Sunteți pe pagina 1din 267

Diabetul zaharat o problema de

sanatate publica
inte terapeutice recomandate
ADA

PARAMETRU INT
Glicemie preprandial (capilar) 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l)
Glicemie postprandial (capilar) < 180 mg/dl (10,0 mmol/l)
HbA1c < 7,0%
LDL-colesterol < 100 mg/dl
Trigliceride < 150 mg/dl
HDL-colesterol > 40 mg/dl (B), > 50 mg/dl (F)
TA < 140/80 mmHg

Diabetes Care 2014;37(suppl.1):120-


Metode de tratament

Educaia specific

Tratamentul dietetic

Exerciiul fizic

Tratamentul medicamentos
(preparate non-insulinice (ADO si
exenatida) si /sau insulin
Structura unei trepte

Modul

Educati
Monitorizare
e
,
Stil de viata Evaluare
Metformin

Terapia orala plus


insulina
Terapia orala
combinata

Monoterapia orala

N.Hancu, 2008
Potentiale tinte viitoare pentru DZ
2

Tintele actiunii medicamentelor Tintele tratamentului

Brain: Liver:
GLP-1 Hepatic Vindecare
Appetite enzyme
regulators inhibitors
PPAR
Glukokinase
Glucagon
Preventia bolii
antagonists
PPAR

Muscle/Fat: -cell: Stoparea progresiei bolii


PPAR GLP-1
Protein tyrosine
Gut:
phosphatase-1b (PTP-1b)
DPP-
PPAR Tratament simptomatic
IkB Kinase IV
AMPK1)
11bHSD12)
Hormone Sensitive Lipase
Adiponectin3)

1) AMPK: Adenosine 5-MonoPhosphate activated protein Kinase


2) 11bHSD1: 11b-hydroxysteroid dehydrogenase-1
3) Adiponectin: One of the adipocyte-expressed proteins that function in the homeostatic control of glucose, lipid, and energy metabolism.
Diabetul zaharat de tip2 = o problema de echilibru

Non-Diabetic State

PERIPHERAL INSULIN -CELL MASS


RESISTANCE & FUNCTION

Diabetic State
S
L L MAS
-C E
ON
F U NCTI
&

N
L I N SULI
A
R I PH ER E
PE TANC
I S
RES
Chris Rhodes Ph.D.
PNRI, Seattle, WA.
Patogeneza DZ de tip 2
Defecte fziopatologice majore

Disfunctie beta-celulara
Pancreas
secretie
Ins
insulina def ulino
c ie
n ta

Diabet =
Hiperglicemie
Liver
productie hepatica
de glucoza u l i no
ins tenta
is
rez

Muscle preluare

glucoza

Adaptat dupa American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S5S10; Beers MH, Berkow R, eds. Merck Manual
of Diagnosis and Therapy, 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories, 1999.
triumvirat
Diabetul zaharat tip 2 caracterizat prin
insulinorezisten i disfuncie -celular
Insuficien celular i
insulinosecretorie
Sensibilitate la
insulin Hiperinsulinemie
Hiperglicemie
compensatorie

Disfuncie
-celular progresiv
Insulin Insuficien
plasmatic -celular

Insulinorezisten
Glicemie progresiv

Normal Pre-diabet Diabet

Complicaii macrovasculare
Complicaii microvasculare

Adaptat dup CJ Bailey, modificat din Type 2 Diabetes in Practice, Ediia a 2-a. Krentz AJ, Bailey CJ.
London, UK: Royal Society of Medicine Press, 2005.

Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care 1999;26:77189; Piya MK, et al. Br J Clin Pharmacol 2010;70:6314; DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787835.
Imbunatatirea
Reducerea
functiei -celulare
insulino-
(intirzierea progresiei
resistentei bolii)

Succes in controlul
diabetului zaharat de
tip2
CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE
MEDICAIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE

Control glicemic durabil


Fr risc de hipoglicemie
Aciuni benefice asupra metabolismului lipidic
Tolerabilitate bun i profil de siguran
Regim simplu de dozare
Util la un numr mare de pacieni cu DZ 2
Reducerea morbiditii/mortalitii cardiovasculare i
microvasculare
Tratamentul cu antidiabetice orale

Medicamente care scad rezistena la insulin


- biguanide
- thiazolidinedione

Medicamente care cresc secreia pancreatic de insulin


- sulfonilureice
- reglatori prandiali ai glicemiei
- incretine

Medicamente care scad absorbia intestinal de glucoz


- inhibitori de alfa-glucozidaz

Medicamente care scad reabsorbtia tubulara a glucozei


Terapii curente in DZ de tip 2
Agonistii PPAR : Caracteristici generale

Mecanism de actiune cresc sensibilitatea tesuturilor la insulina


Eficacitatea depinde de prezenta insulinei
Dozaj o data sau de doua ori pe zi
Efecte secundare cresteri in greutate, edeme, anemie
Risc major ICC; nevoia de monitorizare a enzimelor
hepatice

Adapted from Actos prescribing information, Takeda Pharmaceuticals, December 2003; Avandia prescribing information,
GlaxoSmithKline,
May 2004; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden,
MA: Blackwell Publishing, 2004.
Terapii curente in DZ de tip 2
PPAR Agonistii: Mecanism de Actiune
modifica expresia
genica in modifica preluarea AG modifica AG
si lipoliza Muschi
adipocite liberi
scheletic

Agonist modifica factorii de


PPAR insulino-senzitivitate (ex., adiponectina)

tesut modifica expresia/actiunea Modifca


adipos factorilor de insulino-rezistenta actiunea
(ex., resistina/TNF)
insulinei

adipocite mici,
insulino-senzitive
modifica adipozitatea
viscerala Ficat

PPAR = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma


Adaptat dupa Moller DE Nature 2001;414:821828.
TIAZOLIDINDIONELE
Activatori ai PPAR
Cresc insulinosensibilitatea la nivel
adipocitar i hepatic
Efecte pe metabolismul glucidic i lipidic
Efecte asupra adipogenezei i homeostaziei
energetice
Implicare n inflamaie i aterotromboz
TZD + PPAR
n celula adipoas

Stocaj mai eficient a AGL n adipocite


nivelul circulator al AGL

mbuntesc metabolismul glucidic protectie -celular de efectele


n ficat i muchi toxice ale AGL
reduce suprasarcinape
pancreas
Benefciile fziologice ale agonistilor PPAR

PPAR agonist

stocare mai eficienta a AGL

Mai putini AGL in

Pancreas Muschi Ficat


imbunatateste actiunea descreste
imbunatateste
insulinei productia de
functia -cel
creste captarea glucozei glucoza
Terapii curente in DZ de tip 2
Biguanidele (Metforminul): Mecanism de Actiune

Metformin

productie hepatica preluare crescuta de


de glucoza redusa glucoza in muschi

Reducerea insulino-
rezistentei

Reducerea glucozei
plasmatice

Adaptat dupa DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):2533;
Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes
2000;49(12):20632069.
MECANISMELE ACIUNII ANTIHIPERGLICEMICE A
METFORMINULUI

Scderea produciei hepatice de glucoz prin diminuarea


glicogenolizei i a gluconeogenezei
Stimularea captrii musculare a glucozei mediat de insulin
Creterea utilizrii splanhnice a glucozei
Scderea absorbiei intestinale a glucozei Inhibiia lipolizei i
scderea nivelelor de acizi grai liberi, urmat de ameliorarea
ciclului Randle
Mecanismele celulare ar f :
Creterea legrii insulinei de receptori
Stimularea activitii tirozin-kinazei a receptorilor insulinici
Amplifcarea transportului celular al glucozei prin activarea
transportului GLUT-4
Creterea activitii glicogen sintetazei
Cresterea eliberarii de GLP1
Therapeutic actions of metformin:
correcting the pathophysiology of
type 2 diabetes
Pancreas

Impaired
insulin secretion

Increased Decreased
glucose glucose
production Hyperglycaemia uptake

Liver Muscle

Metformin
Metformin Mecanism molecular
activarea AMPK

legarea insulinei la IR

absorbia srurilor
biliare n ileon

depozitele insulare
de amiloid

Cho & Kieffer Diabetologia 2011


CONTRAINDICAIILE METFORMINULUI N TERAPIA
PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT TIP 2
Insufcien renal: creatinina seric 1.4
mg/dl la femei sau 1.5 mg/dl la brbai
Insufcien cardiac congestiv care necesit
farmacoterapie
Hepatopatii cronice cu transaminaze ce
depesc de 3 ori valoarea superioar a
normalului
Bolnavii peste 80 ani dac clearance-ul scade
sub 70 ml/min
Sarcina i lactaia
Diabetul zaharat tip 1
Persoanele dependente de alcool sau cu
consum excesiv de alcool
Traumatisme severe, infecii sistemice, oc
Defcit de vitamina B12
Terapii curente in DZ de tip 2
Cum actioneaza diferitele ADO in controlul glicemiei
celule beta-
pancreatice

Sulfoniluree
Meglitinide
fcat stimuleaza eliberarea muschi
de insulina

ameliorarea
hiperglicemiei
PPAR (tiazolidindione
sau glitazone)
Gut Biguanide
PPAR (tiazolidindione Insulina
sau glitazone) stimuleaza preluarea de glucoza
Biguanide
Insulina inhibitori de alfa-
inhiba productia de glucoza
glicozidaza
intarzie eliberarea glucozei in sange

PPAR=peroxisome proliferator-activated receptor agonist


Adaptat dupa Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; DeFronzo RA Ann
Intern Med 1999;131:281303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders,
2003:14271483.
Terapii curente in DZ de tip 2
Sulfonilureele: Mecanism de Actiune
Glucoza
celula beta pancreatica
KATP
Metabolism
K
+

Sulfoniluree:
situl de actiune
ATP
ADP
VDCC

Ca2+ Proinsulin
a

Generare

Insulina

K=potasiu; ATP=adenozina trifosfat; ADP=adenozina fosfat; VDCC= canal Ca2+voltaj-dependent


Adaptat dupa Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):28.
Terapii curente in DZ de tip 2
Sulfonilureele: Caracteristici generale

Mecanism de actiune cresc eliberarea de insulina


Eficacitatea depinde de functionalitatea celulelor beta
Dozare o data sau de doua ori pe zi
Efecte secundare crestere in greutate

Riscul principal hipoglicemie

Adaptat dupa Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):28; Riddle MC Am Fam Physician 1999;60(9):26132620;
DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303; Glynase prescribing information, Pharmacia Corporation, April 2002;
Glucotrol prescribing information, Pfizer, 2000; Glucotrol XL prescribing information, Pfizer, 2003.
SuIfonilureele mod de aciune
pancreatic

glucoz
Sulfonilure
e

Canale
KATP K
nchise +
Ca2+

Depolarizare Secreie
de
insulin
Influx de
Ca2+

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919


Medicamente care cresc secreia pancreatic
de insulin (secretagoge)
Canalul KATP cu cele dou componente: receptorul
sulfonilureic (SUR 1) i canalul rectificator de K
(Kir 6.2)

