Sunteți pe pagina 1din 122

m u l

Siste in
d o c r
en
Svetlana Lozovanu,
dr. med., conf. univer.
Catedra Fiziologia omului si
Biofizica

1
Definiţia hormonilor
(etimologic „a pune în mişcare”)
1) Definiţia clasică (Starling şi Bayliss, 1904):
Compus chimic elaborat de o celulă sau un grup de
celule specializate (celule endocrine), secretat în
sange şi transportat prin sistemul circulator la o
celulă ţintă, care răspunde printr-o modificare a
funcţiei sale

ORICE TIP DE ŢESUT PRODUCE ŞI


SECRETĂ SUBSTANŢE CARE POT
INFLUENŢA FUNCŢIILE ALTEI CELULE!
Ex. inima, rinichii, ţesutul adipos
Locul de sinteză a hormonilor
1. În glandele endocrin
2. În unele glande cu
secreţie dublă;
3. Difuz în diverse ţesuturi
şi celule – sistemul
APUD;
4. În unele organe – inimă,
tractul digestiv, rinich,
ficat etc.
Clasificarea hormonilor

• După sediul sintezei şi acţiunii


1) Hormoni endocrini- ajung de la celula
producătoare la celula ţintă prin sînge

2) Hormoni paracrini- acţionează pe


celule învecinate celulei ţintă fără a
ajunge în circulaţia sangvină

3) Hormoni autocrini- secretaţi de o celulă în spaţiul extracelular


şi acţionează ca moleule semnal pentru celula care i-a produs
(celula secretoare şi celula ţintă sunt identice)
OBS. Un hormon poate acţiona endocrin faţă de un ţesut şi paracrin
faţă de altul ex. somatostatina
Clasificarea hormonilor
• După natura chimică
1) derivaţi din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele,
hh. tiroidieni şi Trp- melatonina)

2) peptide şi proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH,


vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

4) derivaţi dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi):


glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali

5) derivaţi vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi)

6) derivaţi din acidul arahidonic: prostaglandine,


tromboxani, leucotriene, lipoxine
Clasificarea hormonilor
• După solubilitate
1) hormoni liposolubili (steroizi,
pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)

2) hormoni hidrosolubili (catecolamine,


peptide, proteine)
L

H L
Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili

hh. liposolubili hh. Hidrosolubili


- au receptori intracelulari - au receptori membranari
(nucleari sau citoplasmatici) (la sup. celulelor)
- Nu necesită mesageri secunzi - necesită mesageri secunzi
- mec.: modulează exprimarea - mecanism: modulează
genelor şi sinteza proteinelor activitatea unor proteine
- exercită o reglare cantitativă a - exercită o reglare calitativă
concentraţiei de proteine ( a activităţii proteinelor)
- acţiune mai lentă DE CE? - acţiune mai rapidă
- stingerea semnalului hormonal - stingerea semnalului
este lentă (ore) hormonal este rapidă (sec,
min)
- circulă transportaţi de proteine - circulă liber în sînge
Reglarea secreţiei endocrine
• Bioritmuri: ex. secreţie maximă de cortizol
înainte de trezire, privarea de somn produce
o uşoară rezistenţă la insulină şi HTA
• Reglarea nervoasă- transductori
neuroendocrini - transfomă infomaţia
nervoasă în mesaj hormonal
• Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)
Tripla retroacţiune (feed-beack)

Controlul secreţiei H
•Ansa lungă: ↑hormonilor
din glanda ţintă
→↓secreţia RH şi ↓tropi
hipofizari
•Ansa scurtă: ↑hormonilor
tropi hipofizari →
↓secreţia RH
•Ansa ultrascurtă: ↑RH →
↓propria lor secreţie
13
Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrosolubili
• Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare,
cu specificitate mare hormoni
- AGONIST-compus care se leagă de R şi declaşează un
răspuns hormonal
- ANTAGONIST- compus care se leagă de R dar nu declaşează
un răspuns hormonal (blochează R)
• Familii de receptori de membrană
- Receptori cuplaţi cu proteinele G
- Receptori cuplaţi cu canale ionice
- Receptori tirozin kinazici (cu activitate
enzimatică intrinsecă)
- Receptori serin kinazici
- Receptori pentru citokine cuplaţi cu kinaze
(activitate enzimatică extrinsecă)
Proteinele G
• -pr membranare care leaga receptorul hh de sist generatore de
mes secunzi.

