HEPATITE VIRALE

1973

1989

1977

1983

ADN

ARN

ARN
defectiv

ARN

Genom

ARN

Transmitere

enteral

Incubaie
(zile)

15 - 45

30 - 180

30 -100

45 - 180

10 - 40

Forme
simptomatice

20% copil
75% adult

10 25%

5 10%

Hepatit
fulminant

<1/100 000

>1/10 000

1/10 000

1/10

1/5 sarcin

Cronicizare

nu

10% adult
90% NN

>70%

80%

nu

parenteral parenteral parenteral

sexual
sexual
sexual

enteral

HEPATITA ACUT VIRAL B

1947 hepatit B (MacCallum)
1965 Ag Australia (Blumberg) Ag HBs
1973 - hepatit B (OMS)
300 mild. n lume
2 mild. markeri serologici
1 mil. decese/an
3

Moduri i ci de transmitere
Grupe de risc pentru infecia cu virusul hepatitic B

personal medical
consumatori de droguri IV
tatuaj/piercing
portaj familial de Ag HBS
populaii imigrante din zone nalt endemice
insuficiena renal cronic
hemodializa
bolnavii transfuzai cronic
personalul din instituiile n care sunt ngrijite persoane cu dizabiliti
psihice
heterosexuali sau homosexuali cu parteneri multipli i/sau boli sexual
transmisibile recente
cltorii n zone nalt endemice
deinui
candidai la transplant

Concentraiile VHB n produse biologice

Mare
Snge
Produse de snge
Secreii de plag
LCR
Lichid sinovial
Lichid pericardic
Lichid peritoneal
Lichid pleural
Lichid amniotic

Moderat

Sperm
Secreii vaginale
Saliv

Mic /
nedetectabil
Urin
Materii fecale
Sudoare
Lacrimi
Lapte

VHB supravieuiete n sngele uscat, la temperatura camerei, aproximativ o sptmn

5

Etiologie
fam. Hepadnaviridae
= infecie persistent
cu ADN integrat

Particule Dane - 42 nm
Virion sferic

Microscopie electronic

Forme subvirale - 22 nm
filamentoase
sferice

Structura virionului VHB

nveli (Ag HBs)

- glicoproteine
- n exces n circulaie
- 3 prot.: S, preS1, preS2 (cele mai imunogene structuri)

Nucleocapsid Ag central (Ag HBc)

- Ag HBe

Genom ADN dublu catenar 4 gene

- S structurile de nveli
- C proteinele core
- X 2 proteine care accenteaz replicarea viral
- P ADN polimeraza

ADN - polimeraza

Variabilitatea VHB

8 genotipuri: AH

Cvasispecii (defecte de copiere a ADN-polimerazei) evoluie

flexibil a infeciei
- eludarea mecanismelor imune
- rezistena la trat. antiviral
- scparea de imunoprofilaxie
Variante, mutante cu importan pentru tratament:
- tipul slbatic Ag HBe (+)
- mutante S Ag HBe (-)
- mutant precore abolirea produciei Ag HBe (-)
- mutaia core promotor bazal scade sinteza de Ag HBe (-)
- mutante ale genelor P (sub presiunea tratamentului)
- rezisten la lamivudin sau adefovir

Serotipuri: adw, ayw, adr, ayr (combinarea determinanilor antigenici

specifici)

Genom VHB
preS - S
preC - C
P
X

antigene de suprafa
nucleocapsid, HBe
polimeraz
AgX

enh1, enh2, DR1, DR2, -stem

Serotipuri
Grup A originar Europa de N, Africa
Subsaharian
Grup B estul Asiei (China)
Grup C Japonia
Grup D bazinul Mediteranian, Orientul
Mijlociu
Grup E vestul Africii Subsahariene,
Angola
Grup F Brazilia, continentul American
Grup G Statele Unite i Frana
10
121 de sue exist ca quasispecii

Patogenie
Mecanism imun
- hepatocitoliza mediat de LTc CD8+ (focare
necroinflamatorii cu inducerea necrozei
hepatocitare)
- mecanism non-citolitic (citokine fr
citoliz i apoptoz hepatocitar)
Mecanism citopatic direct
- rar (nu exist corelaie direct ncrctura
viral severitatea leziunilor hepatice)
11