Ansamblul
canalului

Componenta SUR Componenta Kir 6.2


Fiziologic inchiderea canalului
KATP prin legarea unei molecule
de ATP la unul din cele 4
situsuri de pe SUR 1
Preparatele sulfonilureice
Agentul sulfonilureic Preparate comerciale Doza maxim
Generaia I
- tolbutamid Tolbutamid; 500 mg 3000 mg
- clorpropamid Diabinese; 250 mg 500 mg
Generaia a II-a
- glibenclamid Glibenclamid; 5 mg 15 mg
Maninil; 3,5 mg 10,5 mg

- glipizid Glucotrol; 5 i 10 mg 10 mg
- gliclazid Diaprel MR; 30 mg 90 mg
- gliquidona Glurenorm; 30 mg 90 mg

Generaia a III-a
- glimepiride Amaryl; 1, 2 i 3 mg 6 mg
Caracteristicile principalelor SU utilizate n diabetul zaharat de tip 2

Compusul i anul T Durata de Doza zilnic Metabolii Excreia


introducerii pe pia (ore) aciune (ore) (mg)

Generaia nti
Tolbutamid 1956 7 6-10 500-2000 Inactivi Renal
Clorpropamid - 1957 36-48 24-72 100-500 Activi sau Renal
nemodificat
Generaia a doua
Gliclazid 1972 8 6-12 80-320 Inactivi Renal 75%
Bil 25%
Glipizid 1971 2-4 16-24 2.5-5 Inactivi Renal 80%
Glipizid GITS Nivel const. 5-20 Inactivi Bil 20%
dup cteva
zile
Gliquidona 1.3-1.5 5-8 15-120 Inactivi Renal 5%
Bil 95%
Glibenclamid 1969 15-20 20-24 2.5-20 Inactivi sau Renal 50%
slab activi Bil 50%
Glibenclamid micronizat 1.5-3.3 20-24 2.5-15 Inactivi sau
slab activi

Generaia a treia 2 metabolii Renal 60%


Glimepirid 1995 7 12-24 2-8 unul activ Bil 40%
Terapii curente in DZ de tip 2
Meglitinidele: Mecanism de actiune
Glucoza
celula beta
pancreatica
KATP
Metabolism
K
+

situl
benzamidic
ATP

VDCC ADP

Ca2+
Proinsulin
a

Generare

Insulina

Adaptat dupa Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:14271483.
Reglatorii prandiali ai glicemiei

Acelai mecanism de aciune ca al


sulfonilureicelor
Durat scurt de aciune

Risc hipoglicemic redus


O mas o doz, nici o mas nici o doz

Preparate: - Repaglinida (NovoNorm; 0,5 1 2


mg)
- Nateglinida (Starlix)
Terapii curente in DZ de tip 2
Meglitinide: Caracteristici generale
Mecanism de cresc eliberarea de
actiune insulina
Eficacitatea depinde functionalitatea celulelor
de beta
Dozare de 2-4 ori pe zi,cu

Efecte secundare alimente

Riscul principal crestere in greutate


Hipoglicemii
Adaptat dupa Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Riddle MC Am
Fam Physician 1999;60(9):26132620; Del Prato S et al Diabetes Care 2003;26(7):20752080; Starlix prescribing information,
Novartis Pharmaceuticals, December 2000; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303.
Efectul incretinic este diminuat
in DZ2
Nivel scazut de GLP-1 .
Raspuns insulinotropic la GIP diminuat dar nu absent.
Eliberarea scazuta de GLP-1 si scaderea raspunsului la GIP pot fi factori
importanti in dereglarea glicemica din DZ2.
Efectele administrrii GLP-1 la
persoane cu DZ tip 2

Irwin N et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2009;9:44-52.


Efectele GLP-1

GLP-1 Creterea sintezei de


insulin?

Reducerea aportului ntrzierea golirii Creterea Reducerea secreiei


alimentar gastrice insulinosecreiei de glucagon

Reducerea Gr Reducerea Reducerea AGL


glicemiei

Creterea
insulinosensibilitii
Efecte pleiotrope ale hormonului
GLP-1

Cord:
Cardioprotectie Hipotalamus:
Stomac:
Fractia de ejectie Neuroprotectie
Golirea gastrica
Apetit

Biosinteza insulinei:
GLP-1 proliferare b-cell
apoptoza b-cell
Ficat:
Productia de glucoza Secretia Insulinei
Secretia Glucagon
Resorbtia osoasa
Muschi, tesut adipos:
Preluarea si depozitarea
glucozei Reabsorbtia
renala de Na+

Abu_hamdah R. J Clin Endocrinol Metab 2009. Yamada C. Endocrinol 2008. Carraro-Lacroix L. Am J Physiol Renal 2010. Jax T. Clin Res Cardiol 2010.
Gallwitz B. Pediatr Nephrol 2010. Stulc T. Diab Res Clin Pract 2010.
GLP-1 TOTAL I BIOLOGIC
ACTIV
Meal

Intestinal
GLP -1
release

Active
GLP -1

DPP -4

DPP -4 GLP -1
inhibitor inactive

.
Rothenberg P et al. Diabetes 2000; 49 (suppl. 1): A39
Noi posibiliti terapeutice n
DZ tip 2

GLP-1- rapid degradat de DPP-4 n cteva minute


- necesar administrare continu

alternative?

- modificarea moleculei timp de aciune


- inhibitori DPP-4
Blocarea DPP-4 amelioreaz activitatea
incretinelor n DZ tip 2

Insulina
DZ 2
Rspuns
Alterarea
incretinic Hiperglicemie
suplimentar a
diminuat funciei celulare

Glucagon

Inhibitor DPP-4
Insulina

Prelungirea Ameliorarea
mbuntirea
activitii controlului
funciei celulare
incretinelor glicemic

Glucagon

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4
Adapted from Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581593. Ahrn B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 6573.
Inhibitorii DPP-4

Capabili s protejeze GLP-1 endo- i exogen

Concentraie fziologic de GLP-1

Necesar o capacitate secretorie GLP-1

Efecte benefce n cadrul metabolismului glucidic

Lipsii de efectele adverse ale agonitilor Rc GLP-1

Mai ales n prevenie sau stadiile iniiale ale DZ tip 2

Creterea efcienei n timp

Permit reducerea dozelor ADO

Combinarea GLP-1 i inhibitor DPP-4?


Efectele creterii concentraiei
plasmatice a GLP-1

Russell-Jones D. Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:21-30.


Mecanismele secreiei de
insulin
|Mecanismul molecular care sta la baza
actiunii insulinotrope a GIP si GLP1

Seino Y et al. J Diabetes Invest. 2010; 1: 8-23.


Metode de cretere a
insulinosecreiei

Irwin N et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2009;9:44-


52.
Efectele SU i GLP-1 asupra celulelor
pancreatice

Irwin N et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2009;9:44-


Terapii curente in DZ de tip 2
Inhibitorii de alfa-glicozidaza: Mecanism de
Actiune
inhibitor de alfa-glucozidaza

inhibitia fazei fnale a digestiei CH


la nivelul marginii in perie intestinale

intarzie absorbtia carbohidratilor

intarzie eliberarea glucozei in circulatie, permitand celulelor beta


sa elibereze insulina corespunzator eliberarii glucozei

Adaptat dupa DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed.
Philadelphia: Saunders, 2003:14271483.
Glucobay acioneaz non-sistemic
pentru a ntrzia absorbia
carbohidrailor
Fr Cu
Glucobay Glucobay
Stomac
Partea
superioar a
Absorbia intestinului
carbohidrailor
subire
Carbohidrai

Partea
Absorbia
inferioar a carbohidrailor
intestinului
subire
Terapii curente in DZ de tip 2
Inhibitorii de alfa-glicozidaza: Caracteristici Generale

Mecanism de actiune intarzie absorbtia


Eficacitatea depinde carbohidratilor
dfunctionalitatea celulelor
ebeta
Dozare de trei ori pe zi la inceputul
meselor
Efecte secundare balonari, disconfort
abdominal, diaree, flatulenta
Cresteri ale enzimelor
Riscul principal hepatice (rare)
Adaptat dupa Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:14271483;
DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303; Glyset prescribing information, Bayer Corporation, July 2003.
Medicamente care scad absorbia intestinal de
glucoz

Inhibitorii de alfa-glucozidaz

Mecanism de aciune

Efecte adverse

Preparate
- acarboza (Glucobay, 1 cp = 50; 100 mg; doza
maxim = 300 mg)
- miglitolul
Defectele fiziopatologice in DZ 2 - multiple organe, contribuie la reglarea si deteriorarea
Metabolismului Glucozei

Efect incretinic sczut


Deteriorarea Lipoliz crescut
secreiei
insulin
Celule

Secreie crescut
glucagon Vas sangvin

Reabsorbie
Celule Hiper- crescut a
glicemie glucozei

Hiperproductie
hepatica de
glucoza
Utilizare sczut
a
glucozei
Disfuncia
neurotransmitorilor

Adaptat dup: DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:77395. Wolters Kluwer Health.


Funciile generale ale rinichiului

Excreia Produilor de catabolism


azotai1
Reglarea Compoziiei ionice a
sngelui1,2
Tensiunii arteriale2
Glicemiei1
Meninerea pH sangvin1
Secreia Hormonilor1
Calcitriol
Eritropoetin
Prostaglandina
1,25-dihidroxi vitamin D3
(activarea vitaminei D)

Adaptat din: DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-794.


Tortora GJ et al. In: Tortora GJ, Derrickson B, eds. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc; 2009:1018-1061.
Rinichiul actioneaza pe 3 cai in balanta glucozei

1 Productia de glucoza1 Renal Cortex

Produce glucoza prin gluconeogeneza


Contribuie ~20% din glucoza totala eliberata
in organism in conditii de repaus Renal
Contribuie ~40% din glucoza produsa prin Medulla
gluconeogeneza

2 Utilizarea glucozei1
Utilizeaza glucoza pentru propriile nevoi
energetice
Consumator obligat de glucoza, ca si
creierul
10% din totalul glucozei este folosita
2 de rinichi (creierul: 50%)

3 Filtrarea 1,2
si reabsorbtia
glucozei
Filtreaza glucoza plasmatica la nivel Nefron
glomerular
Reabsorbtia tubulara a glucozei
Reabsoarbe ~180-250 g/zi1
1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):36-42; 2. Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261(1):32-43.
Rolul rinichiului in homeostazia glucozei1,2
Homeostazia Glucozei in Organism

Aport Glucoza ~250 g/zi: Glucoza eliminata ~250 g/zi:


Aport prin dieta~180 g/zi Creier ~125 g/zi
Glucoza produsa ~70 g/zi Rinichi ~25 g/zi
Gluconeogeneza (ficat, rinichi) Restul corpului ~100 g/zi
Glicogenoliza (ficat)

Rinichiul reabsoarbe si recircula


glucoza

Glucoza filtrata Glucoza reabsorbita


~180 g/zi ~180 g/zi

1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.


2. Wright EM et al. J Intern Med. 2007; 261:32-43.
Utilizarea fiziologic a glucozei la nivel renal:
90% din glucoz se reabsoarbe prin intermediul SGLT214

Majoritatea
glucozei este
reabsorbit de
ctre SGLT2
(90%)

Tub contort proximal


SGLT2
Glucoza
Glucoz Excreie
restant este
glucozei
reabsorbit de
minim sau
ctre SGLT1
Filtrarea glucozei absent a
(10%)
glucozei

SGLT, co-transportor de sodiu-glucoz.


