SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE

CRONICE
 SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE
CRONICE

 Leucemia limfatica cronica

 Leucemia prolimfocitara
 Leucemia cu celule paroase
 Limfoame maligne Hodgkin si nonHodgkin
 Boala Waldenstrom
 Mielom Multiplu
 Alte gammopatii monoclonale
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

Boala monoclonala caracterizata de

acumularea progresiva a unor limfocite
incompetente din punct de vedere functional,
datorita unui defect in programul de moarte
celulara programata
 LLC: epidemiologie

 Incidenta: 25-30 % din totalul leucemiilor

 2.5 /100 000 /an
 Varsta: pac au peste 50 ani, media 65-70 ani
 Sex: raport M:F = 2:1
 mai frecvent in rasa alba si tarile vestice
 LLC: originea celulara

 Limfocitul B ~ 99 % din cazuri:

Ly B CD5+ normale se dispun la adult in organele
limfoide secundare, in zonele de manta
Ly B nu sunt clonale la adultul sanatos – devin
clonale cand produc acelasi tip de lant usor

 Limfocit T < 1 % din cazuri

 LLC: patogenie

Limfocitul leucemic =>

- monoclonalitate
- nefunctional
- deficit de apoptoza, celulele au supravietuire
prelungita, Ly blocat in faza G0 a ciclului celular; Bcl2 crescut
- clona de Ly prolifereaza lent
• 50-80% LLC – anomalii citogenetice (del 13; del 17q; 11q)
• Genele care codifica regiunea variabila a Lanturilor grele de
Ig= mutatii (status mutant sau nonmutant)
• Statusul nonmutant asociat cu ZAP-70
 LLC: patogenie

Patogenia bolii:
=> acumulare de Ly = infiltrare tisulara
organomegalie
insuficienta medulara
=> incompetenta imunologica a Ly proliferante
explica:
deficit imun= infectii
autoimunitate= 10-25% (auto-Ac sunt
secretati de Ly maligne/normale)
 LLC: tablou clinic

 Semne generale: - scadere in greutate

- transpiratii
- stari febrile
 Semne legate de: - sd anemic
- sd infectios
- sd hemoragipar
Semne legate de sdr compresiune
 LLC: tablou clinic
 Ex obiectiv: - adenopatii: generalizata si simetrica
- splenomegalie
- hepatomegalie
 formele T: L ↑↑, splenomegalie
 alte manifestari:
 cutanate
 ORL
 Infiltratii in organele interne; tub digestiv, glande
salivare
 Paloare cu icter, purpura – manifestari autoimune
ds
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA:
analize paraclinice

Rx pulm
Eco abd
CT abd

Teste de infiltrare tumorala: LDH, Acid uric, b2 MG

 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA:
analize laborator
 Hemograma
 Examen medular: medulograma si biopsia
osteomedulara
 Imunofenotipare prin citometrie in flux
 Examen citogenetic
 Teste imunologice:
Electroforeza proteine serice si dozari Ig
Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac
antiplachetari, FAN, FR…
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA:
analize laborator
 Hemograma:
=> leucocitoza cu limfocitoza absoluta (>5000/µl)
=> Umbre nucleare (semn de fragilitate Ly)
=> anemie prin - insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
=> trombocitopenie
- insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
Leucemia limfatica cronica – frotiu sange periferic
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA:
analize laborator

Examen medular: medulograma si biopsia

osteomedulara:
Þ Limfocitoza peste 30%
Þ relatii asupra hematopoiezei reziduale
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA:
analize laborator

 Imunofenotipare prin citometrie in flux:

• CD 5 +
• Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23
• Expresia pe suprafata a unui singur tip de lant
usor kappa sau lambda
• Zap 70, CD38
CLL immunophenotype
CD20
CD52

CD19

CD5 CD23

Idiotype
CD22
 Alte teste:
 Examen citogenetic- del 17p; del 13q
 Teste imunologice:
Electroforeza proteine serice si dozari Ig;
scaderea gamaglobulinelor, a IgM
Dezechilibru Th/Ts, cu cresterea Ts, inversarea
raportului (n= 1.5 – 2)
Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac
antiplachetari, FAN, FR…
Teste de hemoliza autoimuna: Rt, BI, crioglob….
 LLC: diagnostic

 Criterii NCI (1996):