12

Stadii evolutive

Stadiul I (toleran imun)

- incubaie sau replicare activ mut clinic
- Ag HBs, Ag HBe, ADN-VHB (cantitate mare)

Stadiul II (rspuns imunologic)

- 3-4 spt. (hepatita acut), >10 ani (HC)
- citokine + liz celular + inflamaie scade nr. cel. Infectate scade
ADN-VHB
- Ag HBs, Ag HBe, Ac antiHBc, ADN-VHB

Stadiul III (ncetarea replicrii virale)

- normalizarea ALAT
- Ac antiHBe, Ag HBs (integrarea genei S n genomul hepatocitar)

Stadiul IV (imunitate natural)

- Ac antiHBs, Ac antiHBc
- reinfecia - reactivarea VHB este puin probabil din acest moment
13

Faza replicativ
Marker
serologic

Faza integrativ

Stadiul I

Stadiul II

Stadiul III

Stadiul IV

Ag HBs

Ac antiHBs

Ac antiHBc

ADN-VHB

++

Ag HBe

Ac antiHBe

ALAT

crescut

N
14

Clinica HB
HB simptomatic (forme icterice 25% din aduli)
- perioada prodromal ( o spt., 10% cazuri: >4 spt.)
- sdr. digestiv
- sdr. pseudogripal
- astenie
- b. serului like (poliartrit, PAN, urticarie, GNA, sdr.
Gianotti-Crosti): pot fi unica manifestare a infeciei cu VHB
- perioada icteric (2 - 3 spt.)
HB colestatic: icter > 3 luni (ALAT normal)
HB prelungit: > 6 spt.

HB asimptomatic (70%; NN i copil mic)

- subclinic anomalii biochimice + serologice
- inaparent modificri serologice
15

SIMPTOME

Infecie

ADN-VHB, ADN-p

Anti-HBc IgM

Ag HBe

Anti-HBc IgG

Anti-HBe

Ag HBs
2 spt.

4 spt.

8 spt.

Anti-HBs
3 ani

Infecia acut, autolimitant

6 ani

16

ALAT

luni dup
expunere

SIMPTOMATIC
ADN HVB , ADN polimeraza

MARKERI SEROLOGICI - HEPATITA CU HVB

17

Diagnostic etiologic

Ag HBs
- primul marker identificabil
- persist 2 3 luni
Ag HBe
- marker al replicrii virale
- asociat cu RI sczut
- prezent la pers. cu ADN-VHB n
ser
- detectat la zile/spt. dup
apariia Ag HBs
- dispare anterior Ag HBs (se
negativeaz n 4-6 spt. dac
evoluia e favorabil)
ADN-polimeraza
- concomitent cu Ag HBs
ADN-VHB
- cel mai bun indicator al replicrii
virale
- monitorizarea terapiei

Ac antiHBc
- prezeni la toi pacienii expui la
VHB (HB persistent, vindecare)
- Ig M antiHBc = infecie acut
(persist 4-8 luni de la infecia acut)
Ac anti HBs
- protecie imunitar
- dup declinul Ag HBs
- persoane vindecate sau imunizate
prin vaccin
- detectabili zeci de ani

Ag HBs > 6 luni dup debut

- cronicizare
- preexistena unei inf. cronice cu
supraadugare de hepatit acut
- exacerbarea unei HC cu VHB

18

Semnificaia clinic a markerilor

serologici/virusologici
Ag HBs+, Ig M anti HBc+, Ac antiHBs-

Hepatit acut, reactivare HCB

Ag HBs+,

Ac antiHBc+,

Ac anti HBs-

Purttor cronic de VHB

Ag HBs-,

Ac antiHBc+,

Ac antiHBs -

Hepatit acut (fereastr serol.)