Adaptat dup: 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018. 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735. 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol
2011;300:C1421. 4. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:87583.
Expresia SGLT2 este de 4 ori mai mare la persoanele cu DZ tip 2
fa de subiecii sntoi reabsorbia tubular a glucozei

Expresia proteinelor de Captarea glucozei de ctre


transport celulele tubulare
Fr DZ2 (n=4)
Fr DZ2 (n=3)
DZ2 (n=4)
7 P<0,05 2500 DZ2 (n=3)

6 P<0,05

Recaptarea AMG*
2000
normalizate

5
Niveluri

(CPM)
4 1500

P<0,05
3 1000
2
500
1

0 0
SGLT2 GLUT2 Fr DZ2
DZ
Valorile sunt exprimate sub form de medii eroarea standard.
*Captare de alfa-metil-glucoz (AMG) este Na+-dependent si este msura capacitii de transport al SGLT.

Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.


n diabetul zaharat tip 2, reabsorbia glucozei
perpetueaz glucotoxicitatea

Glucotoxicitatea
Utilizarea periferic a glucozei

Susine Hiperglicemia
Diabet tip 2:
Hiperglicemie Reabsorbia
Cronic glucozei filtrate
napoi n fluxul
sanguin via SGLT2

Hiperglicemia prelungit, exacerbat de reabsorbia continu a glucozei,


contribuie la meninerea cercului vicios al glucotoxicitii n progresia
diabetului tip 2

SGLT= co-transportor de sodiu-glucoz.


1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795.; 2. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.; 3. Poitout V et al. Endocr Rev. 2008;29:351-366.
FORXIGA: O abordare inovativ,
independent de insulin, de eliminare a
excesului de glucoz
Reduced
13
glucose
Reabsorbie SGLT2
reabsorption
sczut a glucozei
FORXIGA

Proximal tubule
Tub contort
proximal

FORXIGA Increased urinary


Excreie urinar
excretion of excess
SGLT2 crescut a glucozei
glucose
n exces ( 70(~70
g/zi,g/day,
Filtrarea
Glucoz corresponding
corespunztor 280 to
glucozei
280 kcal/day*)
kcal/zi*)

FORXIGA este de >1400-ori mai selectiv fa de SGLT2 vs. SGLT1


FORXIGA inhib SGLT2 n mod selectiv la nivelul tubului contort proximal,
eliminnd glucoza i caloriile asociate

*Crete volumul urinar cu numai ~1 miciune suplimentar/zi (~375 ml/zi) n cadrul unui studiu cu durata de 12 sptmni la subieci sntoi i pacieni cu diabet zaharat de
tip 2. SGLT2, co-transportor-2 sodiu-glucoz.
Adaptat dup: 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell
Physiol 2011;300:C1421; 4. RCP FORXIGA 2014
SGLT i GLUT faciliteaz reabsorbia glucozei filtrate
printr-un mecanism independent de insulin
Lumenul tubului Membrana Reabsorbie SGLT2
apical
contort proximal tisular Afinitate joas
S1
Capacitate nalt
(Filtrare)
Independent de
Glucoz insulin2
GLUT2
Transportor
facilitator al
glucozei
SGLT1
Afinitate nalt
Lumenul tubului Membrana Membrana
apical bazolateral Reabsorbie Capacitate joas
contort proximal
S3 tisular Independent de
(Filtrare) insulin2
GLUT1
Glucoz Transportor
facilitator al
glucozei

SGLT=co-transportor de sodiu-glucoz; GLUT=transportor facilitator al glucozei.


1.Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53:875-883. 2. Mather A et al. Kidney Int. 2011;79(suppl 120):S1-S6.
Expresia i localizarea SGLT n organism
Selectivitatea asupra SGLT2 asigur efcacitate
n condiii de siguran

Situs principal de
Transportor Funcie Afeciune asociat
aciune

SGLT1 Intestin subire, inim, Co-transport sodiu, glucoz i galactoz Sindrom de


trahee i Rinichi prin marginea n perie a intestinului i malabsorbie de
tubului contort proximal renal glucozgalactoz

Co-transport sodiu i glucoz n


SGLT2 Rinichi Glucozuria renal
segmentul S1 al tubului contort
familial
proximal renal
Intestin subire, uter,
SGLT3 Transport sodiu (nu glucoz) Necunoscut
plmni, tiroid i
testicule
Intestin subire,
SGLT4
stomac, rinichi, ficat, Transport glucoz i manoz Necunoscut
i plmni
SGLT5 Rinichi Necunoscut Necunoscut
Medular, rinichi,
SGLT6 creier i intestin Transport mioinozitol i glucoz Necunoscut
subire

Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671681.


Beneficiile mecanismului de aciune al inhibitorilor SGLT2
FORXIGA (dapagliflozin)
Inhibiia SGLT2 determin excreia urinar zilnic a ~70 g de glucoz,
oferind:1
- Reducere semnificativ a HbA1c2,3
- Beneficii adiionale de scdere n greutate i reducere a tensiunii
arteriale2

Inhibitorii SGLT2 acioneaz independent de insulin2

Completeaz
Funcioneaz
mecanismele Risc redus de
independent de
insulino- hipoglicemie
funcia -celular
dependente

1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:6507; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:222333; 3. Bailey CJ, et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):988-P.
Alegerea tintei optime A1c pentru fiecare pacient

None A1c< 6.5%


true
1. Risk OF
HYPOGLYCEMIA
2. Risk FROM 1-2
The goal: A1c< 7.0%
HYPOGLYCEMIA true
A1c<7%
3. LOW BENEFIT
from tight
glycemic 2-3 Set individual
control true goal
Generally:
A1c< 7.5-8.0%

R Eldor, I. Raz. The Review of Diabetic Studies, 2009, , 6: 6-12


Strategie terapeutic propus

Age, Body weight, Complications and Disease Duration

Pozzilli et al. Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239-244.


Tinte individualizate pentru A1c:
O noua metoda de a imbunatati riscul macrovascular si glicemia fara
hipoglicemie si crestere ponderala

Suggested scoring system based on the ideal hypoglycemic


drug criteria

Criterion Possible score range

Obesity -4, 0, +4
Hyperglycemia control 2, 6, 8
Major side effects -2, -1, 0, 1
Cardiovascular disease 0, 2
Prolonged experience with drug 0, 1
Glycemic durability 0, 1
Method of delivery PO=1, SC=1

Positive numbers reflect a beneficial and negative numbers a deleterious effect of the drug to be added to a
therapy
Zero means no effect

R Eldor, I. Raz. The Review of Diabetic Studies, 2009, , 6: 6-12


Tinte individualizate pentru A1c:
O noua metoda de a imbunatati riscul macrovascular si
glicemia fara hipoglicemie sau crestere ponderala

Tabel de efcacitate a medicamentelor dupa ideal hypoglycemic


drug criteria score system

Criterion Life Metformin Acar SU TZD Basal Orli Exe Sita


style bose insulin stat natide gliptin

Obesity 4 0 0 -4 -4 0 4 4 0
Hyperglycemia control 6 8 6 8 8 8 2 8 6
Major side effects 1 1 -1 -2 -2 0 -1 -1 1
Cardiovascular disease 2 2 2 0 0 0 0 0 0
Prolonged experience 2 1 1 1 1 1 1 0 0
with drug
Glycemic durability 2 0 0 0 1 1 0 1 1
Method of delivery 1 1 1 1 1 -1 1 -1 1

Sum 17 13 9 4 5 9 7 11 9

R Eldor, I. Raz. The Review of Diabetic Studies, 2009, , 6: 6-12


Position statement of the ADA and EASD. February 2012
Hipoglicemia
Controlul glicemic trstur esenial
a homeostaziei

Normoglicemia

Hipoglicemia iatrogen factor limitant


n
management-ul diabetului
Regulile jocului metabolic

1. Menine glicemia la o valoare ct mai


constant
2. Asigur, pentru situaiile de urgen, o
surs de energie (glicogenul) care s
poat fi rapid folosit pentru fug sau
lupt
3. Nu irosi nimic, f rezerve de combustibil
(grsimi i proteine) n perioadele de
bunstare Cahill GF. Diabetes 1971; 20: 785-799

4. Folosete orice tertip pentru a menine


Controlul hormonal al glicemiei
Insulina Hormoni de contrareglare*
Efect net: glicemiei Efect net: glicemiei

1. prelurii glucozei din snge 1. prelurii glucozei din snge


- intrrii glucozei n celule - intrrii glucozei n celule
- glicogenezei - glicogenezei
2. eliberrii glucozei din depozite 2. eliberrii glucozei din depozite
- glicogenolizei - glicogenolizei
- gluconeogenezei - gluconeogenezei
- lipolizei i cetogenezei - lipolizei i cetogenezei
- catabolismului proteic - catabolismului proteic

*
adrenalin, glucagon, cortizol, STH
Ionescu-Trgovite C, 2010
Mecanismele de aprare n hipoglicemie

Hipoglicemie

activare sistem neuro-endocrin de


aprare a organismului

secreiei de secreiei
insulin hormonilor de
contrareglare
- glucagon
- adrenalin
- cortizol
- hormon
somatotrop
Ionescu-Trgovite C, 2010
Mecanisme de contrareglare fiziologice


glicemiei
secreiei utilizrii periferice a
insulinei glucozei
produciei de glucoz

glicogenoliza
secreiei
neoglucogeneza hepatic
glucagon
lipolizei
secreiei proteolizei
epinefrin glicogenoliza muscular
utilizrii glucozei

secreiei cortizol, neoglucogeneza


GH
Ionescu-Trgovite C, 2010
Pragurile glicemice

~ 83 mg/dl - secreia de insulin


~ 68 mg/dl - secreia de glucagon i
adrenalin
~ 67 mg/dl - secreia de STH
~ 58 mg/dl - secreia de cortizol
~ 54 mg/dl - apar simptomele de
hipoglicemie
~ 49 mg/dl - apare disfuncia cognitiv
Ierarhia rspunsului la hipoglicemia
acut la nediabetici
Glicemia
[mmol/l]
Inhibarea secreiei 4.6
de insulin
3.8 Hormoni de contrareglare
3.2
3.0 Debutul simptomelor
Disfuncie cognitiv 2.8 Disfuncie neurofiziologic
Incapacitatea de
a realiza activiti 2.4
complexe
2.0 Debutul modificrilor EEG

1.5 Neuroglicopenie sever


King P, MacDonald IA. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes 1999; 24
King P, MacDonald IA. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes 1999; 20
Frier BM, Fisher BM. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes 1999; 114
Manifestri clinice de hipoglicemie

Simptome Simptome de
adrenergice neuroglicopenie
Transpiraii profuze Somnolen, confuzie
Palpitaii Dificulti de concentrare, de
coordonare i de vorbire
Tremurturi Tulburri de comportament

Foame Convulsii, com agitat


Hipoglicemia diabeticului

Complicaie acut a tratamentului diabetului zaharat

Scderea nivelului glicemic nsoit de simptomatologie specific

Risc de hipoglicemie mai mare la persoane cu DZ tip 1


comparativ cu cele cu DZ tip 2

Preul atingerii obiectivelor tratamentului

Hipoglicemia sever - calitii vieii, anxietate, complicatii vasc.,


moarte
Frecvena i impactul clinic al
hipoglicemiilor
Pacienii cu DZ 1 cu un bun control glicemic
- numeroase episoade de hipoglicemii
asimptomatice
- glicemii < 50-60 mg/dl 10% din timp
- 2 hipoglicemii simptomatice /
sptmn
- o hipoglicemie sever / an
2-4 % din decesele pacienilor cu DZ 1
determinate de hipoglicemie
Date mai puine pentru DZ 2 risc de 10 X
Coma hipoglicemic -Regula treimilor

