RISK FOR LOWER INTESTINAL PERFORATIONS

IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

TREATED WITH TOCILIZUMAB IN COMPARISON
TO TREATMENT WITH OTHER BIOLOGIC OR
CONVENTIONAL SYNTHETIC DMARDS
A Strangfeld, A Richter, B Siegmund, P Herzer, K Rockwitz, W Demary, M Aringer, Y Meiner, A
Zink, J Listing
Annals of the Rheumatic Diseases- Martie 2017, Volumul 76, Ediia 3

Oana Grinei
Medic rezident Medicina Interna anul I
Coordonator tiinific: Conf. Dr. Andra Blnescu
Introducere

Perforaiile intestinale joase sunt rare n populaia general.

Incidena: 0,04/1000 persoane/an
-crete cu vrsta
-mai crescut la F
Poliartrita reumatoid- perforaii ale tractului gastrointestinal
n era prebiologic- complicaii tract gastrointestinal- cea mai
frecvent cauz de deces.
Obiectivele studiului
Investigarea riscului dezvoltrii perforaiilor intestinale joase la
pacienii cu poliartrita reumatoid, aflai n tratament cu Tocilizumab
(TCZ), medicamente antireumatice modificatoare de boal sintetice
(csDMARDs), inhibitori de TNF-, Abatacept sau Rituximab.

Identificarea factorilor de risc pentru perforaiile intestinale joase n

cadrul registrului german de terapii biologice, lund n considerare i
dozele variate de glucocorticoizi (GCs) i de antiinflamatoare non-
steroidiene (AINS).
Materiale i metode
Date din registrul german de terapii biologice (RABBIT) colectate i validate pana
la 31 octombrie 2015.

RABBIT- nceput n Mai 2001.

-Status clinic, activitatea bolii (DAS28), detalii cu privire la DMARDs (substan,

doz, iniiere, ntrerupere, motivele ntreruperii tratamentului) i tratamente
concomitente precum AINS (da/nu) i GCs (doza actuala i doza medie de la
ultimul chestionar) la includere, la 3, 6 luni i apoi la fiecare 6 luni.

-La fiecare moment al urmririi se raporteaz efectele adverse aprute de la

ultimul chestionar.

- La includere i la fiecare 2 ani, medicii specialiti reumatologi raporteaz

comorbiditile pacienilor.
 -incidena perforaiilor intestinale joase la pacienii tratai cu TCZ,
csDMARDs, Abatacept sau Rituximab.

- semnele i simptomele clinice

-mortalitatea la 30 de zile

Au fost identificate toate evenimentele care au putut fi asociate cu

perforaiile intestinale joase.

Evenimentele au fost validate de doi medici specialiti reumatologi.

Pentru analiz au fost luate n considerare doar perforaiile non-
traumatice, non-iatrogene, localizate sub ligamentul lui Treitz.
 Tabel I.Caracteristicile pacienilor la includere
Parameter csDMARDs TNFi TCZ ABA RTX

N 4423 6711 877 371 928

Patient years,
18 113 24 851 4082 1976 4950
sum

Age, years,
57.6 (12.3) 54.9 (12.6) 56.7 (12.8) 58.1 (12.9) 58.7 (12.1)
mean (SD)

Disease
duration,
7.2 (8.0) 10.7 (9.2) 10.6 (8.7) 12.0 (9.0) 13.8 (9.9)
years, mean
(SD)

No. of
previous
1.4 (0.9) 2.7 (1.4) 2.2 (1.1) 2.4 (1.3) 2.6 (1.2)
csDMARDs,
mean (SD)

Diverticulosis/
prior 12 (0.3) 11 (0.2) 3 (0.3) 4 (1.1) 5 (0.5)
diverticulitis

Gastrointestin
159 (3.6) 339 (5.1) 43 (4.9) 26 (7.0) 59 (6.4)
al diseases
Rezultate

Figura 1. Selectarea cazurilor i procesul de validare.

Rezultate (cont.)

37 de perforaii intestinale joase (32 la nivelul colonului/sigmei, 4 la nivelul

apendicelui, 1 la nivelul ileonului terminal) au fost observate n 53 972 pacieni-ani.
Vrsta, tratamentul actual/ cumulativ cu glucocorticoizi i AINS au fost semnificativ
asociate cu riscul de perforaii intestinale joase.
4/11 pacieni tratai cu TCZ au prezentat perforaii intestinale joase fr simptome
tipice (abdomen acut, durere sever).
1 pacient a prezentat nivel crescut al proteinei C reactive (CRP).
dintre pacieni au decedat n urmatoarele 30 zile (9/37)- 5/11 din cei tratai cu
TCZ, 2/13 tratai cu TNFi i 2/11 tratai cu csDMARD.
Rezultate (cont.)