Ag HBs-,

Ac antiHBc+,

Ac antiHBs+

Imunizare natural cu VHB

Ag HBs-,

Ac antiHBc-,

Ac antiHB+

Imunizare prin vaccinare

Ag HBe+,

Ac antiHBe-,

ADN+

Replicare activ/infeciozitate
mare

Ag HBe-,

Ac anti HBe+,

ADN-

Absena replicrii
virale/infeciozitate sczut

Ag HBe-,

Ac anti HBe+,

ADN+

Infecie cu mutant precore

19

Terapia hepatitei acute B

Testare Ig M antiHBc, ADN-VHB, Ag HBe, Ac antiHBe,
Ac antiVHD
Ig M + i ADN detectabil: lamivudin 100mg/zi, 7 zile
apoi lamivudin + peginterferon pn la 6 luni
Lunar: seroconversiile HBs i HBe
Cnd apar Ac antiHBs se oprete terapia
Dac nu apar Ac antiHBs n 6 luni, pacientul se va
evalua ca pentru HC
20

Infecie
VHB

Hepatit acut
simptomatic

Asimptomatic

Vindecare

Infecie
cronic

Asimptomatic

Ciroz
Cancer
hepatic

Vindecare

Infecie
cronic

Asimptomatic

Ciroz
Cancer
hepatic

21

HC cu VHB
ALAT crescut > 6 luni
simptomatologie de HC
Modificri histologice (PBH)
Infecie VHB
- 10% purttori cronici
- 4% HC - 50% decedeaz prin CH sau
carcinom hepatocelular
22

Patogenia HC

RI citotoxic anti HBc i ADN-polimeraz

Infecie persistent
- scade nr. de virioni
- dispariia Ag HBe
- persistena Ag HBs sau dispariia lui
23

Clinica HC cu VHB
HC persistent
- infiltrat inflamator n spaiile porte
- dou situaii
- fr markeri de replicare, Ac antiHBe+ (stadiul III)
- asociat replicrii; evolueaz spre HC activ i CH (>30%)
(stadiul II)

HC activ
- infiltrate inflamatorii i necroz portal i periportal
- markeri de replicare activ (Ag HBe, ADN)
- 50% - Ag HBe dispare, cu apariia Ac anti HBe
Reactivarea unei infecii cronice
- reapariia Ag HBe
- ADN-VHB, Ig M anti HBc redevin detectabili
24

Evoluia infeciei cu VHB

Vindecare complet = ALAT normal, Ag HBs dispare
Insuficien hepatic acut
Viremie persistent asimptomatic
Purttor cronic sntos de Ag HBs (cu genom latent
prin reactivare duce la viremie persistent asimptomatic
sau HC)
HC, CH, carcinom hepatocelular
25

Posibiliti terapeutice
Obiective
- supresie viral (negativare Ag HBe i ADN-VHB)
- clearance-ul Ag HBs
- rezoluia inflamaiei hepatice
- prevenirea CHC

Interferonul-alfa
Interferonul pegilat
- 180 micrograme/spt. 48 spt. (Ag HBe - )
- 180 micrograme/spt. 24 spt. (Ag HBe + )
- efecte adverse
- generale: febr, astenie, mioartralgii, scdere n G,
dispepsie, alopecie, dermatite, reacii alergice
- psihiatrice: depresie, anxietate, dificulti de concentrare,
tulburri de somn, confuzie
- neurologice: vertij, tinitus, modificri ale acuitii vizuale
- hematologice: citopenii
- imunologice: hipo/hipertiroidie, DZ, anemie hemolitic,
trombocitopenie autoimun, manifestri LES-like
- alte: creteri ale enzimelor hepatice, aritmii, IRenal
Lamivudina (100 mg/zi, 1 3 ani): rezistena!!!
Alte: Adefovir dipivoxil, Entecavir, Emtricitabin

26

Profilaxia hepatitei B
Vaccin recombinant
Primovaccinare

Rapel

Obs.