1 din 3 pacieni are o com hipoglicemic


la un moment dat n via
1 din 3 dintre acetia (10% din total) a
avut o com n ultimul an
1 din 3 dintre acetia (2-3% din total) are
o perturbare sever a activitii zilnice
prin come hipoglicemice recurente
Gale EAM. Diabetes 1985; 934-937
Mecansime de contrareglare n DZ tip 1

Contrareglare deficitar
Rspunsul glucagonului la hipoglicemie este redus dispariie n
civa ani
> 45% au alterarea secreiei de adrenalin declanat la nivele
mai mici ale glicemiei
Absena simptomelor de avertizare

risc crescut de hipoglicemie


mai ales hipoglicemie sever
recuperare ntrziat
Ionescu-Trgovite C, 2010,. erban V, 2010.
Mecanisme de contrareglare n DZ tip 2
Frecvena hipoglicemiilor iatrogene < DZ tipcontrareglare
mecanisme 1
Etape iniiale intacte
rspunsul glucagonului N
sau
rspunsul cortizolului + GH -
N sau
insulinodeficien
rspunsul adrenalinei -N
progresiv cu
peptid C
Etape avansate
rspunsul glucagonului - sau
absent
prag glicemic pentru rspuns
autonom
Ionescu-Trgovite C, 2010,. erban V, 2010.
Fiziopatologia contrareglrii
glicemice

Pacieni glicemie insulinemie glucagon CA

Nediabetici

DZ tip 1 Nu Nu uor

DZ tip 2

DZ tip 2 etape avansate Nu Nu uor

Cryer PE, 2002.


Fiziopatologia comei hipoglicemice

Glucoza singura surs energetic imediat pentru celula nervoas


Tulburri rapide i severe leziuni cerebrale ireversibile
Leziuni cerebrale asemntoare cu cele din hipoxie
Microvacuolizare, modificri ischemice celulare
Leziuni iniial corticale, apoi subcorticale i, n final, bulbare

Ionescu-Trgovite C, 2010,. erban V, 2010.


Fiziopatologia contrareglrii glicemice
la diabetici

Absena scderii concentraiei de


insulin

Dispare rspunsul secretor n glucagon

Scade rspunsul secretor n adrenalin


Non-diabetic
Diabetic

Kerr D. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes 1999; 101


Rspuns hormonal redus la hipoglicemie cu
creterea duratei diabetului tip 1

Adrenalina
350 Glucagon 120

300 100
Adrenalina (pg/ml)

Glucagon (pg/ml)
250
80
200
60
150
40
100

50 20

0 0
Nediabetic 1 luna 15 ani 1431 ani

Bolli G et al. Diabetes 1983;32:134-41.


Disfuncia autonom determinat
de hipoglicemie
Apare n DZ 1 i n fazele avansate de DZ
2

Hipoglicemiile recente determin:


- deficien a contrareglrii glicemice
- hipoglicemii necontientizate
==> cerc vicios
Cryer PE. Diabetes 1992; 41: 255260
Cercul vicios al hipoglicemiei repetate

Hipoglicemia

Scade rspunsul
Crete
fiziologic la
vulnerabilitatea
hipoglicemie
la episoadele viitoare

Scade vigilena in
recunoaterea
hipoglicemiei
100
Sweating and/or tremor

50

0
Patients (%)

100
Severe hypoglycaemia without warning

50

0-9 10-19 20-29 30-39 40

Duration of diabetes (years)

Frier BM, Fisher BM. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes 1999; 121


Perros P, Dearz IJ. Hypoglycaemia in Clinical Diabetes 1999; 201
Cauze de hipoglicemie

aport insuficient de carbohidrai

creterea activitii fizice

supradozaj accidental sau intenional de insulin

scderea necesarului de insulin

consum de alcool
Factori de risc ai hipoglicemiei

Educaie medical insuficient lipsa ajustrii dozelor


Lipsa automonitorizrii glicemice
Tratamentul intensiv cu insulin
Dispariia semnelor de alarm ale hipoglicemiilor
Insuficiena renal, hepatic
Durata diabetului
Interaciuni medicamentoase
Patologii asociate (gastropareza, insuficiena corticosuprarenal, etc)
Diagnosticul hipoglicemiei

Triada
Whiple:
1. Simptome specifice de hipoglicemie

2. Valoarea sczut a glicemiei


( 70 mg/dl n
plasma venoas)

3. Remisia simptomelor dup administrare


de glucoz

ADA, 2005. DESG Teaching letters


Diagnosticul hipoglicemiei
Simptome i semne specifce de hipoglicemie
Adrenergice Neuroglicopenice Secundare
(activarea sistemului nervos (deprivare neuronal de glucoz) glucagonului
autonom)

tremurturi confuzie borborisme


palpitaii dificulti de gndire grea
anxietate dificulti de vorbire vrsturi
transpiraii slbiciune disconfort abdominal
foame somnolen cefalee
parestezii cefalee
tulburri de vedere
modificri de comportament
convulsii
pierderea strii de contien

Katsilambros N, 2011
Diagnosticul hipoglicemiei

Cele mai frecvente 11 simptome de hipoglicemie

Adrenergice Neuroglicopenice Secundare


(activarea sistemului nervos (deprivare neuronal de glucoz) glucagonului
autonom)
transpiraii confuzie cefalee
palpitaii dificulti de gndire grea
tremurturi tulburri de comportament
foame dificulti de vorbire
incoordonare

Katsilambros N, 2011
Diagnosticul hipoglicemiei
Semne i simptome variabile n funcie de:

severitatea hipoglicemiei
rapiditatea scderii glicemice
vrsta
nivel de activitate fizic
experiene hipoglicemice anterioare
hipoglicemii necontienizate

Manifestrile individualizat, experiena unic!

Katsilambros N, 2011
Simptomatologia hipoglicemiei n
funcie de vrst

Copii Aduli Vrstnici

Autonome Autonome Autonome

Neuroglicopenice Neuroglicopenice Neuroglicopenice

Tulburri comportament Stare de ru nespecific Neurologice

Frier BM, 1999


Manifestri clinice de
hipoglicemie
Fletcher & Campbell (1922) Hepburn (1993)

Transpiraii Transpiraii
Tremurturi Tremurturi
Diplopie Tulburri de vedere
Foame excesiv Foame
Tahicardie Palpitaii
Dizartrie, afazie Tulburri de vorbire
Stri confuzive, Tulburri de concentrare
dezorientare
Clasifcarea hipoglicemiilor
Uoare
Simptome autonome moderate
Pacientul este capabil s fac singur coreciile necesare
Manifestrile dispar n 10-15 minute

Moderate
Manifestri autonome i neuroglicopenice mai intense
Corecia lor necesar intervenia altei persoane

Severe (coma hipoglicemic)


Vital ajutorul altei persoane
Administrare glucagon/glucoz intravenos

Katsilambros N, 2011
Clasifcarea hipoglicemiilor
Hipoglicemii simptomatice

Hipoglicemii asimptomatice
- absena simptomatologiei
- decelarea valorii glicemice
sczute

Hipoglicemie probabil
- pacieni cu hipoglicemii
repetate
- simptomatologie specific
- neconfirmate prin dozarea
glicemiei
- aport de glucide n scopul
- simptomatologie
coreciei specific
Hipoglicemie relativ- valoare glicemic > 70 mg/dl
- control glicemic precar
- valori normale percepute ca
hipoglicemii
Katsilambros N, 2011
Clasifcarea hipoglicemiilor

Hipoglicemii necontientizate

- intensitii simptomelor de
alarm
- manifestrile de neuroglicopenie
- frecvent dup episoade repetate de
hipo-
- control mai frecvent al glicemiilor
- intelor glicemice temporar
- dozei de CH cu care se face
corecia
- evitarea episoadelor hipo- 2-4 spt.
Ionescu-Trgovite C, 2010,. erban V, 2010.
Coma hipoglicemic

Defniie:

pierderea strii de contien sau incapacitatea


pacientului de a aciona coerent pentru a iei din
hipoglicemie, fiind necesar intervenia unei alte
persoane.

Katsilambros N, 2011
Coma hipoglicemic
Modaliti de instalare:

brusc, n plin activitate


semne premonitorii
n somn, hipoglicemia nocturn

Semnele clinice se pot modifca pe msur ce profunzimea


comei crete
Atenie complicaii: infarct miocardic acut, accident
vascular cerebral
Diagnostic diferenial
Criteriul Coma hipoglicemic Coma cetoacidozic
Cauze necorelarea aport glucide, efort insulinodeficiena absolut sau
fizic, tratament relativ
Instalare relativ rapid, ore-minute lent, ore-zile

Clinic
respiraie, halena normal /stertoroas, nesemnif. acidotic, tip Kussmaul, aceton
tegumente umede, palide uscate
mucoase umede uscate, limba prjit
pupile, globi oculari midriatice, tonus normal normale, tonus sczut
musculatura tonus crescut, contracii, convulsii hipoton
reflexe exagerate, semne piramidale normale, slabe sau absente
TA, puls uor crescut/normal, normal uor sczut/normal, slab

Biochimic
glicemie sczut crescut
glicozurie absent, slab pozitiv intens pozitiv
cetonurie absent, rar slab pozitiv intens pozitiv
pH-ul sanguin normal sczut

Ionescu-Trgovite C, 2010,. erban V, 2010.


