TOXICOLOGIE

curs II

• TOXICITATEA ŞI FACTORII CARE O INFLUENŢEAZĂ

• TOXICOCINETICA
 TOXICITATEA ŞI FACTORII CARE O INFLUENŢEAZĂ

 Toxicitatea unei substanţe exprimă răspunsul

dat de organismul în care aceasta a pătruns
şi se manifestă prin
- alterări metabolice, histochimice,
morfopatologice şi clinice -
strâns legate de mecanismul patogenetic prin
care toxicul a acţionat.
Toxicitate variază în funcţie de următorii factori:
 Factori dependenţi de substanţă
 Factori dependenţi de organism
 Factori dependenţi de mediu
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

Doza

 Factorul cel mai important care determină

toxicitatea unei substanţe
-Doza terapeutică-
-Doza toxică-
-Doza letală-
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Principalele categorii de doze letale sunt

următoarele:

 DL0=doza maximă tolerată (se produc efecte toxice

dar nu letale)
 DL5 (DLM)=doza letală minimă
 DL50 (DML)=doza medie letală
 DL75 =doza fatală
 DL100=doza maximă letală (doza letală absolută)
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Indicele terapeutic

DL50
IT = ---------
DE50

 Marja standard de siguranţa

DL1
SSM = –––––––
DE99
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Indicele de cronicitate

DL50
IC = –––––––
DL50/90
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

Structura chimică a substanţei

 Grupările chimice
- conferă caracterul de hidro sau liposolubilitate,
deci şi tipul de acţiune biologică

 grupările toxofore (=C=, =S, -HO2, -H=C=) sunt

responsabile de toxicitate
 grupările autotoxe (-NH2, -CH2-, C6H4, C6H5)
intensifică acţiunea toxicului
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Stereoizomeria

 Determină variaţii în intensitatea şi tipul de

acţiune toxică
 Izomerii optici sau geometrici ai unor substanţe
pot dirija formarea legăturilor toxic-receptor
(enzimă)

Ex: izomerul D(-) al adrenalinei se leagă de receptor

prin 3 puncte, în timp ce izomerul L(+) care se leagă
de receptor numai prin 2 puncte are o acţiune mult
redusă.
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ
 Activitatea electronică
(distribuţia şi conformaţia electronică în moleculă) poate
determina un anumit tip de activitate.

 De exemplu în cazul hidrocarburilor policiclice

cancerigene sunt importante două regiuni:

- regiunea K condiţioneză apariţia activităţii

cancerigene şi se caracterizează printr-un indice mic
(<3,31β) de energie de localizare (energia mecanică a
unui atom pentru a-şi menţine densitatea de electroni
capabilă să declanşeze reacţia cu alt atom).
- regiunea L micşorează sau anulează efectul regiunii K
şi posedă un indice de energie de localizare superior
(dacă este >5,66 β, activitatea cancerigenă a substanţei
dispare complet)
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

Proprietăţile fizico-chimice ale

substanţei

 Starea de agregare
- potenţialul toxic al substanţelor care se găsesc
în stare gazoasă este foarte mare deoarece
ele pătrund rapid în organism pe cale
respiratorie
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Masa moleculară mare şi gradul mic de

dispersie influenţează negativ toxicitatea

 Forma amorfă, care prezintă solubilitate mai

mare, punct de topire mai redus şi stabilitate
chimică mai redusă, asigură o absorbţie mai
ridicată şi mai rapidă, induce efecte toxice
mai puternice decât forma cristalină.
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Volatilitatea

- influenţează activiatea toxică, încât la toxicităţi

egale, riscul este mai mare la substanţe
volatile
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Hidrosolubilitatea şi liposolubilitatea şi raportul

dintre acestea

- Influenţează considerabil toxicitatea

- Moleculele care se absorb cel mai bine sunt cele care
posedă un coeficient mediu de repartiţie lipide/apă
(coeficient Owerton-Meyer)

