PSGL-1
E-selectina endotelilala legata de integrina CD18
Se mai adauga o molecula de adeziune=ICAM 1.Pe celula endot se fixeaza de LFA1 care
este acum aparuta pe leucocit.
ICAM 2 de pe celula endot formeaza cuplu de adeziune cu corespondenta de
adeziune=MAC1 de pe leucocit
VCAM de pe celula endot care are un corespondent pe leucocite=VLA4,in primul rand pe
neutrofile
Aceste tipuri de cupluri de adeziune intercelulara sunt din ce in ce mai numeroase si la un
moment dat leucocitul nu mai are cum sa se deplaseze,el este strang legat pe S celulei
endoteliale.Dupa ce s-au constituit aceste legaturi,leucocitul o ia de pe mb luminala si se
orienteaza pe mb.laterale ale celulei endotelilae acolo unde s-au constituit gap-urile.Se
deplaseaza pe aceste mb laterale=>leucocitul trece prin spatiul interendotelial,ajunge la MB
a vasului,strabate MB pentru ca elibereaza niste Enzime litice prin care isi face loc,si trece de
colo colo prin MB si apoi tot cu ajutorul E litice isi formeaza locuri de fixare pe matricea
extracelulara=>leucocitul intra in focarul inflamator.
Intrarea este realizata sub controlul factorilor chemoatractanti si a campurilor emise de
aceste molecule,intra in rezonanta cu oscilatia leucocitara,ele sunt astfel atrase perfect in
focarul inflamator.

5.Diapedeza

MEDIATORII INFLAMATORI:
Sunt de 2 tipuri:
1.PREFORMATI
-Existau deja in granulatiile secretorii ale cel din tesutul respectiv.
2.NEOFORMATI
-apar ceva mai tarziu dar ei sunt sintetizati doar in urma sitmularii prin R toll si intotdeauna
cantitatea lor este mai mare decat a mediatorilor preformati,iar durata de timp pe care se
descarca este mai mare decat la mediatorii preformati

1.PREFORMATI
-Sursele celulare principale=mastocitele tisulare,celulele endoteliale si epiteliale,dar si
leucocitele care imd ce au intrat in tesut descarca mediatorii preformati
-Cei mai importanti:histamina,serotonina,proteoglicanii,proteazele continute in lizozomii
oricarui tip de celula
Histamina
=cea care initiaza modificarile vasculare=>esential.
-are o durata de viata scurta,foarte rapid inactivata de histaminaze=descarcate atat de
celulele tesutului respectiv cat si de eozinofilele care intra prin diapedeza in tesut=>trebuie
sa fie ajutata de mediatorii neoformati.
-isi exercita actiunile prin cele 4 tipuri de R H1-H4
Prin R H1 prezenti la nivel vascular,histamina induce vasodilatatie si cresterea permeabilitatii
vasculare.R H1 se gasesc si in peretele bronhiilor,iar stimularea acestor R de catre
histamina=>Bronhoconstrictie.Tot prin R H1 isi declanseaza chemoatractie pentru
eozinofile(au R H1).Histamina isi deruleaza activitatile si se autocontroleaza pentru ca prin
efectul chemoatractant pt eozinofile,histamina isi semneaza condamnarea la moarte pt ca
eozinofilele descarca N-metiltransferaza si histaminaza=>histamina este eliminata iar
fragmantele sunt fagocitate de eozinofile=Fenomen de reglaj
Prin R H2,HISTAMINA determina vasodilatatie dar tot prin ei inhibia descarcarea de
histamina din mastocite si inhiba si efectul chemoatractant pentru eozinofile=mecanimse
suplimentare de autocontrol.Fixandu-se pe acelasi R histamina poate da efecte prin care isi
induce si degradarea

Serotonina
-determina cresterea permeabilitatii in arteriole,capilare si venule,dar in acelasi timp det
contractia musc netede non-vasculare=>bronhoconstrictie
-efect dolorigen,stimuleaza TNL si ajuta SNC sa identifice prin durere locul in care se
manifesta agresiunea inflamatorie

Proteoglicanii
-Heparan-sulfati,condroitin-sulfati
-impacheteaza histamina in granulatii secretorii si stabilizeaza E litice din mastocite,Aceste E
sunt generic,cele mai importante=Triptazele mastocitare=>actiune anti-inflamatorie

Proteazele
-descarcate de toate celulele de la mastocit si leucocit pana la orice fel de cel epiteliala
-Triptaza,chimaza,carboxipeptidaze,elastaze,catepsina G=descarcate imediat de celula
agresata si dupa descarcarea actioneaza generic pe R activati de proteaze=PAR.PAR apartine
superfamiliei PRR!