1. Hemograma: limfocitoza peste 5000 / µl, morfologie
matura, peste 3 luni

2. Maduva: limfocite peste 30 %

3. Imunofenotipare: - CD 5 +
- Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23
- expresia pe suprafata a unui
singur tip de lant usor kappa sau lambda
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA:
stadializare
 Stadializarea RAI
Stadiul 0: limfocitoza Sv > 10 ani
Stadiul I: + adenopatii Sv ~ 8 ani
Stadiul II: + splenomegalie Sv ~ 6 ani

Stadiul III: + anemie Sv ~ 1-2 ani

Stadiul IV: + trombocitopenie Sv ~ 1-2 ani

anemie < 11g (prin insuficienta medulara)

trombocitopenie < 100 000 / µl
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare
 Stadializarea Binet: limfocitoza +
Stadiul A: sub 3 arii ggl.
Stadiul B: peste 3 arii ggl. + S, H
Stadiul C: anemie / trombocitopenie

anemie < 10g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / µl
 Diagnostic Diferential

• Limfocitoze reactive
– Mononucleoza infectioasa
– CMV
– toxoplasmoza
• LMNH cu descarcare leucemica
• LMC
• Leucemia cu celule paroase- pancitopenie si
splenomegalie Cd11c, CD25+
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: prognostic
 Factori clinici:
 Stadializarea
 Modelul de invazie tumorala la nivelul MO: difuz/nodular
 timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de limfocite
 factori moleculari si genetici:
 Statusul mutant/nonmutant al genelor care codifica regiunea
variabila a lanturilor grele de Ig
 prezenta anomaliilor citogenetice; del 17p13; trisomia 12; del
11q22; del 13q14
 Markeri de IF; CD38, ZAP 70
 alti factori:B2 MG, LDH, CD25, CD23
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: evolutie

 LLC status mutant, lipsa ZAP-70 – evolutie blanda

 LLC status nonmutant, cu ZAP -70 – evolutie
agresiva

10 % stabilitate indefinita

 90 % evolutie stadiala:
=> 75 % fara modificare de clona
=> 15 % modificare de clona
 Complicatii
• Aparitia sindromului Richter- LMNH cu celule
mari
• A doua neoplazie
• Insuficienta medulara
• Fenomene compresive
• Infectii repetitive
• Tulburari autoimune
• LLC – T = evolutie severa
Epithelioma in 3 CLL cases
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament
 individualizat, in fct de std ( std 3,4 – C)
1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament

1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita

tratament

 1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva =>

tratament in acest moment
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament
 Nu EXISTA vindecare cu trat convetional

 Boala trebuie tratata numai cand devine agresiva :

- clinic; simptome generale,
splemomegalie/hepatomegalie/adenopatii
compresive; infectii recurente
- cresterea Ly; cu >50%in 2 luni; dublarea Ly <6 l
- anemie, trombocitopenie
- fenomene autoimune
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament
 cortizon; MO infiltrata
 monochimioterapie:
Fludarabina (analog purinic)
Chlorambucil (agent alchilant)
Ciclofosfamida(agent alchilant)
Bendamustine(agent alchilant)

 polichimioterapie: R-FC, CVP, CHOP

 Anticorpi monoclonali:
- anti CD 20 - Rituximab (Mabthera), Ofatumumab, Obinutuzumab
- anti CD 52 – Alemtuzumab (Campath) – del 17; boala MO
Inhibitori kinazici: ibrutinib, idelalisib
Imunomodulatori imidazolici: lenalidomida
 Tratament
• Tratament adjuvant
– Hiperuricemia : allopurinol
– Trat infectii
– Ig iv
– leucafereza
• Radioterapia
• Splenectomia- rar
• Tratamentul complicatiilor autoimune; PDN, Ig iv
• Sindromul Richter
• Transplant medular
 Evaluarea raspunsului terapeutic

• RC
– ggl <1 cm; F, S = n, T>100 000, Hb >11; MO<30% Ly
• RP
– Scaderea cu >50% a ggl, S, Fly in scadere >50%, T
>100 000 sau crestere > 50%; Hb > 2 g fata de
initial; MO >30% Ly
• BP
– Cresterea ggl, F, S, Ly, Tr scad cu >50%, Hb< 2 gfata
de val bazala MO>30% Ly
LEUCEMIA PROLIMFOCITARA
 LEUCEMIA PROLIMFOCITARA
 Boala rara
 Clinic: splenomegalie tumorala
adenomegalie
 Hemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl
frotiu - prolimfocite
 Imunofenotipare:
fenotip B
fenotip T
 Evolutie agresiva
 Tratament: CHOP
Ac Mo
Leucemia cu celule paroase
( Hairy cell leukemia )
 Leucemia cu celule paroase