 Hidrosolubilitatea are o importanţă deosebită mai

ales pentru absorbţia pe cale respiratorie.
 Liposolubilitatea are o importanţă marcantă pentru
pătrunderea toxicelor pe cale cutanată
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Ionizarea
 Gradul de ionizare influenţează uneori
definitoriu toxicitatea. Astfel, compuşii
metalelor grele sunt cu atât mai toxici, cu cât
capacitatea lor de a pune în libertate ioni
metalici este mai mare.
 De exemplu mercurul metalic este lipsit de
toxicitae chiar administrat iv., în schimb
biclorura de mercur, chiar în cantităţi foarte
mici poate produce intoxicaţii grave
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Reactivitatea substanţei

 Substanţele puternice reactive (bazele tari,

acizii tari) nu produc intoxicaţii acute propriu-
zise, datorită efectelor caustice exercitate la
nivelul căilor de intrare (denaturarea bruscă a
proteinelor membranare şi citoplasmatice
celulare)
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

Concentraţia substanţei

 Ca şi doza este un element hotărâtor în

determinismul toxicităţii

Ex: 5 ml de acid sulfuric conc. poate cauza leziuni

mortale, în timp ce aceeaşi cantitate, în diluţie de
2-3:1000, nu are efecte toxice
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

Calea de administrare

 Influenţează intensitatea acţiunii toxice, perioada de latenţă

ca şi durata acţiunii toxice

 Toxicitatea este mai mare când toxicele ajung în organism

pe cale respiratorie sau parenteral (are loc ocolirea
sistemului port hepatic)

 Unele substanţe (veninurile, heparina, etc.) îşi pierd

toxicitatea dacă pătrund în organism pe cale orală

 De asemenea poate fi modificat tipul de acţiune al

substanţei în funcţie de calea de administrare

De exemplu sulfatul de magneziu administrat per os are

efect purgativ, iar administrat iv. are efect deprimant al
SNC
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

Interacţiunea substanţelor

 poate să aibă loc când sunt

administrate concomitent sau succesiv
două sau mai multe xenobiotice
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ
Efectele interacţiunii pot fi:

 Efect indiferent – când acţiunea celor două substanţe se

desfăşoară independent una de alta, fără să se influenţeze
reciproc.
 Efect sinergic – când substanţele acţionează în acelaşi sens;
este de două tipuri:

 Sumare (adiţie) – când suma efectelor este egală cu efectele

celor două substanţe considerate separat
 Potenţare – când suma efectelor este mai mare decât efectele
celor două substanţe considerate separat
Ex: barbiturice + etanol, morfină + amfetamină.

 Efect antagonic – când acţiunea celor două substanţe este în

sens contrar, rezultând un efect global micşorat, nul sau inversat
Ex: anticolinergice + morfină, antiparkisoniene + fenotiazină
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

Nivelul interacţiunii poate fi în oricare din fazele cineticii:

 Absorbţia poate fi stimulată sau inhibată de administrarea

orală a mai multor xenobiotice prin:

 Modificări fizico-chimice în tubul digestiv:

• substanţe antiacide scad absorbţia substanţelor acide;
• chelatare sau complexare: ex. săruri ale metalelor grele +
agenţi chelanţi; săruri de Ca, Mg, Fe, Al + tetracicline;
• neutralizări reciproce (heparină + protamină)

 Variaţii ale motilităţii gastrointestinale

• laxativele şi colinergicele, crescând peristaltismul reduc
absorbţia unor substanţe (riboflavina în duoden);

 Lezionarea mucoasei gastrointestinale de câteva caustice şi

corozive
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ
 Fixarea pe proteine poate fi modificată prin
două mecanisme

 Competiţia pentru proteinele plasmatice

- În timpul transportului sau depozitării substanţa
cu afinitatea cea mai mare ocupă locul celeilalte
- Aceasta rămasă liberă se echilibrează la locul
acţiunii la un nivel mai ridicat, rezultând
potenţare