Tratamentul hipoglicemiei

Tratament preventiv

Tratament curativ
Prevenia hipoglicemiilor

Farmacoterapie adecvat, cu risc mai mic de hipoglicemii


Adaptarea farmacoterapiei la alimentaie, efort fizic
Automonitorizare
Educaie terapeutic autoajustarea dozelor i schemei
terapeutice
Evitarea consumului de buturi alcoolice

Roman G, 2010.
Strategii de limitare a frecvenei
i severitii hipoglicemiei

Respectarea orarului de mese i calcularea corect a dozelor de insulin

Adaptarea ingestiei de glucide i a dozei de insulin la activitatea fizic

Automonitorizarea i interpretarea corect a rezultatelor

Evitarea consumului de buturi alcoolice

Roman G, 2010.
Prevenia hipoglicemiilor
Efort fizic:

Control glicemic naintea desfurrii efortului fizic


Aport suplimentar de glucide dac glicemia < 100 mg/dl
Ajustarea medicaiei naintea efortului fizic programat (scderea
dozei de insulin sau SU)
Control glicemic periodic n timpul efortului fizic, consum de HC
la nevoie
Control glicemic dup efort fizic, inclusiv la cteva ore

Roman G, 2010.
Tratamentul hipoglicemiilor

Corecia valorii glicemie

Prevenia recderii pe termen scurt

Prevenia episoadelor recurente pe termen lung


Tratamentul hipoglicemiei
Tratamentul curativ
la pacientul contient (deglutiie pstrat):

Hipoglicemie uoar: HC rapid absorbabiliHC lent absorbabili

Hipoglicemie moderat: HC rapid absorbabiliHC lent absorbabili


sau glucagon
la pacientul incontient (fr reflex de deglutiie) = coma hipoglicemic

Glucoz hiperton (SG 33%, SG 20%)

Glucagon

Toate comele care apar la un


pacient tratat
cu insulin i/sau hipoglicemiante
orale sunt
pn la proba contrarie o Graur M, 1999.
Tratamentul hipoglicemiei

Educaia terapeutic:
pacient i anturaj

cunoaterea circumstanelor de apariie, factori favorizani

recunoaterea semnelor i simptomelor

automonitorizarea

corecia rapid aport de glucide, glucagon

Roman G, 2010.
Regula lui
15

Roman G, 2010.
Tratamentul hipoglicemiei
Tratamentul hipoglicemiei
Tratamentul hipoglicemiei -
glucagonul

- coma hipoglicemic
- recuperarea strii de contien i a glicemiei 10-15
minute
- efecte adverse - greuri, vrsturi
Tratamentul hipoglicemiei -
glucagonul
Glucagonul nu este indicat n:

hipoglicemii prelungite
afeciuni hepatice
alcoolici
malnutrii
hipoglicemia la SU
Tratamentul hipoglicemiei
Tratamentul hipoglicemiei

Criterii de spitalizare

rspunsul iniial la
tratament
cauza hipoglicemiei
factori favorizani
vrsta
comorbiditi

Katsilambros N, 2011
Tratamentul hipoglicemiei

Criterii de externare

recptare complet a strii de contien i funciilor


cognitive
posibilitatea alimentaiei po
glicemia constant > 100 mg/dl, minim 1 or dup
ntreruperea piv
absena comorbiditilor i complicaiilor majore

Katsilambros N, 2011
Tratamentul hipoglicemiei

Dac rspunsul nu este rapid i/sau complet reevaluare


Excludere alte cauze de com explorare imagistic
Insuficiena recuperrii contienei dup episod hipoglicemic sever

- agraveaz prognosticul
edem cerebral
- secie ATI
- Manitol 20%
- sulfat de magneziu
- corticosteroizi
- oxigenoterapie
- eventual sedare cei
agitai Graur M, 1999.
Consecinele hipoglicemiei

1. Consecinele hipoglicemiei acute

2. Consecinele hipoglicemiilor cronice, recurente

Katsilambros N, 2011
Consecine ale hipoglicemiilor (1)

Scderea capacitii intelectuale


Neurologice: Com, convulsii
Deficite motorii
Decerebrare

Aritmii, prelungire QT
Cardiovasculare Ischemii miocardice acute
Atacuri ischemice tranzitorii
Accidente vasculare
cerebrale

Katsilambros N, 2011
Consecine ale hipoglicemiilor (2)

Oculare: Hemoragii retiniene


masive
Cecitate

Musculoscheletale: Fracturi n timpul


convulsiilor
Luxaii
Traumatisme

Altele: Accidente, inclusiv n


trafic
Hipotermia

Katsilambros N, 2011
Consecinele hipoglicemiei (3)

2. Consecinele hipoglicemiilor cronice, recurente

Disfuncie cognitiv
Psihologice: Modificri comportamentale
Automatism
Psihoze

Katsilambros N, 2011
Hipoglicemie prognostic i
mortalitate
Recunoscute i tratate prompt prognostic bun
tulburri funcionale cerebrale minore
Recuperare dificil n caz de: - durata hipoglicemiei lung 5-10
ore
- coma profund
- valoarea mic a glicemiei < 25
mg/dl
Complicaii ce pot surveni factor independent de mortalitate
Encefalopatia posthipoglicemic
Risc de aspirare insuf. respiratorie acut, pneumonie de aspiraie
Mortalitatea prin com hipoglicemic 1,5-25%
Complicaiile DZ

Acute
- comele - hiperglicemice - cetoacidozic
- hiperosmolar
- lactacidemic
- hipoglicemic
- infeciile

Cronice
- microangiopatice
- macroangiopatice
- neuropatice
URGENELE HIPERGLICEMICE N
DIABETUL ZAHARAT
CETOACIDOZA DIABETIC
STAREA HIPERGLICEMIC HIPEROSMOLAR

- elemente comune: - insulinodefciena


- hiperglicemia deshidratare
- cetoacidoza diabetic - insulinodefcien absolut +
hormonilor de stres
- cetoz, acidoz
- starea hiperglicemic hiperosmolar
- insulinodefcien relativ
- hiperosmolaritate
- fr cetoz, fr acidoz
URGENELE HIPERGLICEMICE N
DIABETUL ZAHARAT
CETOACIDOZA DIABETIC
STAREA HIPERGLICEMIC HIPEROSMOLAR

elemente comune: - insulinodefciena


- hiperglicemia deshidratare
- Cetoacidoza diabetic - insulinodefcien absolut +
hormonilor de stres
- cetoz, acidoz
- Starea hiperglicemic hiperosmolar
- insulinodefcien relativ
- hiperosmolaritate
- fr cetoz, fr acidoz
CETOACIDOZA DIABETIC
Cauze:
Insulinodeficiena absolut
- ntreruperea insulinoterapiei
- cetoacidoz inaugural (20%)
Insulinodeficiena relativ
- afeciuni intercurente/coexistente:
infecioase (pneumonii, infecii urinare, sepsis)
accidente vasculare cerebral
infarctul miocardic acut
pancreatita acut
embolia pulmonar
ocluzia intestinal, tromboza a. mezenterice
gangrena diabetic
- endocrinopatii: tireotoxicoza, sindromul Cushing, acromegalia
- iatrogen (corticoizi, simpatomimetice)
- sarcin, stres
TRIADA CETOACIDOZEI DIABETICE

Acidoz
metabolic
Hiperglicemie
acidoza lactic
diabet zaharat acidoza uremic
HHS acidoza hipercloremic
STG acidoza drog-indus
hiperglicemia de stres
Cetoacidoza
diabetic

Cetoz
cetoza alcoolic
cetoza de foame

Kitabchi AE i colab, 2001


CETOACIDOZA DIABETIC
Mecanisme implicate n geneza comei ceto-acidozice
Insuficien absolut sau
Lipoliz
relativ de insulin

Hiperproducie de Proteoliz
corpi cetonici Accelerarea glicogenolizei i
neoglucogenozei
Eliberarea de alanin
Acidoz metabolic i ali aminoacizi
Hiperglicemie i
glicozurie
Pierdere de ap, K+ Creterea ureei
PO-4, baze tampon
Poliurie osmotic Hiperosmolaritate

Deshidratare Sete

Colaps Aritmie Polidispsie


COM
CETOACIDOZA DIABETIC -
CETOACIDOZA DIABETIC
Moderat Avansat (precom) Sever (com)
Glicemia (mg/dl) 250 mg/dl 250 mg/dl 250 mg/dl
pH arterial 7,25 - 7,30 7,00 - 7,24 7,00
RA (mEq/l) 15 20 10 - 15 10
cc urinari + + +
cc serici + + +
Osmolalitatea seric variabil variabil variabil
Gaura anionic 14 14 14
Starea de contien vigil vigil/astenic obnubilat/rar com
Deficite
hidric 10% din greutate = 6 8 litri
Na+ 7-10 mEq/kg = 350 700 mEq/l
Cl- 3-5 mEq/kg = 200 700 mEq/l
K+ 3-5 mEq/kg = 210 770 mEq/l
PO4 5-7 mEq/kg = 350 500 mEq/l
CETOACIDOZA DIABETIC ESTE O
URGEN MAJOR!

Cetoacidoza diabetic poate


ucide dar moartea poate f
prevenit prin:
Diagnostic precoce
Monitorizare
Aplicarea ghidurilor
terapeutice
TRATAMENTUL URGENELOR
HIPERGLICEMICE

HIDRATARE

INSULIN

POTASIU
GLUCOZ (GIK)

Terapie adiional
(antibioterapie, O2, etc)
Bicarbonat
Fosfat

Kahn CR, 2000


TERAPIA DE REHIDRATARE LA
PACIENII CU CETOACIDOZ
DIABETIC
SF n primele 4 ore
SG la glicemie 250 mg/dl

Ora Volum
Prima h 1h 1litru
A 2-a or 1l
A 3-a or 500 ml - 1l
A 4-a or 500 ml 1l
A 5-a or 500 ml 1l
Total primele 5 ore 3,5 5l
Orele 6-12 250 500 ml/h

Joslins Diabetes Mellitus, 2005


TERAPIA CU INSULIN

Iniial 6-10 U insulin rapid iv (sau


0,1 U/kg)
Se evalueaz glicemia la fecare or
Scderea glicemiei cu 10% din
valoarea iniial (70 mg/or)
Lips de rspuns mrire doza de
insulin
Scdere prea brusc 0,05U/kg/or
TERAPIA CU POTASIU

Se monitorizeaz la 1-2 ore


K+ 3,5 mmol/l se administreaz 40
mmol/h (diureza prezent)
K+ = 3,5-4,5 mmol/l se administreaz 20
mmol/h
K+ = 4,5-5,5 mmol/l se administreaz 10
mmol/h
K+ 5,5 mmol/l se ntrerupe
administrarea K+
ALTE TERAPII

bicarbonatul - cu pruden
- la pH 6,9 7
Glicemia 250 mg/dl soluie GIK
la pacienii cu hiperosmolaritate: soluii
hipoosmolare, heparin
TA 100 mmHg dup 2 ore de perfuzie
soluii coloidale
Sonda gastric, sond urinar
TRATAMENTUL CETOACIDOZEI
- complicaii i efecte adverse -
Hipoglicemia (glicemie 50 mg/dl) monitorizare
glicemie, doze mici de insulin, soluii GIK;
Hipokalemia (K+ 3 mEq/l) monitorizare ecg,
laborator din or n or;
Alcaloza metabolic ;acidoza paradoxala a lcr
utilizare prudent a bicarbonatului;
Insufciena cardiac congestiv monitorizare
fluide, diurez, dispnee, raluri pulmonare, msurare PVC;
Recurene de cetoacidoz insufciena
tratamentului insulinic;
Edem cerebral evitat prin insulinoterapie n doze
mici, pruden n adm. bicarbonatului i a sol. hipotone;
Alte complicaii AVC, IMA, nefropatie acut
tubulointerstiial, colaps, tromboembolii, aspiraia de
coninut digestiv, sindrom de detres respir., infecii.
Diagnostic diferential
COMA HIPO
Se instaleaza brusc COMA HIPER
Precedata de semne autonome
si/sau neuroglicopenice Se instaleaza pe parcursul mai
multor ore sau zile
Ex. clinic: Polidipsie, poliurie, polifagie,
-coma agitata, convulsii scadere ponderala
- tegumente umede Ex. clinic:
- tahicardie, hipertensiune - Semne de deshidratare:tegumente
- Respiratie superficiala tip si mucoase uscate,hipotonie,
Cheyne-Stookes,fara acetona hipotensiune, ROT diminuate
- ROT vii, Babinski bilateral - Dispnee Kssmaull, halena de
Biologic: glicemie < 60 acetona
mg/dl,absenta acidozei I Biologic:hiperglicemie, acidoza
glicozuriei marcata, cetonurie, glicozurie
Coma hiperosmolar