Figura 2. Ratele de inciden a perforaiilor intestinale joase.

Tabel II. Caracteristici clinice ale pacienilor care au dezvoltat
perforaii intestinale joase
Parameter csDMARDs TNFi TCZ ABA RTX

11 13 11 1 1
N

Glucocorticoids prior to LIP

Average over 6 months, mean (SD) 5.6 (3.8) 9.7 (9.3) 7.5 (7.5) [5.0] [10.0]

Average over 12 months, mean 5.6 (3.4) 9.6 (9.0) 8.1 (7.3) [5.0] [10.0]
(SD)
 Tabel III. Indici de risc i rezultatele regresiilor Cox
multivariate.
Multiple Multiple
Univariate
Cox regression 1 Cox regression 2

HR 95% CI HR 95% CI HR 95% CI

Age at event (by (1.32 to

1.48 (1.25 to 1.75) 1.55 (1.30 to 1.84) 1.57
5 years) 1.87)

(2.01 to
Tocilizumab 4.17 (1.87 to 9.27) 5.11 (2.31 to 11.3) 4.48
9.99)

GCs

Current GC (by
1.22 (1.13 to 1.31) 1.28 (1.18 to 1.38)
5 mg)

(1.50 to
Cumulative GCs* 1.81 (1.47 to 2.22) 1.87
2.33)

NSAIDs

Current NSAID 1.80 (0.92 to 3.53) 2.18 (1.11 to 4.31)

Cumulative (1.33 to
2.71 (1.20 to 6.12) 3.00
NSAIDs 6.82)
 Tabel IV. Incidenele diverticulitelor, perforaiilor,
perforaiilor letale.
Total no. of diverticulitis

No. of patients died

(Incidence rate/1000 Thereof: no. of LIP within 30 days after
PYs
PYs (95% CI)) (proportion, (95% CI*)) LIP (proportion, (95%
CI*))

csDMARDs 18 113 34 (1.9 (1.3 to 2.6)) 11 (32.4 (17.4 to 50.5)) 1 (9.1 (0.0 to 41.3))

13 (35.1 (20.2 to
TNFi 24 851 37 (1.5 (1.1 to 2.1)) 3 (23.1 (5.0 to 53.8))
52.5))

Tocilizumab 4082 16 (3.9 (2.2 to 6.4)) 11 (68.7 (41.3 to 89.0)) 5 (45.5 (16.8 to 76.6))

Abatacept 1976 1 (0.5 (0.0 to 2.8)) 1 (100 (2.5 to 100)) 0 (0 (0 to 97.5))

Rituximab 4950 4 (0.8 (0.2 to 2.1)) 1 (25.0 (0 to 80.6)) 0 (0 (0 to 97.5))

Total 53 972 92 (1.7 (1.4 to 2.1)) 37 (40.2 (30.1 to 31.0)) 9 (24.3 (11.8 to 41.2))
Discuii
Pacienii tratai cu TCZ - simptomatologie redus (durere abdominal
acut: 90% csDMARDS, 60% TNFi, 27% TCZ)

Risc crescut la pacienii n vrst, la cei n tratament cu doze mari de

GCs, sau la cei cu frecvena mai mare a utilizrii AINS asemntor
cu alte studii, dar diferenele minore ale distribuiilor factorilor de risc
n grupurile de pacieni nu pot explica incidena mai crescut a
perforaiilor intestinale joase la pacienii n terapie cu TCZ.

Mecanismele biologice pot susine riscul crescut .

Limitele studiului
Istoricul de diverticulit-subraportat

Numrul sczut de perforaii intestinale joase observate n registru.

Estimarea inadecvat a efectelor utilizrii pe termen lung a AINS.

Concluzii

Ratele de inciden ale perforaiilor intestinale joase la pacienii

tratai cu TCZ obinute sunt asemntoare cu cele obinute n studii
controlate randomizate care au inclus pacieni tratai cu TCZ, i mai
mari dect la pacienii aflai n toate celelalte tratamente DMARD.
Pentru utilizarea n siguran a TCZ n practic, medicii i pacienii
trebuie s cunoasc faptul ca perforaiile intestinale joase pot aprea
cu simptome uoare i fr creterea nivelului CRP.