Mediatorii preformati dispar repede.

2.NEOFORMATI
Metabolitii acidului arahidonic
->prostaglandine,leucotriene,lipoxine
Pamp sau Damp actioneaza pe R toll plasati pe mastocite/leucocite/celule endoteliale si
epiteliale dar descarca niste cant mai mici de mediatori cel endoteliale si epiteliale
Agentul inflamator se fixeaza pe R toll=>declanseaza dimerizarea si semnalizarea prin
componentele Tir,intracelulare=>pe componentele Tir vin proteinele adaptor si de la ele
semnalul pleaca spre alte tipuri de E citosolice care vin si se fixeaza prin rezonanta=PL A2.Ea
se activeaza si ataca PL membranare care sunt rapid degradate partial in acid arahidonic.El
intra simultan sub actiunea degradativa a 2 Enzime:CIclooxigenaza+Lipooxigenaza:
LINIA CICLOOXIGENAZEI
Acidul arahidonic este transf de ciclooxigenaza in PGG2->degradata in 2 compusi:Tromboxan
A2+PG I2=prostaciclina.Tromboxanul A2 este degradat partial in Tromboxan B2->degradat in
PG H2->degradari succesive=>molecule terminale=PGD2,E2,F2.La F2 este studiata
subunitatea alfa.

LINIA LIPOOXIGENAZEI
-sunt 2 posibilitati de metabolizare:
1.Calea 15-lipooxigenazei
-se formeaza un compus intermediar=15-HPETE=acidul 15 hidroxi-peroxi-eicosa-tetra-enoic-
>se formeaza lipoxina A4,B4(lx A4 si lxB4)
2.Calea 5-lipooxigenazaei
-se formeaza un amestec de 5-HPT si 5-HETE=>din ei se formeaza leucotriena
A4,B4,C4,D4,E4->constituie SRSA=substanta lent reactiva a anafilaxiei,F4

Grupul 1 de actiuni:vasodilatatie+cresterea permeabilitatii vasculare

->PGI2,PGE2,PGD2,PGF2
->SRSA
Grupul 2:vasoconstrictie+efect agregant trombocitar
->Tromboxanul A2
->inflamatia si hemostaza=reactii surori de aparare in organism
-declansarea uneia o amorseaza automat si pe cealalta

Grupul3:crestera permeabilitatii vasculare+contractia musculaturii netede non-vasculare

-SRSA:Leucotrienele C4,D4,E4
Reactia anafilactica=hipotensiune arteriala severa,care merge pana la aparitia unei TA mai
mica decat presiunea de filtrare glomerulara=>cand PA scade sub P de filtrare
glomerulara=>organismul intra in soc anafilactic=vasodilatatie=>sangele ramane in vasele
mici si nu se mai poate intoarce in componenta centrala=>scade debitul
cardiac=>Hipotensiune severa.Inseamna si contractia musc netede non-
vasculare:bronhoconstrictie.Poate sa mai apara si contractia m.netede digestive cu dureri
abdominale.Poate fi produsa si de SRSA dar si de cantitatile mari de histamina

CHEMOTAXIA FAGOCITELOR
-cei mai importanti factori chemoatractanti:leucotriena B4,prostaglandina E2,acidul 5HETE

PIROGENITATEA=aparitia reactiei febrile

-prostaglandina E2
Inainte de a se forma PGG2 din acidul arahidonic se formeaza rapid si PAF=factorul activator
plachetar.El este un produs timpuriu,proagregant

MODULAREA/INHIBAREA ACTIUNII LEUCOTRIENELOR

-Lipoxine