 Competiţia pentru receptorii tisulari

- Unele substanţe împiedicate să se fixeze pe
proteina specifică, se fixează pe alţi centri;
rezultă reducerea numărului centrilor de fixare
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Distribuţia substanţelor în cele două

compartimente hidrice poate suferi modificări

 Modificarea pH-ului nu este uniformă în

compartimentele extra şi intracelulare; astfel
datorită difuziei neionice se face o trecere
selectivă a xenobioticelor dintr-un compartiment
în altul
 Au loc modificări în concentraţia plasmatică şi
tisulară a xenobioticelor

De exemplu fenobarbitalul, cu acţiune intracelulară, pierde

din activitatea sa în prezenţa bicarbonatului de sodiu,
realizând o concentraţie plasmatică mai mare
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Metabolizarea

- Unele asocieri de substanţe exogene determină

creşterea sau scăderea ratei de metabolizare.

 Inducţie enzimatică - reprezintă accelerarea

metabolizării xenobioticelor ca urmare a
stimulării sintezei şi activităţii enzimelor
microzomiale (hipnotice, sedative, narcotice,
etanol, analgezice, antipiretice etc.)

 Inhibiţia enzimatică - este fenomenul invers

inducţiei (iproniazină, ozon, cloramfenicol,
compuşi organofosforici).
 FACTORI DEPENDENŢI DE SUBSTANŢĂ

 Eliminarea

 Competiţia pentru utilizarea aceleaşi căi

Ex: penicilina cu probenecidul folosesc, ambele,
transportul activ tubular, rezultând întârzierea
eliminării penicilinei cu prelungirea activităţii sale

 Alcalinizarea sau acidifierea urinei

- alcalinizanţii accelerează eliminarea substanţelor
acide (barbiturice, sulfamide, etc.)
- acidifianţii accelerează eliminarea substanţelor
alcaline (amfetamine, baze purinice, etc.)
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

 Specia
 Rasa
 Vârsta
 Sexul
 Masa corporală
 Stările patologice
 Sensibilitatea individuală
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

 Specia

 Toxicitatea unei substanţe nu este aceeaşi pentru

toate speciile

 Acest lucru se datorează inegalităţilor existente

între diferitele specii, din punct de vedere al
parametrilor cinetici de transport, distribuţie,
depozitare, redistribuţie şi repartiţie sânge/ţesut,
precum şi diferenţelor privind căile şi ritmurile de
bioinactivare şi eliminare a toxicului
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

Exemple:

 păsările şi suinele sunt mai sensibile la NaCl

 rumegătoarele (oile) sunt mai sensibile la Cu şi
rezistente la NaCl
 iepurele este foarte rezistent la atropină (datorită
atropinesterazei)
 câinele este mai sensibil la atropină
 pisica este sensibilă la fenol

 morfina are efect:

- deprimant la cal, câine şi om
- rabiform la bovine
- excitant la pisică
- stare tetaniformă la broască
- excitaţii medulare la şoarece (tetanos Straub)
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

 Rasa

Ex:
 oile Merinos sunt mai rezistente la intoxicaţia cu

cupru;
 viţeii din rasa Friză sunt mai sensibili la gosipolul
din turtele de bumbac decât cei din rasa Jersey.
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

 Vârsta

 Nou născuţii sunt mai sensibili la substanţe

exogene decât adulţii, datorită imaturităţii
echipamentelor enzimatice

Ex: DL la paration este de 1,5mg/kg la viţei şi

60mg/kg la bovine adulte.
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL
 Sexul

 S-a constatat o mai mare incidenţă şi intensitate a

reacţiilor adverse şi a toxicităţii la unele
medicamente şi toxice, la femele faţă de masculi
 Sunt incriminaţi factori metabolici (metabolism mai
lent la femele) şi factori hormonali.

