Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie

“Nicolae Testemițanu”
Catedra de 
Biologie moleculară şi Genetică umană

Regulatorul de semnalizare a proteinei G 9 (RGS9)

A realizat:
Burduja Maxim
 Plan
o Gena / proteina
Locus
Structura
Funcții
Expresie
Reglarea expresiei
o Proteina
Structura domenii
Localizare în celulă
Locul sintezei
Funcții
Interacțiuni
o Rol medical
o Bibliografie
 Gena RGS9
Regulatorul de semnalizare a proteinei G 9, cunoscut și
sub numele de RGS9, este o genă umană, care codifică
o proteină implicată în reglarea transducției semnalului
în interiorul celulelor. Membrii familiei RGS, cum ar fi
RGS9, semnalizează proteinele ​care suprimă activitatea
proteinelor G prin promovarea dezactivării acestora.
Proteinele G, cunoscute și sub numele de proteine ​care
leagă nucleotidele de guanină, sunt o familie de
proteine ​care acționează ca întrerupătoare moleculare
în interiorul celulelor și sunt implicate în transmiterea
semnalelor dintr-o varietate de stimuli din afara unei
celule către interiorul acestei celule.
 Locus 17q24.1
Locusul genei regulatorului de semnalizare a
proteinei G este caracterizată de expresia
17q24.1, unde 17 este cromozomul în care este
localizat această genă, q este brațul
cromozomului, q este brațul lung al
cromozomului, iar p brațul scurt, 24.1
reprezintă poziția pe braț: regiunea 2, banda 4,
sub-banda 1. Benzile sunt vizibile la microscop
atunci când cromozomul este colorat
corespunzător. Fiecare dintre benzi este
numerotată, începând cu 1 pentru banda cea
mai apropiată de centromer. Sub-benzile și sub-
sub-benzile sunt vizibile la rezoluție mai mare.
 Structura
Zhang și colab. (1999) au stabilit că gena RGS9 conține 19
exoni și se întinde pe mai mult de 75 kb. Transcriptul RGS9-
1 este derivat din exonii 1 până la 17, iar transcripția RGS9-2
este derivată din exonii 1 până la 16, un segment scurt al
exonului 17 și exonii 18 și 19. Exonul 17 este în mod
alternativ îmbinat într-o celulă specifică. Splicing-ul
alternativ a exonului 6, rezultă într-o inserție de 9 pb, apare
în unele variante RGS9-1(RGS9S) și RGS9-2(RGS9L).
 
Sierra și colab. (2002) au stabilit că gena RGS9 conține 19
exoni și se întinde pe 91 kb.
 Funcții
He și colab. (1998) au descoperit că domeniul RGS al RGS9
accelerează hidroliza GTP prin transducină, proteina G
vizuală.
Granneman și colab. (1998) au arătat că, atunci când este
exprimat în celule de mamifere, RGS9L a suprimat
semnalizarea mediată de Gi, regulatorul inhibitor de legare a
GTP al adenilat ciclazei. Aceștia au declarat că acest lucru se
datorează probabil faptului că RGS9L acționează ca GAP.
Makino și colab. (1999) au raportat că GAP pentru transducin
în fotoreceptori este un complex strâns între RGS9 și varianta
lungă de îmbinare a proteinei G beta-5.
 Expresia și Reglarea expresiei genei RGS9
Granneman și colab. (1998) au identificat un ADNc uman care
codifică o izoformă RGS9 pe care au numit-o RGS9L.
Proteina RGS9L umană 674-aminoacizi prezisă conține un
domeniu DEP N-terminalun domeniu RGS și o regiune C-
terminală foarte bogată în reziduuri de prolină și serină.
Granneman și colab. (1998) au raportat că formele retiniene
de șoarece și bovine ale RGS9 reprezintă o izoformă alternativ
îmbinată, pe care au denumit-o RGS9S. RGS9S nu are
domeniul bogat în prolină C-terminal găsit în RGS9L. Analiza
Northern blot și testele de protecție a nucleazei au indicat
faptul că regiunile din creier anterior care primesc inervație de
dopamină, cum ar fi striatul, hipotalamusul și nucleul
accumbens, exprimă RGS9L, în timp ce retina și glanda
pineală exprimă RGS9S aproape exclusiv. Acest model de
splicing specific țesutului părea a fi foarte conservat între om
și rozătoare, sugerând diferențe specifice celulei în funcția
acestor izoforme. RGS9S și RGS9L sunt codificate de ARNm
de 9 și respectiv 2,5 kb
 Proteina
Există două izoforme de îmbinare ale RGS9 cu proprietăți și
modele de exprimare destul de diferite. RGS9-1 se găsește în
principal în ochi și este implicat în reglarea fototransducției
în celulele tijei și conului retinei, în timp ce RGS9-2 se
găsește în creier și reglează semnalizarea dopaminei și
opioidelor în ganglionii bazali. RGS9-2 prezintă un interes
deosebit, fiind cea mai importantă proteină RGS implicată în
terminarea semnalizării de către receptorul opioid(deși sunt
implicate și RGS4 și RGS17) și se crede că este importantă
în dezvoltarea toleranței la medicamentele opioide.Șoarecii
cu deficit de RGS9 prezintă totuși unele dificultăți motorii și
cognitive, astfel încât inhibarea acestei proteine ​poate
provoca efecte secundare similare.
RGS9-1 este produs în retină, care este țesutul specializat din
partea din spate a ochiului care detectează lumina și culoarea. În
cadrul retinei, RGS9-1 este asociat cu celule de detectare a
luminii numite fotoreceptori. Când lumina pătrunde în ochi,
stimulează pigmenți specializați în aceste celule. Această
stimulare declanșează o serie de reacții chimice care produc un
semnal electric, care este interpretat de creier ca viziune. (Acest
proces este cunoscut sub numele de fototransducție.) Odată ce
fotoreceptorii au fost stimulați de lumină, aceștia trebuie să
revină la starea lor de repaus înainte de a putea fi stimulați din
nou. RGS9-1 este implicat într-o reacție chimică care ajută la
readucerea rapidă a fotoreceptorilor în starea lor de repaus după
expunerea la lumină.
 
