LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

DEFINITIE
• Boala clonala a limfocitelor caracterizata prin acumularea
progresiva de limfocite cu aspect matur imortalizate si
incompetente d.p.v. imunologic

• Este o proliferare maligna a limfocitelor, cu aspect de

limfocite mici care se acumuleaza in MO, ganglioni,
splina, ficat, ± in alte organe

• Clona maligna provine din limfocitul B in 95-98% din

cazuri si in 2-5% din cazuri din limfocitul T.
 ETIOLOGIE
• Nu se cunoaste.
• Incriminati :
- factori genetici (incidenta mai mare in unele familii)
- mai frecvent la b. cu boli autoimune
• Frecventa mai mare intre 60 - 80 ani.
- 1/100 000 - <50 ani
- 10/100 000 >70 ani
• M:F = 2:1
• mai frecventa la rasa alba

• Mecanism: anomalie a apoptozei prin supraexprimarea

genei bcl-2.
 CLINIC
• Asimptomatic
• Debut cu astenie, infectii intercurente, frecvent respiratorii.
• Adenopatii - 80% din cazuri
- frecvent generalizate, superficiale (+/- intratoracice, intraabdominale)
- simetrice
- moi sau mai ferme
- indolore
- necompresive
• Splenomegalie - moderata (50 - 75% din cazuri)
• Hepatomegalie
•  Paloare,  Sindrom hemoragipar
•  Infiltrare limfocitara a altor organe
- amigdale, glande lacrimale si salivare = sindrom Mikulicz
- tegumente - aspect de "oameni rosii"
- facies "leonin"
- plamini, pleura
- tub digestiv, oase, SN
 PARACLINIC

• Leucocitoza cu Limfocitoza peste 5.000/mm3 (Li 70-95%)

- Limfocite aparent normale d.p.d.v. morfologic
(mici, citoplasma, usor bazofila, fara granulatii, nucleu cu contur regulat)
- Umbre nucleare Gumprecht- resturi de nuclei limfocitari
•  Anemie - insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
- pierderi pe cale digestiva
•  Neutropenie (in faze avansate)
•  Trombocitopenie
• Ex. Mo si BOM: infiltrarea cu Li >30%. (tip nodular sau difuz)
• PBG nu are interes pentru diagnostic (infiltrare Li). 

 
 
 
• Imunofenotiparea

- majoritatea Li B, cu Ag de suprafata –
CD 19, CD 20, CD 5, CD23 (specifice pentru
limfocitul proliferat anormal) +Ig de suprafata
IgM/D
- CD38 = factor de prognostic prost
• Tulburari imunologice
- Hipogamaglobulinemie  infectii severe
- Imunoglobuline monoclonale (frecvent IgM)
- Ac antieritrocitari, test Coombs pozitiv
- Ac antitrombocitari
- Alterarea imunitatii de tip celular
-  cresterea nr. de Li T supresor
-  numarului de limfocite T Nk si helper
- manifestari de tip hipersensibilitate
- raspuns la mitogeni (fitohemaglutinina) alterat

  LDH (3, 5),  acidului uric, ↑ β2 microglobulina

• Anomalii cromosomiale
- FISH – 80 % au anomalii crs
- 11q-, 17 q-, trisomie 12 + , t (11; 14), inv 14 au prognostic mai
prost.
 
• STADIALIZARE
• RAI 1975 ( Rai-Sawitsky )

- Stadiul 0 - limfocitoza sanghina> 5.000/mm3 MO > 30% = risc ↓

- Stadiul I - + adenopatii = risc intermediar
- Stadiul II - + hepato si/sau splenomegalie
- Stadiul III - anemie (Hb< 10 g%)(de cauza centrala)
-Stadiul IV - trombocitopenie (Tr<100.000/mm3) (de cauza centrala)
Risc inalt

• BINET
- Stadiul A - limfocitoza cu prinderea a < de 3 arii limfatice
- Stadiul B - limfocitoza cu prinderea a > de 3 arii limfatice
- Stadiul C - anemie  trombocitopenie (de cauza centrala)

Se considera arii limfatice ganglionii cervicali, axilari, inghinali,

splina si ficatul.
 