 Experimental, castrarea a dus la creşterea

sensibilităţii masculilor la substanţe toxice; la femele
administrarea de testosteron a indus creşterea
rezistenţei la toxice.

Ex: warfarina este mai toxică la femelele de şobolan;

parationul este mai toxic la şobolancă, dar nu
prezintă diferenţă de toxicitate între sexe la şoarece,
pisică şi câine
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

 Masa corporală

 În cadrul aceleaşi specii, exemplarele cu o masă

corporală mică, necesită proporţional o cantitate
mai mare de substanţă pentru a răspunde în
acelaşi mod cu animalele cu masă corporală mai
mare.
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

 Stările patologice

 Afecţiunile hepatice determină încetinirea sau

insuficienta metabolizare a substanţelor exogene

 Afecţiunile renale reduc eliminarea

substanţelor excretate prepoderent pe cale
urinară (antibiotice, digitalice)
 FACTORI DEPENDENŢI DE ANIMAL

 Sensibilitatea individuală
 Hipersensibilitatea:
 idiosincrazia este de natură congenitală şi apare în urma
administrării unor medicamente (sulfamide, antibiotice, iod);
 anafilaxia reprezintă sensibilitatea câştigată prin apariţia de
Ac specifici faţă de compuşi proteici sau în urma formării cu
substanţe chimice a complecşilor proteici cu proprietăţi
antigenice;

 Hiposensibilitatea:
 obişnuinţa (mithriadismul) este capacitatea unui organism
de a tolera un toxic administrat repetat fără a perturba starea
de sănătate;
 filaxia presupune protecţia organismului faţă de un toxic,
realizată sub acţiunea unei alte substanţe (sparteina este
filactizantă faţă de veninul de viperă);
 imunitatea se poate instala faţă de toxice cu proprietăţi
antigenice (veninuri de animale, ricina).
 FACTORI DEPENDENŢI DE MEDIU

 Alimentaţia

 Temperatura mediului

 Presiunea atmosferică

 Zgomotul

 Radiaţii ionizante
 Fazele acţiunii substanţelor exogene asupra
organismului

I II III
Faza Faza Faza
farmaceutică farmacocinetică farmacodinamică

Dezintegrarea
preparatului Absorbţie Interacţiunea
Doză Dizolvarea Distribuţie drog-receptor
substanţei Biotransformare Interacţiunea
Efect
active Eliminare toxic-structură
biologică

Faza de Faza Faza

expunere toxicocinetică toxicodinamică
 TOXICOCINETICA
 Acţiunea organismului asupra toxicului
corespunde fazei toxicocinetice şi cuprinde
mai multe etape:

 pătrunderea
 absorbţia
 distribuţia
 depozitarea (acumularea)
 biotransformarea
 eliminarea
CĂILE DE PĂTRUNDERE A TOXICELOR ÎN ORGANISM

 Căi indirecte (mediate):

- transcutanată
- digestivă
- pulmonară
- Transmucoasă

 Căi directe (imediate, parenterale):

- intravenoasă
- intramusculară
- intraperitoneală
- subcutanată
CĂILE DE PĂTRUNDERE A TOXICELOR ÎN ORGANISM

 În funcţie de viteza trecerii substanţelor

toxice în circulaţie:

- iv, respiratorie, ip, im, sc, orală şi

transcutanată
 Calea pulmonară

 Este o bună cale de intrare, dat fiind:

 dimensiunea redusă a membranei alveolo-

capilare
 buna distribuţie a capilarelor
 debit circulator pulmonar mare (singurul organ
visceral în care debitul de perfuzie este egal cu
debitul cardiac)
 realizarea unei mari suprafeţe de contact (140
m2=suprafaţa totală a mucoasei respiratorii la
om)
 Calea pulmonară
 Pe această cale se absorb:

 Gazele toxice: halogenii şi derivaţii gazoşi; derivaţi gazoşi

de sulf, azot, fosfor şi arsenic; derivaţi oxigenaţi de carbon,
sulfură de carbon, etc.
 Substanţe lichide cu tensiune mare de vapori:
acetona, benzenul, eterul etilic, formaldehida, CCl4, etc.
 Aerosolii: ajung la diferite niveluri ale căilor aeriene, unde
se depun şi acţionează local sau se absorb.