• Leagă nucleotide guaninice (GTP, GDP)


• Localizare: partea citosolică a mb

• Tipuri:
Gs- stimulează adenilat ciclaza (AC)-care transf ATP->AMPc
Gi- inhibă adenilat ciclaza (pt. α2, SS, angiotensina II)
Gq- stimulează fosfolipaza C (PLC)
Gt (transducina)- activează GMPc-fosfodiesteraza

• Alcătuire: complex heterotrimer αβγ


- Subunitatea α: leagă GTP/GDP
- Subunitatea β: inhibă activitatea subunităţii α
Formele proteinei G

• Proteina G are două forme:


• Forma activă (α-GTP):
- α leagă GTP şi este disociată de βγ (prezintă
activitate GTP-hidrolazică - autocatalitică )
• Forma inactivă (αβγ-GDP):
- Heterotrimerul leagă GDP
Proteina G

20
21
SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE
MESAGERI SECUNZI

• Mesagerii secunzi- poartă informaţia de la


mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei şi
modifică activitatea unor proteine intracelulare
• Tipuri:
1. Sistemul adenilat ciclazei
2. Sistemul guanilat ciclazei
3. Sistemul fosfolipazei C
4. Sistemul fosfolipazei A
Protein Kinaza A (AMPc dep)
-Tetramer R2C2 inactiv
SISTEMUL subunitatea R = reglatoare
EFECTOR AL iar C = catalitica
-Legarea AMPc la R produce
ADENILAT
CICLAZEI disocierea tetramerului, cu
eliberarea celor 2 subunităţi
catalitice active:
AMPc activează R2C2 + 4AMPc
PKA (sau se leagă 2C + 2 R(AMPc)2
de un HRE de pe -Catalizează fosforilări ale Ser
ADN) Thr din proteine
STINGEREA MESAJULUI
HORMONAL ÎN SISTEMU
ADENILAT CICLAZEI
au loc astfel:

1) PKA fosforilează R şi
îi inactivează
2) Fosfodiesteraza scade conc.
intracelulară de AMPc
3) Fosfoprotein fosfatazele
defosforilează Ser şi Thr din
proteine
Sistemul fosfolipazei C
(Sistemul mesagerial secund tip C)
• Alcătuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG-
dep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfataza
• Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) şi
diacilglicerolul (DAG)
• Hormoni: CA via α1, ocitocina, GnRH, gastrina,
eicosanoide
Fosfolipaza C (PLC):
- enzimă membranară
- Activată de Gq
- Catalizează reacţia: PIP2 → IP3 + DAG
( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un
fosfolipid membranar)
SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C
IP3 e hidrosolubil, difuzează în citosol
unde prin deschiderea unor canale
ionice determină eliberarea Ca2+ din
RE în citoplasmă.

[Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M


[Ca2+] extracelular: 10-3M

Calmodulina
– proteină 148 aa, ubicuitară
-Fixează 4 Ca2+/moleculă
-Complexul Ca2+CAM activează
PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+
din mb.
32
Sistemul guanilat ciclazei
• Alcătuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep,
FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza
• Mesager secund: GMPc
• Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic
(FAN), NO

Guanilat ciclaza:
- 2 izoforme: membranară (pt FAN), citoplasmatică (pt
NO)
- Catalizează reacţia: GTP GMPc
Sistemul fosfolipazei A

Ex. TPH

34
Sistemul tirozin kinazei
• Alcătuire: R cu activitate enzimatică
intrinsecă
• 4 clase de receptori:

• Hormoni sau mesageri primi:


insulina, factori de creştere (cu
specificitate tisulară redusă –insulin
like GF sau IGF, EGF, PDGF- , cu
specificitate tisulară crescută- NGF,
eritropoetina, limfokine )
Sistemul tirozin kinazei

36
37
Mecanismul de acţiune al
hormonilor
liposolubili
(RECEPTORII NUCLEARI)
RECEPTORII NUCLEARI
(pt hormonii liposolubili)
tip I tip II
- Pt H. steroizi - pt hh tiroidieni, vitamina D,
retinoizi
există în citoplasmă şi după există permanent în nucleu (ex.
legarea ligandului translocă în R pt hh tiroidieni)
nucleu (ex. R pt glucocorticoizi)
- Se leagă de ADN ca - Se leagă de ADN ca
homodimeri (jumătăţile de heterodimeri
recunoaştere ale ADN sunt
palindromice)

Domeniile carboxiterminale mediază controlul transcripţiei.