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

1.Limfoame maligne leucemizate

(limfom nonHodgkinian cu celule mici sau cu celule foliculare mari
si mici, limfom cu celula de manta leucemizat)
2. Leucemia cu celule paroase
3. Limfocitoza infectioasa benigna
4. Tusea convulsiva
5. Toxoplasmoza
6. Infectii cu virus citomegalic
7. Mononucleoza infectioasa
8. Alte infectii (hepatita virala, varicela, rujeola)
 EVOLUTIE
• In general lenta
• Chimioterapia 
remisiune clinica completa (Li < 4.000/mmc)
sau partiala ( cu > 50% din numarul initial).
• Sunt posibile recaderi
• Evolutie in medie de 8-10 ani

• Evolutii particulare
- transformare in limfom imunoblastic (sindrom Richter) 5-10%
- adenopatii voluminoase, localizate
- limfopenie
- biopsie: celule gigante multinucleate
- transformare prolimfocitara (prolimfocite peste 20%)
- malignitati secundare (cutanate, bronhopulmonare, colice) -20%
 COMPLICATII

• 1. Infectii bacteriene, virale sau fungice

- hipogamaglobulinemie, neutropenie, alterarea functiei Li T + trat

• 2. Malignitati secundare – hematologice (BH),

-solide (melanom, tumori cerebrale, pulmonare)

• 3. AHAI, purpura trombocitopenica autoimuna

Rar + sidrom Sjogren, LES, tiroidita

• 4. Transformare acuta - exceptionala

 TRATAMENT
Indicatii de tratament: - adenopatii simptomatice
- interesare de organ
- citopenie,
- fenomene autoimmune
- simptome sistemice
- infectii repetate +/- hipogamaglobulinemie
• Stadiul 0 - fara tratament
• Stadiile I si II - se trateaza numai daca exista organomegalie cu
compresiune

Recomandarile de tratament se bazeaza pe:

 Virsta pacientului
 Comorbiditati
 Prezenta sau absenta del (17p)
 Prezenta sau absenta mutatiei TP53
• CHIMIOTERAPIE
• Chlorambucil (agent alkilant)
- intermitent (10 mg/m2 x 7 zile, lunar ) sau continuu (5 -10 mg /zi )
- RC=3%
- RA: mielosupresie, mielodisplazie, leucemii secundare

• Ciclofosfamida

• Combinatii :
- COP : Ciclofosfamida, Oncovin, Prednisolone ( 5 zile, lunar )

- CHOP : COP + Doxorubicina

• Pentostatine
• Analogi purinici (analogj nucleosidici)

• Fludarabina 25mg/m2/zi iv sau 40 mg/m2/dzi po x 5 zile la 28 zile

• RA: infectii, mielosupresie, anemia hemolitica autoimuna
/thrombocitopenie

• Depletie limfocitara cu risc de infectii oportunistice: P carinii,

M tuberculosis, H zoster
Profilaxie cu cotrimoxazol (480mg x2/zi x 3/saptamina)pe durata
terapiei + 6 luni
Toate produsele de singe trebuie iradiate 2 ani postterapie
•
• + Ciclofosfamida (250mg/m2 iv sau 400 mg/m2 po x 5 zile)
(FC) + Mitoxantrone (FCM)

• Cladribine ( iv timp de 2 ore; 0,12 mg/kg/zi, 5 zile )

3. Ac Mo
• Anti-CD52 :
Alemtuzumab (Campath) – LLC refractara la Fludarabina /del 17p/p53
RA: imunosupresie si reactivare virala (HZV, CMV)
• Anti-CD20 :
- Rituximab (Mabthera) +/- Fludarabina + Ciclofosfamida (RFC)
- Ofatumumab (human MoAb) +/- Chlorambucil
- Obinutuzumab + Chlorambucil

4. Ibrutinib (Bruton’s tyrosine kinase inhibitor)

- in LLC cu 17q- , recaderi/ boala refractara

 5. Idelalisib (Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) delta inhibitor)

– LLC in recadere
6. Venetoclax (Bcl-2 Inhibitor -B-cell lymphoma regulator protein-antiapoptotic pr)
- LLC cu deletie 17p
7. Splenectomia - indicatii: - fenomene compresive
- hipersplenism
- AHAI rezistenta la tratament