Defniie
Osmolaritate plasmatic > 350 mOsm/l
Glicemie > 600 mg/dl
pH > 7,25

HCO3 > 15 mEq/l


Semne de deshidratare masiv

Frecven
- 10% din comele diabetice hiperglicemice
FORMULE NECESARE
Osmolaritatea plasmatic:
2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] + glicemia
(mmol/l) + ureea (mmol/l)

Gaura anionic:
(Na+ + K+) (Cl- + HCO3- ) = 16
Fiziopatologie
Tablou clinic

Teren
Factor predispozant
- ASC alterare sistem osmoreglare
Debut
Etapa premonitorie
Factor declanant
- deshidratare hiperton - pierderi cutanate i
pulmonare
- pierderi digestive
- pierderi renale
- hiperglicemie marcat
Metabolismul hidroelectrolitic
Metabolismul apei
- deshidratare global cu hipertonie
- deshidratare predominant intracelular
- rar colaps

Metabolismul sodiului
- Na
- natriuria ( < 20 mEq/24h )

Metabolismul potasiului
- deficit: 400 - 1000 mEq
- prin - poliurie osmotic
- hiperaldosteronism
Alte investigaii

Rx toracic
Ecografie abdominal
CT
RMN
ECG
Diagnostic pozitiv

Hiperosmolaritatea plasmatic
Hiperglicemie
Semnele unei deshidratri profunde
Semne neurologice
Absena respiraiei Kussmaul
Absena mirosului acetonemic al
respiraiei
Absena CC urinari
Diagnostic diferenial

Coma diabetic cetoacidozic


Lipsesc: - respiraia Kussmaul
- mirosul de aceton al
expirului
- CC urinari

Coma lactacidemic

Comele cerebrale primitive


Complicaii

Complicaii legate de deshidratare


- tromboze venoase
arteriale
- CID
- hTA sever colaps
- necroz tubular IRA
Complicaii legate de tulburrile
electrolitice
- hipopotasemia
- hipernatremia
Complicaii nervoase
- hemoragii cerebrale
- edemul cerebral
Tratament

Reechilibrare hidroelectrolitic
- soluii utilizate
- cantitate
- ritm de administrare - monitorizare debit urinar
- PVC
Dac TA : SF, HHC, sol. macromoleculare, snge,
plasm
Insulinoterapia
Soluii de potasiu
Heparina
Antibiotice
Tratamentul factorilor precipitani
Dializa extrarenal
Infeciile

Frecvente la diabeticul dezechilibrat

Predispoziia ctre infecii explicat prin


modificri legate de hiperglicemie:
- mobilizrii i chemotactismului
leucocitar
- capacitii fagocitare a
polimorfonuclearelor
- capacitii bactericide a
polimorfonuclearelor
Infecii puternic asociate diabetului (quasi-
specifce), severe, dar foarte rare:
- mucormicozele
- otita extern malign
- pielonefrita emfizematoas
- colecistita emfizematoas
Infecii postterapeutice:
- abcese insulinice (rare), infecii asociate
transplantului renal, dializei peritoneale, hemodializei
Infecii nespecifce asociate DZ:
- infecii urinare: cistite, pielonefrite, abcese
renale/perirenale
- infecii respiratorii
- infecii cutanate, mucoase, ale esutului celular s.c.
- altele: fasceita necrozant, gangrena Fournier a
organelor genitale
COMPLICATII CRONICE ALE
DIABETULUI ZAHARAT
Microvasculare specifce:
Retinopatia diabetica
Nefropatia diabetica
Neuropatia diabetica
Macrovasculare:ateroscleroza cu
diverse localizari(cerebrale,
coronariene,periferice)
Mixte: piciorul diabetic
Etiopatogeneza complicatiilor
cronice ale diabetului zaharat
Factori implicati:
Predispozitia genetica
Durata de evolutie a diabetului
Controlul metabolic
Mecanisme patogenice:
Glicozilarea proteinelor
Activarea caii poliol
Cresterea producerii de radicali
activi(stress oxidativ)
Modificari hemoreologice
Glicozilarea neenzimatic a proteinelor

Proporional cu - conc. glucozei din sg.


- durata meninerii ei

Glucoz + Protein Baz Schiff Produs


Amadori AGE (advanced glycation end-products)
- stabili
- se acumuleaz ca atare ( RD, ND,
mbtrnire )
- au locusuri specifice de aciune
- pot fi identificai n diferite structuri datorit
fluorescenei
lor caracteristice
Glicozilarea proteinelor - structurale (vase, nervi,
ficat, piele)
- plasmatice
Glicozilarea lipoproteinelor - catabolismul LDL
- catabolismul HDL
AGE sinteza IL-1 proliferarea Fb, CMN, cel.
mezangiale, endoteliale procese degenerative
sinteza proteoglicanilor purttori de sarcini
electrice efecte negative asupra fen. de
atracie/respingere intermolecular
Proteinele glicate mai susceptibile la stress-ul
oxidativ
Glicozilarea enzimatic a proteinelor

Glicozilarea proteoglicanilor (vase, nervi, MBG)


Glicozilarea colagenului
- piele: ngroare, tulburri trofice cutanate
- gingii: parodontopatie
- muchi i tendoane: cheiro-artropatie
mobilitii articulare
- inim: cardiomiopatie
- nervi
- cristalin
- ficat
Calea poliol

Glucoza extracelular

glucoza intracelular

aldoz-reductaz

sorbitol osmolaritatea intracelular

sorbitol-dehidrogenaz mioinozitolul intracelular

fructoz potenialul redox intracelular


Stress-ul oxidativ

Radicalii oxizi: oxigenul atomic, H2O2, radicalul


hidroxid
Substanele antioxidante primare:
- procese enzimatice: SOD, catalaz, Se-glutation-
peroxidaz
- procese neenzimatice:
- antioxidani liposolubili: vit. E, A
- antioxidani hidrosolubili: vit. C, glutationul, acidul
uric
- prot. plasmatice antioxidante: transferina,
ceruloplasmina
Substanele antioxidante secundare:
- refacerea ADN oxidat: NAD, vit. B12, folat,
La diabetici: substanele oxidante
capacitatea antioxidant

Hiperglicemie autooxidare a glucozei formarea de


radicali liberi OH- altereaz acizii nucleici, lipide,
proteine

Peroxidarea LDL favorizeaz ATS

Oxidarea lipidelor - circulante


- din mbr. celulare
- din teaca de mielin
Modifcri hemoreologice i
hemostatice

Rol important n apariia complicaiilor


macrovasculare

Factorii procoagulani Factorii antitrombotici


Hiperreactivitate plachetar heparansulfatului
sinteza de Tx plachetar prostaciclinei
Fibrinogenul proteinei C
Fact. von Wilebrandt trombomodulinei
Factorii VII, VIII, X fibrinolizei
Clasifcarea retinopatiei
diabetice
RD neproliferativa:microanevrisme,exudate
dure,microhemoragii
- Control oftalmologic la 1 an
RD cu interesare maculara:maculopatie
ischemica sau edematoasa cu/fara leziuni de fond
-control FO la 3-4 luni
RD preproliferativa:exudate moi, hemoragii
Control FO la 2-3 luni
RD proliferativa:neovase
Control FO la 2-3 luni
Boala oculara avansata:dezlipire de
retina,rubeosis iridis, glaucom neovascular
SCREENING-UL RETINOPATIEI
DIABETICE
TIPUL PRIMUL EX. EXAMINARE
DIABETULUI FO DE RUTINA

DZ 1 3-5 ani de la Anual


diagnostic

DZ 2 La momentul Anual
diagnosticului

GRAVIDA Preconception In functie de


DIABETICA al si in timpul rezultatul la
primului prima
trimestru examinare
ISTORIA NATURAL A ND

n DZ 1: - evoluia ND: bine definit


- Mogensen: 5 stadii

n DZ 2: - evoluia ND: mai puin bine


caracterizat
Momentul debutului ?
Ali factori (HTA, vrsta etc.)
Mortalitate cardiovascular
crescut
STADIALIZAREA ND

Cea mai simpl clasificare - 3 stadii:


- ND incipient (microalbuminurie) 5-
15 ani
- ND patent (macroalbuminurie) 5-10
ani
- boal renal terminal 3-6 ani

DZ 1: Mogensen, 1983 clasificare n 5 stadii


(revizuit n 1999 i n 2000)
STADIUL I HIPERFUNCIE I
HIPERTROFIE RENAL
Apare de la diagnosticarea DZ
Reversibil cu un bun control glicemic
cu 20-50 % a RFG (>150 ml/min/1,73 m2)
Dup echilibrare metabolic: 50% - FG se
normalizeaz
50% - hiperfiltrare
glomerular

microalbuminurie
Microalbuminurie tranzitorie n dezechilibru
glicemic, efort fizic excesiv, diet hiperproteic
STADIUL II SILENIOS,
NORMOALBUMINURIC

Apare n primii 5 ani de la diagnosticarea DZ


30-50 % trec n stadiul III dup 5-7 ani de la
debutul bolii
PBR: ngroarea MB glomerulare
expansiune mezangial
RFG se menine crescut (cu 20-50 %)
REUA normal
TA normal
STADIUL III NEFROPATIA
DIABETIC INCIPIENT

Apare dup 6-15 ani de la debutul DZ


Progresie oprit sau ncetinit prin controlul
glicemiei i al TA
Microalbuminurie persistent (30-300 mg/24
ore) predicie pentru apariia proteinuriei
RFG este , dar cu 3-5 ml/min/an
TA normal sau uor ( cu 3 mm Hg/an)
Modificrile morfopatologice se accentueaz +
obstrucii glomerulare
STADIUL IV NEFROPATIA DIABETIC
PATENT SAU CLINIC MANIFEST
Apare dup 15-25 ani de la debutul DZ
Proteinurie clinic (albuminurie > 300
mg/24 ore)
FG progresiv (cu 8-12 ml/min/an)
3 substadii: - precoce (FG > 130 ml/min)
- intermediar (FG < 100 ml/min)
- avansat (FG < 70 ml/min)
HTA ( cu 5 mm Hg/an)
Morfopatologic: scleroz glomerular progresiv

distrucie treptat a
masei renale
STADIUL V INSUFICIENA RENAL
CRONIC TERMINAL

Apare dup 25-30 ani de evoluie a DZ


Proteinuria variabil
Eliminarea de uree urinar < 10 g/24 ore
FG < 10 ml/min
TA constant
Morfopatologic: ocluzii ale glomerulilor i
leziuni importante ale acestora
ROLUL DIAGNOSTICULUI CLINIC N DEPISTAREA
PRECOCE A ND

Valori ale TA: ameeli, cefalee, acufene,


fosfene
Edeme
Sughi
apetitului, greuri, vrsturi
diurezei, urini colorate, tulburi,
cu depozit gros
Halena uremic
Anemie: paloare, astenie fizic
Semne de insuficien cardiac
Prezena altor complicaii ale diabetului:
retinopatie, macroangiopatie, neuropatie
numrului de hipoglicemii nejustificate i
necesarului de insulin
V. SCREENING-UL PENTRU
MICROALBUMINURIE

Se recomand a se face anual, ncepnd de la:


- pubertate sau dup 5 ani de la debutul DZ 1
- diagnosticarea DZ 2, dup ce s-a realizat
echilibrul glicemic i s-a exclus proteinuria
clinic