Mecanismul de acţiune al hh. steroizi

Receptori intracelulari cu 2 situsuri


• Pt H- legare necovalentă
• Pt o porţiune de ADN (HRE)-
legare prin leg.ionice (via Arg,
Lys)

Recptorul steroidic este fixat în


citoplasmă cu alte proteine, ex.
HSP care maschează sarcinile +
din situsul de legare al ADN .
Înainte de translocare, HSP disociază
şi expune situsul de legare la
ADN.
41
Mecanismul de acţiune al hh. tiroidieni

- la nivel nuclear
(activează transcripţie
gene: ATP-aza Na+/K+
şi GH)

- la nivel mitocondrial
(activează respiraţia
mitocondrială)

- la nivel membranar
(activează pătrunderea
Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili

hh. liposolubili hh. Hidrosolubili


- au receptori intracelulari - au receptori membranari
(nucleari sau citoplasmatici) (la sup. celulelor)
- Nu necesită mesageri secunzi - necesită mesageri secunzi
- mec.: modulează exprimarea - mecanism: modulează
genelor şi sinteza proteinelor activitatea unor proteine
- exercită o reglare cantitativă a - exercită o reglare calitativă
concentraţiei de proteine ( a activităţii proteinelor)
- acţiune mai lentă DE CE? - acţiune mai rapidă
- stingerea semnalului hormonal - stingerea semnalului
este lentă (ore) hormonal este rapidă (sec,
min)
- circulă transportaţi de proteine - circulă liber în sînge
Axul hipotalamo-hipofizar

• cu hipofiza anterioară: neuro-sanguină (sistem


port)
• cu hipofiza posterioară: nervoasă (tract
hipotalamo-hipofizar)
45
46
Axul hipotalamo-hipofizar

Portul hipotalamo-hipofizar Tractul hipotalamo-hipofizar


HIPOFIZA

• Adenohipofiza
Celule bazofile: hormonii tropi – tireotrop (TSH),z
adrenocorticotrop (ACTH), gonadotropi (FSH,
LH), precum şi melanotropina, beta-endorfina;
Celulele acidofile: hormonii efectori –somatotropina
(STH), prolactina (PL)
• Neurohipofiza
secretă neurohormonii hipotalamici – antidiuretic
(ADH) şi oxitocina
Hormonii hipofizari tropi

1. ACTH – acţiune la zona fasciculată a cortexului


suprarenalelor cu elaborarea glucocorticoizilor;
acţiune permisivă în zonele globulară şi reticulară
prin ionii K+ şi angiotensina II pentru sinteza
aldosteronului.
glucocorticoizi şi melatonina ↓ACTH;
ACTH ↑ secreţia insulinei, somatotropinei, lipolizei,
memoria, învăţarea, antidepresiv
2. Tirotropina (TSH)
• Stimulează secreţia T4 (tiroxina) şi T3
(triodotironina) a tiroidei.
Secreţia TSH ↑- NA, estrogeni, durere, frig;
• Secreţia TSH ↓- somatostatina, hormonul de
creştere (GH),glucocorticoidele, melatonina,
dofamina.
3. Gonadotropinele
• Hormonul luteinizant (LH) stimulează la bărbaţi
secreţia de testosteron (celulele Leydig), la femei
stimulează producerea în ovare a estrogenei şi
progesteronului, induce ovulaţia şi luteinizarea
celulelor granuloase şi celulelor tecii interne;

• Hormonul foliculostimulant (FSH) induce


creşterea folicului primar, cu estrogenii au acţiune
permisivă pentru efectul LH.
Hormonii hipofizari efectori
• Hormonul de creştere (GH, somatotrop) exercită
direct efectele asupra ţesuturilor organismului, nu
acţionează asupra unei glande ţintă.
Stimularea creşterii: GH → somatomedine [IGF-1(in
embrionară ) şi IGF-2 (postembrionară )] → receptorii
specifici IGF. Timpul de înjumă tă ţire în circulaţie a GH= 20
min, IGF-2 cu 20 ore. Insuficienţa de IGF, indifirent de
cantitatea GH, provoacă nanism (pigmeii din Africa).

E
Acetil-coA

AG
Rolurile GH

Metabolismul proteic Metabolismul glucidic


↑ sinteza proteică → 1. ↑glicemia prin:
anabolism • ↑Gluconeogeneza hepatică
• ↓transportul intracelular al
↓ Catabolismul proteic glucozei
↑ rata transportului • ↓utilizarea glucozei la nivel
intracelular de AA celular
pentru sinteza proteică 1. ↑insulinemia
2. ↑nivelului GH în timp
În sânge: ↑[Pr], ↓[AA], ⇒induce insulinorezistenţă
↓[Ureea] (reduce efectele insulinei)
efect diabetogen DZtip II
• Echilibrul hidromineral
• Metabolismul lipidic – ↑reabsorbţia de NaCl şi apă
– ↑ volemia
– ↑lipoliza energogeneză – ↑reabsorbţia de Ca2+ şi
bazată în special pe fosfor → oase
lipide cu păstrarea Pr.
şi glucozei: Lipide Alte efecte
→AGL→CC • ↑activitatea metabolică a
– ↑cetogeneza hepatică ficatului
– În sânge ↓[L], ↑[AGL], • ↑eritropoieza
↑[corpicetonici] • ↑lactogeneza
GH şi creşterea structurilor
scheletului
• Stimularea utilizării proteinelor de către condrocite şi
celulele osteogenice;
• Amplificarea ratei de reproducere a osteoblastelor cu
predominarea sintezei asupra resorbţiei (osteoclastele) şi
creşterea în grosime a osului (la maturi oasele cu
osificare membranoasă – mandibula-acromegalie);
• Creşterea oaselor în lungime prin formarea de cartilajiu
nou la nivelul epifizar, în prezenţa separării acestuia de
diafize (în copilărie – gigantizm)
Reglarea secreţiei de GH