8. Leucafereza - pentru leucocite peste 500.000/mmc ( vascozitate sg.)

9. Tratament simptomatic - antibiotice

- gamaglobuline
- transfuzii MER
- Allopurinol

10. Tratamentul manifestarilor autoimune

- corticoterapie PDN 1,5 mg/kgc/zi, 30 zile
- imunoglobuline i.v. 0,4 g/kg, 5 zile, repetate apoi inca 3 prize
- Rituximab
- acid folic in hemolize

11. Transplantul de MO - in stadiile B si C (Binet)

- la bolnavii sub 40 de ani, care au primit tratament anterior < 1 an

12. Radioterapie paleativa

(splenomegalie sau adenopatii gigante nonresponsive)
 PROGNOSTIC

• Prost:

- stadiul avansat al bolii

-  timpul de dublare al Li < 12 luni
-  numar absolut initial de Li >50 000/mmc
- > 5% prolimfocite
- CD 38 +
-  cariotip aN (ex: trisomie 12, del 17q, deletia p53)
- absenta mutatie genei IgVH (unmutated immunoglobulin
variable heavy chains)
- ↑ β 2-microglobulinei serice
- LDH ↑
- ↑ ZAP 70 (Zeta chain associated protein 70)
 FORME PARTICULARE
• Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite (20% de tip T)

- adenopatii mici
- splenomegalie voluminoasa
- leucocitoza importanta >100.000/mm3
- > 55 % prolimfocite
- prolimfocite = celule mari cu citoplasma abundenta, nucleu cu
citoplasma mai densa, cu nucleol central
- IFT: Ig de suprafata +, CD22+, FMC7+, CD5 +/-, CD 10 +/-,
CD19++, CD23+/-, CD 79b++,

- citogenetic t (11;14)
- raspunde prost la tratament
- supravietuirea ~ 3 ani
Leucemia limfatica cronica cu prolimfocite

H.jpg
 FORME PARTICULARE

• Leucemia limfatica cronica cu celule T

- evolueaza frecvent cu atingere cutanata

- forma cu LT CD8 (citotoxice)
- splenomegalie importanta
- poliartrita
- limfocite cu granulatii azurofile
- evolutie rapida
 
 FORME PARTICULARE
• 3. Leucemia cu celule "paroase" - Hairy - Cell Leukemia
- mai frecventa la barbati >40 ani
- splenomegalie foarte mare
- adenopatii mici si putine
- fenomene de tip vasculita (eritem nodos, noduli sc)
- infectii frecvente - pancitopenie (neutropenie, monocitopenie)
- celule atipice cu prelungiri citoplasmatice +Ag specifice LB (citoplasma
crescuta, palida, cu margini neclare) - R CD25 ai IL2
-
- IFT: CD11c, CD25, CD103, HC2
- BOM - proliferarea fibrelor de
reticulina
- MO - spatiul liber in jurul Li

- microscopia cu contrast de faza:

prelungiri pe suprafata celulelor

- infiltratie cu mononucleare a
pulpei rosii a splinei

- citochimic - FA , fosfataza acida

rezistenta la tartrat (TRAP)
- Evolutie lenta

- TRATAMENT

- alfa-Interferon 3 MU/zi sc
- Cladribine - 0,1 mg/kg/zi x 7 zile
- Deoxicoformicina – Pentostatin - 4mg/m2 iv bolus la 1-2
saptamini (6-8 cicluri)
- citostatice (cazuri rezistente) – Clorambucil (in special in
varianta HCL cu leucocitoza),
- splenectomie – splenomegalie masiva cu minima infiltrare
medulara
- G-CSF (Filgrastim) in neutropenii severe

•
 FORME PARTICULARE
• 4. LGM (L cu Li granulare mari)

- cu celule T: - neutropenie severa – infectii recurente

- splenomegalie + artrita reumatoida

- cu celule NK: - la mai tineri (<40 ani)

- febra
- hepatosplenomegalie importante
- neutropenie mai putin importanta
- anemie si trombocitopenie mai severe
- raspuns slab la tratament