Min. 3 determinri n decurs de 3-6 luni


- microalbuminurie persistent 2 din 3
determinri
ntre 20-200 g/min
EVOLUIA N TIMP A FILTRATULUI GLOMERULAR
I A ELIMINRII URINARE DE ALBUMIN
VI. SEMNIFICAIA CLINIC A EUP

DZ 1 - element de predicie pentru ND patent

DZ 2 - marker al apariiei ND
- predictor independent al evenimentelor
cardio-vasculare
- afectare vascular extins
- corelaie cu factorul von
Willebrand
- corelaie cu
hiperhomocisteinemia
Factorii patogenici ai neuropatiei diabetice
i relaiile dintre ei
Factori genetici/imunologici

H Patologie capilar
I
Alterarea coagulrii fluxul sanguin n Atrofie
P vasa nervorum axonal
E
Alterarea proprietilor
R reologice ale sngelui Leziuni
Alterarea proceselor
G funcionale
axoplasmatice sau/i
L Glicozilarea proteinelor
structurale ale
I neuronilor
C Glucoza endoneural
Fructoza Disfuncie axoglial Demielinizare
E
segmentar
M
Acumularea de sorbitol
I
E
Peroxidarea lipidelor
Tipuri majore de neuropatie
clasifcare funcie de etiologie
1. Neuropatie asociat cu afeciuni metabolice
2. Polineuropatii asociate cu expunerea la substane
toxice exogene
3. Polineuropatii asociate cu infecii
4. Polineuropatii asociate bolilor sistemice
5. Polineuropatia ischemic
6. Polineuropatia alergic

Kempler P, 1997
Neuropatie asociat cu afeciuni
metabolice

- neuropatie diabetic
- alcoolic
- uremic
- polineuropatia din sarcin
- distrofa - polineuropatia din:
- defcit de vit. B
- malabsorbie
- disproteinemie
- sindrom paraneoplazic

Kempler P, 1997
Clasifcarea neuropatiei diabetice

Neuropatia subclinic

Neuropatia clinic

Periferic
Vegetativ (autonom)
CLASIFICAREA SI STADIALIZAREA NEUROPATIEI
DIABETICE
ADA: Consensus San Antonio
Neuropatia subclinica
Teste de electrodiagnostic anormale
1.viteza de conducere nervoasa scazuta
2.amplitudine scazuta a potentialului de actiune evocat muscular sau
nervos
Testare cantitativa senzoriala anormala
1.vibratorie/tactila
2.termala cald/rece
3.altele
Teste ale functiei autonome anormale
1.aritmie sinusala scazuta (rata variatiei frecventei cardiace)
2.functie sudomotorie scazuta
3.latenta pupilara crescuta
Neuropatia clinica

Neuropatia difuza
1.polineuropatie senzoriala si motorie simetrica distala
a.neuropatia primitiva a fibrelor mici
b.neuropatia primitiva a fibrelor mari
c.mixt
2.neuropatia autonoma
a.functie pupilara anormala
b.disfunctie autonoma sudomotorie
c.neuropatie autonoma genito-urinara
d.neuropatia autonoma gastrointestinala
e.neuropatia autonoma cardiovasculara
f.hipoglicemia neconstientizata
Istoria naturala a polineuropatiei diabetice
Factori
Factorimetabolici (Hiperglicemia)
metabolici (Hiperglicemia)

10x103 Factor vascular

NeuropatiaNeuropatia
algica dureroasa
Denst 8 Hiperglicemia
Neuropatia
fibre neuropatia
hiperglicemica Neuropatia nedurer
Neuropatia nedureroasa
nervoase Hiperalgezia Pierderea sensibilitatii
6 Alodinia Ataxia
Hipoestezia Insuficienta autonomica severa
partiala
4 Neuropatia
posttratament Punct
Fact. fizici
de ire- si chimici
2 versibilitate Factori
neurotrofici defectivi

2-5 5-10 10-15 >15


Debutul DZ Asimptomatic Simptomatic Avansat
Debutul DZ
Ani
Asimptomatic Simptomatic Avansat
Polineuropatia distal simetric

Cea mai frecvent


Tulburri de sensibilitate (hiperestezie sau
hiposensibilitate)
Membrele inferioare
Evoluie centripet
Disestezie
Anestezie dureroas
Agravare nocturn
Semne de disfuncie vegetativ
Piele uscat / aspect pseudo-inflamator
Sensibilitatea vibratorie / proprioceptiv
Atrofe i hipotonie muscular
Neuropatia diabetic acut

Rar, dar caracteristic DZ


Instalare acut
Dureri intense n membrele inferioare
Caexie neuropat
Insomnie
Depresie
Impoten
Neuropatia diabetic hiposenzitiv

Lipsesc acuzele subiective


Scdere / dispariie a sensibilitii dureroas,
termic, vibratorie
Alterare variabil a funciilor vegetative
VCN
Risc de leziuni cutanate
Evaluare cantitativ: determinarea pragului de
electropercepie
Neuropatia motorie proximal a membrelor
inferioare

Rar

Amiotrofi

Poliradiculopatia diabetic

Instalare acut / subacut

Topirea muchilor
Mononeuropatiile

Cel mai frecvent:

nervii cranieni
Cubital

Sciatic popliteu extern


Neuropatiile truncale

Rare

Instalare acut sau progresiv

Durere abdominal sau truncal unilateral

T3 - T12
Sensibilitatea termic
Tratamentul neuropatiei periferice

Echilibrare metabolic riguroas


AINS, analgezice opioide cu aciune central
Tranchilizante minore
Carbamazepina, Gabapentin
Antidepresive triciclice
TENS, electroacupunctura
Capsaicina
Vitaminoterapia, benfotiamina, acidul alfa-lipoic
Ionizri ale membrelor inferioare cu Xilin 1% i vit.
B1
Balneofizioterapia (mofete, bi carbogazoase,
ionizri)
Picior diabetic infecia, ulceraia i/sau
distrucia esuturilor profunde, asociat cu
anomalii neurologice i cu boal vascular
periferic n diferite grade la nivelul membrelor
inferioare.

Boal vascular periferic prezena


semnelor clinice ca absena pulsului la pedioase,
istoric de claudicaie intermitent, durerea n
repaus i/sau anomalii la investigarea vascular
non-invaziv indicnd alterarea circulaiei.

Consencul Internaional privind Piciorul Diabetic, 1999


Factori etiologici n patogenia
piciorului diabetic

microangiopatie macroangiopatie

scleroza
traumatism Monckeberg

Picior diabetic

infecie osteoartropatia

polineuropatie modificri
structurale

Kempler P (ed). Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. 1996
Combinatie de :
- Lipsa senzatiiilor
- Limitarea mobilitatii articulare
- Disfunctie autonoma-->piele uscata
- Cresteri repetate de presiune

Formarea de callus

Cresterea presiunii pe
picior

Ulceratie plantara in
zonele de maxima
presiune
Boulton AJM et al. Neuropathic Diabetic Foot Ulcers. N Engl J Med 2004;351:48-55
Disfunctia sudomotorie
afectarea inervatiei simpatice a glandelor sudoripare
cutanate
autosimpatectomie
reducerea / absenta transpiratiei - anhidroza
in principal la membrele inferioare
piele uscata poate duce la formarea de fsuri

Punct de intrare pentru


microorganisme

Ulcere infectate

Vinik AI et al. Diabetic Autonomic Neuropathy. Semin Neurol 2003;23(4):365-372.


Kempler P (ed). Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin. 1996
Flux sangvin cutanat defcitar
Pierderea tonusului simpatic din cauza
neuropatiei

sunturile a-v deschise; devierea


fluxului sqnguin de la piele
reducerea in amplitudine a
vasomotricitatii in diabetul
zaharat
contractia ritmica a arteriolelor
si arterelor mici este perturbata
flux sangvin defcitar in
circulatia capilara
raspuns incetinit la rece,
apucare si caldura

Vinik AI et al. Diabetic Autonomic Neuropathy. Semin Neurol 2003;23(4):365-372.


Tulburari ale perfuziei

Deschiderea shunt-urilor
a-v
+
vasodilatatie periferica

Crestere substantiala a
debitului

Cresterea nivelului de oxigen


in vene
leziuni aparent ischemice in
ciuda prezentei pulsurilor
palpabile
cresterea temperaturii
cutanate in extremitati distal
distensie venoasa evidenta
Vinik AI et al. Dermal Neurovascular Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001;24:1468-1475.
Consecintele hemodinamice ale
vasodilatatiei arteriale si cresterii sunturilor
arterio-venoase

edem neuropatic
osteoporoza
scleroza Monckeberg

Kempler P (ed). Neuropathies. Nerve dysfunction of diabetic and other origin.


Edem plantar
- edem neuropatic, picioarele sunt calde
- la membrele inferioare, in principal la planta
si gamba
- lichid interstitial in exces

Proble - Scaderea densitatii retelei capilare la locul leziunii

me: - Lichidul interstitial in exces va distanta capilarele


intre ele

RezultaMai putin oxigen, nutrienti si o mai mica


indepartare a metabolitilor pe gram de
te:
tesut in jurul leziunii

Davidson JK. The Diabetic Foot. In: Clinical Diabetes Mellitus, a problem-oriented approach. 1991.
Osteoartropatia
neuropatica
Fiziopatologia afectarii neuropatice a
oaselor si articulatiilor

2 teorii

Teoria Teoria neurovasculara


neurotraumatica
In absenta feed-back-ului Denervatie simpatica ce
normal protector senzitiv, duce la vasodilatatie si
traumatisme mecanice repetate hiperemie, care la randul lor
duc la distructie articulara stimuleaza resorbtia osoasa
progresiva

Jones EA et al. Neuropathic Osteoarthropathy: Diagnostic Dilemmas and Differential Diagnosis. RadioGraphics
Scleroza Monckeberg a mediei

calcifcarea degenerativa a
tunicii medii a arterelor mari si
mijlocii
de obicei vasele extremitatilor
de obicei este benigna si
subclinica

in cazuri avansate de scleroza Mockenberg a mediei, vasele pot


deveni rigide si isi pierd elasticitatea
in forma sa pura, acest proces nu conduce la ingustarea lumenului
si nu apar fenomene ischemice si embolice de ateroscleroza
totusi, in unele cazuri se suprapune ateroscleroza cu placi de
fbroza ale intimei
Alberti KGMM et al. Autonomic Neuropathy. In: International Textbook of Diabetes Mellitus. 1997.
Tratament
Manifestari clinice
Manifestari pupilare
Diminuarea adaptarii la intuneric
Semn Argyll-Robertson
Manifestari metabolice
Hipoglicemii neconstientizate
Manifestari cardiovasculare
Tahicardia, intolerenta la efort
Denervarea cardiaca
Hipotensiunea ortostatica
Manifestari neurovasculare
Hiperhidroza
Anhidroza plantara
Hipersudoratia gustativa
Manifestari gastrointestinale
Incetinirea golirii gastrice
Gastroparesis diabeticorum
Diaree
constipatie
Manifestari genitourinare
Disfunctie erectila
Vezica neurogena
TULBURARI DE REGLARE
CARDIOVASCULARA
NEUROGENA
Tablou clinic:
vertij ortostatic nesistematizat sau oscilant
evenimente sincopale ortostatice (negru in
fata ochilor) sau simptome presincopale
(tremuraturi in fata ochilor)
senzatie de tensiune sau dureri bilaterale ale
centurilor scapulare si cervicale (coat-hanger
pain)
astenie generala si oboseala
senzatie de rece la extremitati
in sindromul tahicardie posturala (STOP) in
plus tahicardie subiectiva dependenta de
Neuropatia cardio-vascular
Manifestrile cardiovasculare ale
neuropatiei
Cardiace Vasculare
Tahicardie cu ritm stabil Hipotensiune ortostatic
Infarct miocardic nedureros Tulburri circulatorii cerebrale

intervalului QTc (>400 ms) Tulburri circulatorii ale


extremitilor
Tulburri de ritm Edeme ale membrelor
inferioare
Moarte subit Fenomenul non-dipping
Accidente anestezice
Neuropatia autonoma cardiaca metode de diagnostic
testele reflexelor cardiovasculare
dupa Ewing si Clarck