- particulele mari (20-50 microni) se depun în căile aeriene

superioare în proporţie de 95%;
- particule medii (6 microni) se depun în arborele traheo-bronhic
în proporţie de 95%;
- particulele mici (2 microni) se depun în bronşiole şi sacii
alveolari în proporţie de 70%;
- particulele foarte mici (0,2-0,6 microni) nu se depun decât în
proporţie de 25-43%, restul fiind exhalat.
 Calea transcutanată

 Pielea este considerată o barieră fiziologică

faţă de multe substanţe exogene: electroliţi
anorganici, agregate moleculare şi molecule
cu greutate moleculară mare

 Această caracteristică de impenetrabilitate

este condiţionată de integritatea
morfofuncţională a celor trei straturi ce
interferează cu pasajul transcutanat al
substanţei exogene:
 Calea transcutanată

 stratul de emulsie lipide-apă cu pH 4,5-6 (eliberat de

celulele keratinizate, glandele sebacee, glandele
sudoripare):
- favorizează penetrarea substanţelor liposolubile;
- este uşor denaturat de detergenţi, hidrocarburi şi solvenţi
organici

 stratul granular, situat sub stratul keratinizat, este format

din celule dens aglomerate:
- este impenetrabil pentru substanţele hidrosolubile, dar uşor
penetrabil pentru substanţe nepolare liposolubile;
- este denaturat de substanţe cum ar fi dimetil-sulfoxidul

 câmpul electric negativ orizontal se opune penetraţiei

substanţelor cationice
 CLASA SUBSTANŢE EFECTE MAJORE
Acidul azotic
Acizi Acidul clorhidric Necroză, şoc algic
Acidul fosforic

Alcoolul alilic Ulceraţii, hepatotoxicitate

Alcooli
Alcoolul metilic Tulburări vizuale
Acetona cianhidrică Insuficienţă respiratorie, convulsii, comă, stop
Cianoderivaţi
Acidul cianhidric respirator

Cloraţi Cloraţii şi percloraţii de potasiu şi amoniu Ulceraţii, şoc algic

Fulminatul de mercur
Clorura de etil- şi metilmercur
Derivaţi de plumb Hidroxidul de etil- şi metilmercur Necroze, convulsii, tremor
Iodura de metilmercur

Anilina
Dinitrofenolii
Nitratul de metil şi propil Methemoglobinemie, insuficienţă cardio-
Nitraţi şi nitroderivaţi
Toluidina respiratorie, convulsii, comă
Dinitrocrezolii

Paration
Malation
Paraoxon Bradicardie, bronhospasm, convulsii, tremor,
Organofosforice
Trition comă
Diazinon

Clorura de arsen
Hidrogenul arseniat fosfat
Organoarsenicale şi derivaţi Levizita Convulsii, comă, edem pulmonar
Iperita

Di-, tri-, tetraetil de Pb

Derivaţi de plumb Di-, tri-, tetrametil de Pb Neurotoxicitate, anemie saturniană
Di-, tri-, tetrabutil de Pb

Cloroformul
Di-, tri-, tetracloretan
Solvenţi organici halogenaţi Di-, tri-, tetracloretilena Narcoză, şoc, comă, hepatotoxicitate
Tetraclorura de carbon

Substanţe toxice ce pot fi absorbite pe cale cutanată (Mogoş şi Sitcai, 1988)

 Calea digestivă

 Este cea mai importantă în toxicologia

veterinară clinică, peste 85% din intoxicaţii la
animale producându-se prin ingerarea toxicului

 Absorbţia poate avea loc la diferite niveluri:

 Calea digestivă
 mucoasa bucală

• se pot absorbi toate substanţele hidrosolubile;