Prin intermediul altor • Axul


hormoni hipotalamohipofizar:
dublu control prin
sinteza de GRHşi GIHşi
mecanism de feed back:
PrGq

PrGs

60
Acromegalia/ Gigantizm

62
63
64
2. TSH

65
GLANDA TIROIDĂ

Etapele importante in biosinteza, stocarea,


eliberarea si interconversia hormonilor tiroidieni
sunt urmatoarele:
1. captarea iodului ionic (I-) in tiroida;

2. oxidarea iodului si iodarea reziduurilor tirozil pe molecula de tiroglobulina;

3. cuplarea reziduurilor de iodotirozina prin legatura eterica, cu producerea iodotironinelor;

4. resorbtia coloidului tiroglobulinic din lumen in celula;

5. proteoliza tiroglobulinei si eliberarea T4 si T3 in sange;

6. reciclarea I in celula tiroidiana prin deiodarea mono- si diiodotirozinelor si reutilizarea I -;

7. conversia T4 la T3 in tesuturile periferice si in tiroida.


67
2a

68
69
Balanta Iodului in organism

70
71
Reglarea secretiei T3, T4

72
Patologia glandei tiroide

A. Hipertiroidismul
(tireotoxicoza) determinată de
excesul h. tiroidieni;

maladia lui Graves –


autoimuna -anticorpii activeaza
receptorul TSH

-anxietate,
-tahicardie,
-pierdere in greutate,
-hiperactivitate;
-exoftalmus;
-hipertensiune

73
Patologia glandei
tiroide

B. Hipotiroidismul
(mixedem- MATURI, cretinismul
-COPII) determinat de deficitul h.
tiroidieni;

C. Gușa, hipertrofie glandulară


difuză determinată de creșterea
prelungită a TSH (DEFICITUL DE
IOD)

74
75
79
80
18-hidroxilaza
GLOMERULOSA

CAPSULA

FASCICULATA

AL
DO
ST
ER
ON
CO

MEDULLA CO
RETICULARIS
RETICULA RIS
RT

RT
I
E

ZO
X

MEDULLA AN 17-hidroxilaza
MEDULARA D RO
GE
NI
Distribuţie
CA
TE specifică
Secretia diferitelor tipuri de C O
hormoni steroizi este LA a enzimelor !!!
M
restrictionata la o anumita zona IN
a CSR. DE CE? E
Sinteza si “secreţia” hh. corticosuprarenalieni
1

Captare C esterificat LEGENDA RINICHI


din LDL şi HDL StAR: steroidogenic acute
din plasma regulatory protein
P450scc: cyt P450 side
chain cleavage enzyme ALDOSTERON
2
Picaturi
lipidice
intracelular
c
sc

e cu C
StA

SECREŢIE
50

CORTISOL
P4

4
P450c11
11-HYDROXYLASE 11-DEZOXICORTISOL

PRECURSORI
ETAPA COMUNA ANDROGENI
17-OH PROGESTERONA

PREGNENOLONA (C21)
RE GONADE
Oxidari si hidroxilari specifice
3
H3 C
CH3
CALEA COMUNA CH3

CH3 H CH3

H H

HO
cholesterol
Colesterol

P450scc
H 3C O
H 3C O
CH3
CH3

CH3
CH3

HO
O
pregnenolone
Pregnenolona
+/- progesterone
Progesterona
3- -hydroxysteroid dehydrogenase
84
90
103
Funcţia endocrină a pancreasului

Pancreasul sintetizează hormoni cu structură


polipeptidicăla nivelul insulelor
Langerhans:
– Celule α → glucagon
– Celule β → insulină
– Celule Δ → polipeptide pancreatice
(somatostatina)
Mecanismul de acţiune al insulinei
Rolurile insulinei
Rolul PTH, CTL şi calcitoninei
113
122