0 1 6 luni

cnd titrul Ac
antiHBS<10 UI/l (la
intervale > 5 ani)

Schema uzual
(titru nalt de Ac)

0 1 2 luni

La 12 luni

Protecie mai rapid

0 7 21 zile

La 12 luni de la
prima doz

Situaii excepionale
(cu risc imediat)
27

Profilaxia hepatitei B (AES)

1. ntreruperea ngrijirii (securitatea pacientului)
2. Anunare responsabil AES/spital apropiat
3. ngrijirea de urgen

Expunere cutanat: splare cu ap i spun,

cltire, antiseptic local (5 min)
Expunere percutan: splare cu ap i spun,
cltire, antiseptic local (5 min); se interzice
sngerarea!!!
Expunere mucoas: splare abundent cu ser
fiziologic sau ap (5 min)
28

Profilaxia hepatitei B (AES)

Pacient surs VHB pozitiv / necunoscut
- accidentatul vaccinat complet: titrarea
Ac anti HBs (urgen)
- nevaccinat / vaccinat incomplet / imposibilitatea
Ac: Ig specifice antiHBs + vaccin
- titru protector: se ntrerupe vaccinarea
- titru neprotector: 0 1 2 12 luni

titrrii

Pacientul surs VHB negativ

- vaccinare 0 1 6 luni
- titrare Ac antiHBs
29

HEPATITA ACUT VIRAL C

170 mil. persoane infectate

20% din hepatitele acute
70% din HC
Fam. Flaviviridae
1989: Choo (VHC)
6 genotipuri
> 50 serotipuri

30

VHC

31

Patogenie
RI umoral
- ineficiena Ac de a elimina VHC prin rata mare a
mutaiilor n regiunile cu variabilitate mare (E1 i E2)
RI celular
- depinde de rspunsul LTh1 i LTh2
infecie acut = rspuns LTh1
(evoluie autolimitant) (secret IL-2 i
IFNgama: generarea de LTc CD8+ i
celule NK)
infecie cronic = rspuns LTh2
(secret IL-4 i -10: stimuleaz producia
de Ac i inhib rspunsul LTh1)
32

Clinica

Incubaia 6 8spt.
5% - forme simptomatice
Nu se poate diferenia clinic de alte hepatite
Formele icterice rare 10%
Majoritatea formelor de boal sunt subclinice, minore
Rar apar forme fulminante
Consecine: nivel nalt de cronicizare

33

Manifestri extrahepatice
Implicarea VHC
cert
Crioglobulinemii mixte
GN membrano-proliferative
Sialadenita
Porfiria cutanat tardiv

Implicarea VHC
probabil
Distiroidii autoimune
DZ
LMNH
Neuropatii periferice
Lichen plan
PAN
Sdr. antifosfolipide

Implicarea VHC
posibil
Urticarie
Eritem nodos
Dermatomiozit
Polimiozit
PAR
Sdr. Behcet
Purpura
trombocitopenic
Ulcer cornean
Uveite
Artralgii
Artrite
34

Clinica crioglobulinemiilor
Dermatologic

Purpura vascular
Sdr. Raynaud
Ulcere gambiere
Urticarie

Renal

GN membrano-proliferativ

Reumatologic

Poliartrite
Mioartralgii

Neurologic

Polineuropatie senzitiv, Nevrite

Deficite focale, Epilepsie

Digestiv

Dureri abdominale

Cardiac

CI
Pericardit

Sdr. sicca

Xeroftalmie, Xerostomie

Manifestri generale

Astenie

35

Diagnostic serologic
ELISA (enzyme linked immunosorbent assays) depistare
RIBA (recombinant immunoblot assays) confirmare

generaia I

generaia II

generaia III

Ag c100-3

Ac detectabili la 1-3 luni de

la debut, 15-22 spt. de la
expunere

Ag c100-3, c22-3, c33c

Ac detectabili mai precoce

cu 30-90 zile

Ag c100-3, c22-3, c33c, NS5

Seroconversie mai precoce

la 4 -10 spt dup infecie

36

Diagnostic virusologic

PCR cantitativ i calitativ

Indicaii
- serologie VHC discordant
- serologie VHC pozitiv cu ALAT normale
ALAT crescut de alt cauz
- serologie negativ
- hepatit acut (anterior seronegativ)
- hepatit fulminant
- hepatit cronic
- manifestri extrahepatice
- contaminare accidental
- imunodeprimai
- copii din mame VHC pozitive
- transplant hepatic
- monitorizare terapeutic
37

Evoluia markerilor serologici i virusologici

ARN-VHC i ALAT la aprox. 50 zile dup expunere
ELISA gIII se pozitiveaz
- 60% - odat cu creterea ALAT
- 90% - n momentul vrfului ALAT
Sensibilitate perfect a ELISA la 2 luni dup prima
ALAT
Dezvoltarea HC indicat de persistena viremiei i de
fluctuaiile ALAT
38

Diagnosticul hepatitei acute VHC

Fereastr imunologic de 30 90 zile (1 3 luni)

Incubaia de 10 40 zile (2 6 spt.)