• se absorb cantităţi foarte mici de toxic datorită
timpului de contact foarte scurt;
• alcoolul şi soluţiile alcoolice de substanţe toxice
se absorb cu uşurinţă la acest nivel;
• pentru substanţele supertoxice (cianura, acidul
cianhidric, nicotina, etc.) cantităţile care se
absorb la acest nivel pot determina intoxicaţii
acute grave uneori cu evoluţie fatală.

 la nivelul mucoasei esofagiene şi al mucoasei

gastrice, pătrunderea toxicelor este lipsită de
importanţă toxicologică
 Calea digestivă

 cea mai importantă zonă de absorbţie este

mucoasa intestinului subţire, datorită:

• suprafeţei mari de contact;

• structurii unistratificate a mucoasei;
• contactului intim cu vasele capilare şi chiliferul vilozităţilor
intestinale.
• substanţele care irită mucoasa intestinului subţire,
provocând hiperperistaltism (diaree), limitează cantitatea
de toxic absorbit.

 pătrunderea toxicelor pe cale rectală, este

lipsită de importanţă, cu excepţia unor clisme
medicamentoase.
 Calea digestivă

 Calea digestivă are o serie de posibilităţi de

autoapărare, la diferite niveluri:

• zona reflexogenă faringo-esofagiană poate induce

producerea vomei la ingestia unor substanţe iritante sau
cu gust neplăcut;

• secreţia gastrică (pH puternic acid) neutralizează unele

substanţele bazice, produce precipitarea unor emulsii (de
exemplu pesticidele organofosforice) şi inactivează unele
substanţe medicamentoase;

• pilorul reacţionează spastic la o serie de substanţe iritant-

lezionale, putând induce voma;

• ficatul, organul cu funcţie majoră în detoxificare.

 Calea digestivă
 Starea fiziologică şi morfologică a mucoasei digestive
influenţează şi ea cinetica substanţelor toxice.

 Ritmul absorbţiei este influenţat şi de leziunile produse

de unele toxice, astfel:

 Substanţele puternice reactive (acizii puternici, bazele

puternice şi alte corozive) produc leziuni tisulare profunde
în mucoasa bucală, esofagiană şi gastrică şi foarte rar trec
bariera pilorică.
 Substanţele slab reactive (detergenţi) pătrund mai uşor
la nivele inferioare ale tubului digestiv

 Pentru penetrabilitatea prin mucoasa digestivă, de mare

importanţă este gradul de liposolubilitate a substanţei,
iar pentru toxicele hidrosolubile, proporţia formei
neionizate, absorbabile.
 Calea parenterală

 Este legată deseori de intoxicaţiile acute

iatrogene prin:

• erori în calcularea dozelor de substanţe

(supradozări)
• administrarea unor lichide perfuzabile în
cantitate sau ritm neadecvat (soluţii molare
de KCl, NaCl, etc.)
• erori în tehnica de injectare;
• asocieri de medicamente efectuate nejudicios
 Calea transmucozală

 Unele toxice pot pătrunde în organism prin

mucoasa conjunctivală, nazală sau vaginală

 Absorbţia este favorizată la acest nivel de lipsa

epidermului şi de vascularizaţia puternică

 Pe aceste căi se absorb gazele, lichidele şi

unele pulberi fine, solubile

 Medicaţia sub formă de spălături cu soluţii

antiseptice concentrate şi administrarea de
ovule ce conţin medicamente cu un anumit grad
de toxicitate
 Calea transplacentară

 Structura anatomică a barierei placentare permite

ca unele toxice vehiculate de sângele matern să
ajungă în circulaţia fetală, în timp ce pentru altele
acest lucru să fie imposibil.

Exemple:
 alcoolul etilic consumat de mamă, induce „sindromul
de alcoolism fetal”
 gazele, lichidele volatile (benzină, benzen);

 medicamente;
 metale grele, etc.