 Definitie:
 Epidemiologie: M > F
~ 52 ani
~ 2 % din SLPC
 Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu morfologie
speciala
 Leucemia cu celule paroase

 Patogenie:
=> dislocare MO => insuficienta medulara

=> implicare splenica => splenomegalie

hipersplenism
 Leucemia cu celule paroase

 Tablou clinic:
- semne generale ale pancitopeniei

- splenomegalie tumorala
 Leucemia cu celule paroase: diagnostic

 Hemograma: - pancitopenie
- prezenta celulelor specifice pe frotiu
 Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect
“rarefiat”
 Imunofenotipare: fenotip B – CD 19; CD 20: CD22;
CD 25
Fosfataza acida tartrat rezistenta celule hairy
 Leucemia cu celule paroase: tratament

 splenectomie

 alfa- Interferon

 deoxicoformicin ( pentostatin )

 2- clorodeoxyadenosine
GAMAPATII MONOCLONALE
 GAMAPATII MONOCLONALE: definitie

• Boli clonale ale formelor terminale de Ly B care

sintetizeaza Ig
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

• Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

• prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala

(sau parte din Ig)
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

 Identificarea componentului monoclonal:

- electroforeza proteinelor serice
- imunofixarea
- imunodifuzie
 Cuantificarea componentului monoclonal:
- nefelometrie
- imunodifuzie
Electroforeza proteinelor serice – aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice – aspect normal
Electroforeza proteinelor serice – aspect policlonal
Electroforeza proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
 Electroforeza proteinelor serice (EF)

Pentru a interpreta corect o electroforeza se recomanda vizualizarea

graficului si nu citirea rezultatelor oferite de laborator care, de obicei, nu
sunt suficient de informative si se poate pierde diagnosticul.
Imunofixarea proteinelor serice – mielom multiplu Ig A
 GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

 Gamapatii monoclonale independente:

- MGUS 64 %
- MM 18%
- Boala Waldestrom 2%
- amiloidoza primara 8%
- boala lanturilor grele

 Boli asociate cu component monoclonal: LLC/LMNH

 Mielomul Multiplu

 Definitie:
 Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an
M>F
50 – 60 ani
 Mielomul Multiplu: patogenie

 Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO

=> hipercalcemie
 Secretie de Ig monoclonale:
=> aderare de proteinele plasmatice
=> aderare de Er, L, Tb
=> depunere in organe
=> creste vascozitatea
 Mielomul Multiplu: tablou clinic

 sindrom de insuficienta medulara:

- anemie
- infectii
- hemoragii
 sindrom dureros: - lize / fracturi
- leziune neurologica
 Sindrom insuficienta renala
 Sindromul de hipercalcemie
 Sindrom de hipervascozitate
 Mielomul Multiplu: laborator

 Hemograma
 Medulograma
 Electroforeza proteinelor serice
 Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie)
 VSH
 calcemia
 vascozitatea serica
 2 microglobulina
 Rx. schelet
Mielom multiplu - maduva
Medulograma: infiltrat cu celule plasmocitare
Electroforeza proteinelor serice (EF) Kit SEBIA
 Mielomul Multiplu: clasificare in functie de tipul de
proteina monoclonala identificat
=> Ig G 56 %
=> Ig A 24 %
=> Ig D 2 %
=> Ig E / M 1 %
=> micromolecular ( tip lant usor sau proteina Bence-
Jones ) 16 %. EF este normala sau
hipogammaglobuliemie, IF este pozitiva pentru lant usor
kappa sau lambda
=> nesecretor (nu se identifica niciun fel de proteina
monoclonala) 1 % . EF si IF sunt negative
Radigrafie schelet: segmente osoase implicate frecvent

 Craniu
 Coloana vertebrala

 Grilaj costal
 Pelvis
 Oase lungi
IRM – este folosit la pacientii cu
suspiciune de coloana vertebrala
Fractura humerus - MM
Leziuni litice ulnare - MM
Leziuni litice craniu - MM
 MM – Diagnostic criteria (2008)

• Monoclonal protein (M protein) in serum or urine

• Ig G > 3,5 g %
• Ig A > 2 g %
• PBJ > 1 g / 24 ore
• Bone marrow clonal plasma cells (>30%) or
plasmacytoma

• Related organ or tissue impairment

– Hypercalcemia
– Renal failure
– Anemia
– Osteolytic bone lesions
Mielom Multiplu: stadializarea Durie-Salmon
Stadiu I Stadiul III
 Hemoglobina >10 g/dL  Hemoglobin <8.5
 Normal calcium  Calcium >12 (adjusted)
 Fara leziuni litice osoase  >3 llziuni litice osoase
 M-protein scazata  M-protein in cantittae mare
– IgG <5 g/dL – IgG >7 g/dL
– IgA <3 g/dL – IgA >5 g/dL
– Bence Jones <4 g/24h – Bence Jones >12 g/24h