Ag VHC
ARN-VHC

39

Istoria natural a infeciei VHC

85% persoane infectate hepatit cronic
30% HC CH (n 20 ani)
4% CH - CHC

Factori de prognostic nefavorabil

- consumul de alcool
- sex masculin
- vrsta > 40 ani n momentul infeciei
- co-infecie VHB, HIV

40

Tratamentul hepatitei acute VHC

Peginterferon, IFN
Pacienii simptomatici au o mai mare
probabilitate de a se debarasa spontan de virus
n cursul urmtoarelor 4 luni; se recomand
amnarea terapiei pn la 4 luni de la debutul
simptomelor
41

HEPATITA CRONIC CU VHC

Contraindicaiile tratamentului
- sarcina
- afeciuni cardiace i renale severe
- afeciuni hepatice decompensate
- disfuncii SNC
- hepatita autoimun
- anemii severe
- leucopenia < 1500/mmc, PN <750/mmc
- trombocitopenia < 50 000/mmc

Citokine

- interferon-alfa
- peginterferon-alfa
+
Analog nucleozidic

- ribavirina

Indicaii de tratament - criterii

- virusologic (ARN-VHC)
- biochimic (ALAT)
- histologic (PBH)
- absena contraindicaiilor

42

Transmiterea VHC i riscul AES

Droguri iv
Transfuzii
Transplant
Intervenii terapeutice (echipamente contaminate)
Ocupaional (ace)
Vertical
Sexual

Prevalena infeciei cu VHC printre stomatologi, chirurgi i alte cadre

medicale este asemntoare cu cea ntlnit n populaia general: 3%
Cadrele medicale expuse percutan la snge infectat cu VHC au avut o rata
sczut de seroconversie (medie 1,8%)

43

HEPATITA VIRAL B+D

1977 virusul D
Virus ARN defectiv: are nevoie de Ag HBs
pentru ncapsularea genomului
Transmitere percutan
(transmitere sexual sau vertical rare)

44

 antigen

HBsAg

RNA
VHD schematic i microscopie electronic

45

Clinica infeciei B+D

Coinfecie B+D
- hepatit autolimitant,
posibil mai sever
- incubaie 6-12 spt.
- risc de form fulminant
(10% - comparativ VHB =
1)

Suprainfecie B cu D
- incubaie 2-6 spt.
- dezvolt HC B+D cu
progresie spre CH (75% comparativ cu VHB =
30%)

46

Evoluia markerilor serologici

Coinfecia B+D
- Ig M i Ig G antiVHD
prezeni concomitent,
apoi dispar dup
vindecarea infeciei
- Ag HD prezent la
cazuri i dispare odat cu
Ag HBs
Ag HD (delta)
Ac anti-VHD Ig M, Ig G

Suprainfecia B cu D
- Ag HBs scade odat cu
apariia Ag HD
- Ag HD i ARN-VHD
rmn detectabile
(majoritatea dezvolt
infecie cronic)
- Ig M i Ig G anti-VHD
detectai toat viaa
47

Ag HBs

sptmni
dup expunere

Ag HD
ARN-HDV
MARKERI SEROLOGICI N COINFECIA HBV-HDV

48

Ag HD
sptmni
dup
expunere

ARN-HDV

MARKERI SEROLOGICI N SUPRAINFECIA HBV-HDV 49

( EVOLUIE ACUT )

Sptmni dup expunere

Ag HD
ARN-HDV
MARKERI SEROLOGICI N SUPRAINFECIA
HDV-HBV (EVOLUIE CRONIC)

50