RGS9-2 se găsește în principal într-o zonă adâncă a creierului
numită striatum. Deși rolul său exact este necunoscut, RGS9-2
pare să facă parte din căile de semnalizare care implică un
mesager chimic (neurotransmițător) numit dopamină. Aceste căi
sunt importante pentru planificarea și coordonarea mișcării.
Studiile sugerează că RGS9-2 joacă, de asemenea, un rol în
răspunsul creierului la medicamentele opioide, cum ar fi morfina
și cocaina.
 Rolul medical
S-a constatat că cel puțin două mutații ale genei RGS9 cauzează
bradyopsia, o afecțiune rară care afectează vederea. La persoanele cu
bradiopsie, ochii se adaptează mai încet decât de obicei la schimbarea
condițiilor de lumină (de exemplu, ieșind dintr-un cinematograf
întunecat în lumina zilei sau conducând într-un tunel întunecat într-o zi
însorită). Unii indivizi afectați au, de asemenea, dificultăți în a vedea
obiecte mici în mișcare, cum ar fi o minge de tenis.
 
Mutațiile genei RGS9 care cauzează bradyopsia reduc sau elimină
foarte mult funcția RGS9-1 în fotoreceptori. (Aceste mutații nu par să
afecteze funcția RGS9-2 în creier.) O pierdere a funcției RGS9-1
împiedică recuperarea rapidă a fotoreceptorilor după ce a răspuns la
lumină. În mod normal, acestea revin la starea lor de repaus într-o
fracțiune de secundă, dar la persoanele cu mutații genice RGS9, poate
dura zece secunde sau mai mult. În acest timp, fotoreceptorii nu pot
răspunde la lumină. Această întârziere provoacă orbire temporară ca
răspuns la schimbarea condițiilor de lumină și poate interfera cu
vizualizarea obiectelor mici atunci când acestea sunt în mișcare.
 Bibliografie
◦ Martemyanov KA, Arshavsky VY. Biology and functions of the RGS9 isoforms. Prog Mol Biol Transl Sci. 2009;86:205-
27. doi: 10.1016/S1877-1173(09)86007-9. Epub 2009 Oct 7. Review. Citation on PubMed
◦ Michaelides M, Li Z, Rana NA, Richardson EC, Hykin PG, Moore AT, Holder GE, Webster AR. Novel mutations and
electrophysiologic findings in RGS9- and R9AP-associated retinal dysfunction (Bradyopsia). Ophthalmology. 2010
Jan;117(1):120-127.e1. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.06.011. Epub 2009 Oct 8. Citation on PubMed
◦ Nishiguchi KM, Sandberg MA, Kooijman AC, Martemyanov KA, Pott JW, Hagstrom SA, Arshavsky VY, Berson EL,
Dryja TP. Defects in RGS9 or its anchor protein R9AP in patients with slow photoreceptor deactivation. Nature. 2004 Jan
1;427(6969):75-8. Citation on PubMed
◦ Psifogeorgou K, Papakosta P, Russo SJ, Neve RL, Kardassis D, Gold SJ, Zachariou V. RGS9-2 is a negative modulator of
mu-opioid receptor function. J Neurochem. 2007 Oct;103(2):617-25. Epub 2007 Aug 23. Citation on PubMed