Metoda Parametrul testat Normal (0 La limita Anormal (


pct) (1 pct) 2 pct)

Investigarea functiei parasimpatice

Inspir profund si Variatia bataie cu bataie 15 11 - 14 10


expir (batai/min)
Manevra Valsalva Coeficient Valsalva ( rap. Intre AV 1,21 1,11 1,10
max si AV min in 15 sec la p aer 1,20
40 mm Hg)
Trecerea din clino Rap intre AV max la a 15 bataie 1,04 1, 01- 1,00
in ortostatism si AV minima la a 30 bataie 1,03
Investigarea functiei simpatice

Trecere din clino Scaderea TA sistolice <10 11 - 29 30


in ortostatism
Testul handgrip Cresterea TA diastolice > 16 11- 15 10
Hipotensiune ortostatica: masurarea
presiunii sanguine dupa patru minute de
clinostatism si 3 minute de ortostatism;
rezultat patologic in cazul:
- scaderii TA sistolice cu minim 20 mm Hg sau
- scaderii TA diastolice cu minim 10 mm Hg in
timpul celor 3 minute de ortostatism
Sindrom tahicardie posturala (STOP):
masurarea frecventei cardiace dupa 4 minute
de clinostatism si peste 5 minute de
ortostatism, rezultat patologic in cazul cresterii
frecventei cardiace la peste 120/min, respectiv
la o crestere cu minim 30/min fata de repaus
timp de minim 50% din timpul masurat
Monitorizarea continua ambulatorie
a TA (ABPM)

Predictor mai sensibil al riscului


cardiovascular ca masurarea
individuala a TA
Fenomenul non dipper absenta
scaderii normale nocturne a TA cu
10 -15% fata de cea diurna
( disfunctie simpatica)
Parametri ce se coreleaza cu
afectarea organelor tinta:
Media TA masurate
Cresterea TA medii nocturne
Variabilitatea TA masurata in
decurs de 30 secunde
Pressure load ( nr valorilor TA mari/
nr masuratorilor TA)
Ecocardiografia
CAN semn precoce de DVS la pacientii asimptomatici

Disfunctia VS prezenta la 60% din pacientii cu CAN si la 10% din


pacientii fara neuropatie

Disfunctia diastolica : scaderea vitezei de umplere diastolica,


scaderea raportului E/A

Disfunctia sistolica: alungirea perioadei de preejectie, scaderea


timpului de ejectie a VS
Scintigrama cu MIBG

MIBG analog structural de


guanetidina ce participa la
captarea NE la nivelul
neuronilor simpatici
postganglionari

Alterarea inervatiei simpatice


adrenergice implicind
regiunea posterioara si
inferioara a VS
Screeningul neuropatiei autonome
cardiace
American Diabetes Association Standard of Medical Care in
Diabetes, 2007:

Screeningul CAN trebuie realizat in momentul diagnosticului DZ 2 si


la 5 ani de la diagnosticul DZ1. Testele electrofiziologice sint rareori
necesare.

CAN este cea mai studiata si mai importanta forma de NA. CAN este
sugerata de tahicardia de repaus, hipotensiunea ortostatica ( scaderea
cu mai mult de 20 mmHg a TAS la trecerea in clinostatism), precum si
de alte manifestari ale neuropatiei autonome: pupilare, sudomotorii,
gastrointestinale si genitourinare.
Screeningul neuropatiei autonome
cardiace

Semne/simptome

Variabilitatea AV

AV bataie cu bataie Manevra Valsalva AV clino/orto

negativ pozitiv

Testare anuala Alte teste


TULBURARI NEUROGENE
GASTROINTESTINALE DE
MOTILITATE

Tablou clinic
senzatie de plin precoce
greata
voma
senzatie de presiune abdominala
constipatie
diaree
pierdere in greutate
Manifestari clinice ale neuropatiei
digestive
Tulburari ale motilitatii esofagiene

Tulburari ale motilitatii gastrice gastropatia diabetica

Tulburari ale motilitatii intetinale:


Contipatia
Diareea
Incontinenta fecala

Tulburari ale motilitatii veziculei biliare litiaza biliara


veziculara
Anomalii ale motilitatii gastrice la
pacientii cu DZ
Determinate de afectarea
predominant a inervatiei
parasimpatice

Anomalii ale contractiilor


gastrice:

Scaderea amplitudinii
contractiilor regiunii fundice

Scaderea amplitudinii
contractiilor regiunii antrale

Scaderea frecventei contractiilor


regiunii antrale

Spasm piloric

Perioade de contractii cu
frecventa inalta nepropagate
Tulburari ale motilitatii intestinale -
constipatia

Manifestare frecventa a
neuropatiei autonome
digestive (60%)

Complicatii: ulceratii,
perforare, megacolon

Alterarea reflexului
gastrocolic
Tulburari ale motilitatii intestinale -
constipatia
Control glicemic
Excluderea hipotiroidiei,
deshidratarii, tulburarilor
hidroelectrolitice
Istoric medicatie
Tuseu rectal, vaginal
Examenul scaunului pentru
hemoragii oculte ( 3 scaune)
prezent: HLG, Fe, TIBG,
rectosigmoidoscopie, clisma
baritata, colonoscopie
Manometrie anorectala pentru
evaluarea tonusului sfincterian si
a reflexului inhibitor anal pt
diferentierea disfunctiei
rectosigmoidiene de
hipomotilitatea colonului
Evaluarea timpului de tranzit
Tulburari ale motilitatii intestinale - diareea
Tulburari ale motilitatii intestinale -
diareea
Istoric excluderea intolerantei la lactoza, intolerantei
medicamentoase (biguanide, inh. glucozidaza), alte cauze
iatrogene
Istoric calatorii prezenta tulburarilor de tranzit la membrii
familiei
Consum de alcool
APP- pancreatita, LBV
Ex. coproparazitologic
Test cu d-xyloza pentru excluderea sdr de malabsorbtie( test
screening)
Steatoree Rg abdominala simpla calcificari pancreatice
prezente: teste functionale
Suspiciune de boala celiaca Ac specifici ( Ac anti gliadina,
gluten, reticulina).
dieta gluten freeEDS/ biopsie intestinala
Excluderea bolii Crohn- tranzit baritat
Vit B12, conc ac. Folic
Test respirator cu H/ test Schilling dg exacerbarii activitatii
florei intestinale
Hemoragii oculte prezente: EDS, colonoscopie
TULBURARI VEZICALE NEUROGENE

Clasifcare
tulburari ale vezicii prin leziune (I) situate
deasupra conului medular:
- tablou clinic: incotinenta, necesitate imperioasa de
a urina, polakiurie
- mecanisme patologice (posibile forme mixte):
- hiperreflexia detrusorului: fara reziduu, flux
uretral si sfinctere corecte; fara complicatii
- disinergie sfincteriana/detrusor: reziduu
normal sau crescut; flux uretral cu mictiune
sacadata; complicatii: presiune pe detrusor
crescuta stagnare insuficienta renala (mai
rapida decit la areflexia de detrusor)
Tulburari ale vezicii in leziune (I) ale
conului medular, ale cozii de cal si/sau a
inervatiei periferice:
-tablou clinic:inceput greoi al
mictiunii,incontinenta fara senzatie
de presiune a vezicii
- cauza: areflexia
detrusorului;reziduu vezical in
cantitate mare, flux uretral fractionat
Complicatii:supradilatare,stazaIRC
TULBURARI NEUROGENE ALE
FUNCTIEI SEXUALE MASCULINE
Etiologie: mielopatii, sindrom de con/coada de
cal, leziuni de plex sacrat, neuropatii (in
special in diabet zaharat), boli sistemice cu
participarea sistemului nervos autonom,
leziuni ale hipotalamusului, efecte
medicamentoase nedorite

Tablou clinic
libido redus
tulburari de erectie (erectia spontana
mentinuta = indiciu de tulburare psihogena)
ejaculare retrogada
TULBURARI ALE SUDORATIEI

Clasifcare si etiologie
hiperhidroza primara
hiperhidroza secundara
hipo-/anhidroza

Tablou clinic
hipo sau anhidroza
regional (etajul superior, accentuate la
extremitati sau trunchi) respectiv generalizat
sau hiperhidroza: local (facial, axilar, palmar,
plantar), respectiv generalizat
Sumar al manifestarilor de disfunctie
autonoma in diabet
Sudomotor
- transpiratie gustativa: inervatie aberanta a
glandelor sudoripare faciale
- anhidrosis-hyperhidrosis: degenarare
preferentiala a fbrelor lungi din membrele inferioare
Vasomotor
- afectarea fbrelor vasoconstrictive simpatice cu
rasunet pe vasoconstrictie/vasodilatatie

Pedal edema

Davidson JK. Diabetic Autonomic Neuropathy. In: Clinical Diabetes Mellitus, 1991
Metode terapeutice n polineuropatia
diabetic
Mecanism patogenic
Inhibitorii de aldoz-reductaz
Acid -linolenic
Antioxidani acid -lipoic, vitamina E
Vasodilatatoare inhibitori ACE, analogi de prostaciclin
Factori de cretere nervoas (NGF)
Aminoguanidine
Simptomatice
Antiinflamatorii nesteroidiene
Antidepresive triciclice
Anticonvulsivante
Mexiletin
Tramadol
Capsaicin local
Efecte ale tratamentului cu acid -lipoic
Agent antioxidant;
Normalizarea - vitezei de conducere nervoas;
- fluxului sanguin la nivelul vasa nervorum;
- nivelului glutationului.
Reducerea peroxidrii lipidelor esutului neural.
Nagamatsu i colab., 1995; Nickander i colab., 1996 .
Amelioreaz defcitul de neuropeptide (NPY)
Garrett i colab., 1997
Crete - preluarea i utilizarea glucozei la nivelul miocardului;
- debitul cardiac;
- preluarea glucozei la nivel neural;
- rata metabolismului;
- coninutul n mioinozitol.
Strodter, 1995; Low, 1997; Cotter, 1998.
Scade activitatea factorului de transcripie NF-kB induce
expresia genelor endotelinei 1 i a factorului tisular.
Bierhaus i colab., 1997
mbuntete insulinosensibilitatea.
Jacob i colab., 1995,1996
ABCs of coronary prevention
A Aspirin
ACE inhibition
A1C control

B Beta-blockade
Blood pressure control

C Cholesterol management

D Diet
Dont smoke

E Exercise

Adapted from Cohen JD. Lancet. 2001;357:972-3.