Stadiu lI ( neincadrabil in st /III) A) Creatinine <2

B) Creatinine >2
 Stadializare
 International Staging System (ISS)
– Simplificarea stadializarii bazate pe β2-
microglobulina serica

Stadiu Criteriu ISS

I β2-microglobulina < 3.5; albumina ≥ 3.5
II Valori intermediare intre stadiul I sau stadiul III
III β2-microglobulina > 5.5

Durie BGM, et al. Cancer. 1975;36:842-854.

Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.
Mielom Multiplu: Supravietuire Mediana

Stadializarea Stadializarea
Durie-Salmon ISS
Stadiul I 60 luni 62 luni

Stadiul II 40 luni 44 luni

Stadiul III 15 luni 29 luni

 Mielom Multiplu (MM) - terapie
Inainte de a decide inceperea terapiei trebuie sa avem in vedere
urmatoarele:
1. MM – este o boala maligna non-curabila prin terapia conventionala

2. Diagnostic corect si prezenta criteriilor de incepere a terapiei, adica

MM activ cu unul sau mai multe din urmatoarele criterii CRAB:
– Calciu crescut (calciu seric >11.5 mg/dL)
– Boala Renala ( creatinine serica >2 mg/dL)
– Anemia (hemoglobina <10 g/dL sau 2 g/dL <normal)
– Boala osoasa (Bone disease) – leziuni litice
 Mielom Multiplu (MM) - terapie
3. Sa stabilim daca pacientul este eligibil pentru autotransplant medular:
Criterii de non- eligibilitate:
 Varsta peste 70 ani
 Bilirubina directa >2.0 mg/dL (34.2 µmol/liter)
 Creatinina serica >2.5 mg/dL (221 µmol/liter), exceptie cazurile cu dializa
cronica
 Status de performanta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 3 or
4, exceptie cazurile in care simtomatologia este legata de dureri osoase
 Insuficienta Cardiaca clasa III sau IV (NYHA)

4. Sa incercam irolarea pacientului intr-un trial clinic, daca este posibil

 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala

II. Tratament de citoreductie

 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
 reechilibrare H-E
 hipervascozitate => plasmafereza
 boala osoasa: - agenti de remineralizare osoasa =>
bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa),
- Radioterapie, vertebroplastie, tratament
chirurgical (ortopedie /neurochirurgie)
 anemie: substitutie preparate de sange / eritropoietina
 Hipercalcemia: hidratare masiva, dexametazon,
furosemid, bifosfonati
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
 Insuficienta renala : Identificarea si rezolvarea cauzelor
reversibile de IRA. Dializa. 

 Infection: antibioterapie cu spectru larg

Vaccinarea
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
1. Pacientii eligibili pentru autotransplant (ASCT):
- inductie 4 – 6 cicluri de chimioterapie (Dexa, Velcade,
CFA). Se va evita administrarea de agenti alchilant deoarece
acestia lezeaza celula stem hematopoietica (CSH)
- mobilizare si recoltare de CSH
- autotransplant- administrare de mefalan doze foarte
mari si ulterior CSH (pentru refacerea hematopoiezei)
- urmarire, fara terapie specifica, exceptie bifosfonati 24
luni
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
2. Pacientii non- eligibili pentru ASCT:
- inductie 9 cicluri de chimioterapie (Thalidomida,
Velcade, Lenalidomida)
 Plasmocitomul solitar
 Tumori plasmocitare izolate
- osoase

- extraosoase:

Tratament:
- rezectie chirurgicala
- RT
 Gamapatia monoclonal de etiologie
neprecizata ( MGUS)
 Fara leziuni osoase
 component monoclonal < 3 g% stabil
 plasmocitoza medulara <10 %
 fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

 Nu necesita tratament
 Boala Waldenstrom
 Definitie: limfom indolent, cu celula B, caracterizat
printr-un nivel inalt de IgM in sange
 Clinic:
- sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de
vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO

- sindrom tumoral: adenopatii

H -Splenomegalie
 Boala Waldenstrom: diagnostic
 Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice
- Ig M monoclonal
 Maduva: infiltrat limfoplasmocitar

 Absenta leziunilor osoase

Boala Waldenstrom: tratament

 Plasmafereza

 citoreductie