Universitatea București

Facultatea de Biologie

Reglarea factorului inhibitor al

leucemiei
Masterand: Trif Camelia Ioana

27.v.2021
Descriere
• Factorul inhibitor al leucemiei sau LIF este o
citokină de clasă interleukină 6 care afectează
creșterea celulară prin inhibarea diferențierii.
Când nivelurile LIF scad, celulele se diferențiază.
• Deumirea revine din capacitatea sa de a induce
diferențierea terminală a celulelor leucemice mieloide,
prevenind astfel dezvoltarea lor continuă.
• Alte proprietăți atribuite citokinei includ: promovarea
creșterii și diferențierea celulară a diferitelor tipuri de
celule țintă, influența asupra metabolismului osos,
cașexia, dezvoltarea neuronală, embriogeneza și
inflamația. S-a demonstrat că LIF reglat de p53 facilitează
implantarea la șoarece și, eventual, la om. S-a sugerat că
LIF uman recombinant ar putea ajuta la îmbunătățirea
ratei de implantare la femeile cu infertilitate inexplicabilă.
Activare și expresie
• LIF se leagă de receptorul LIF specific (LIFR-α) care formează un
heterodimer cu o subunitate specifică comună tuturor membrilor
acelei familii de receptori, subunitatea de transducere a semnalului
GP130. Acest lucru duce la activarea cascadelor JAK / STAT (Janus
kinază / transductor de semnal și activator de transcripție) și
MAPK (proteină kinază activată cu mitogen).

• LIF este exprimat în mod normal în trofectodermul embrionului în

curs de dezvoltare, cu receptorul său LIFR exprimat în întreaga
masă celulară internă. Deoarece celulele stem embrionare sunt
derivate din masa celulei interne în stadiul de blastocist,
îndepărtarea lor din masa celulei interne elimină și sursa lor de
LIF. LIF recombinant a fost produs în plante de către InVitria.
• LIF este adesea adăugat la mediul de cultură de celule stem ca o
alternativă la cultura de celule alimentare, datorită limitării pe care o
prezintă celulele alimentare prin producerea de LIF doar pe
suprafețele lor celulare. Celulele hrănitoare lipsite de gena LIF nu
susțin în mod eficient celulele stem.
• LIF promovează auto-reînnoirea prin recrutarea traductorului de
semnal și activator al transcripției 3 (Stat3).
• Trebuie remarcat faptul că LIF și Stat3 nu sunt suficiente pentru a
inhiba diferențierea celulelor stem, deoarece celulele se vor diferenția
după îndepărtarea serului. În timpul fazei de reversibilitate a
diferențierii de pluripotența naivă, este posibilă revenirea celulelor la
pluripotență naivă prin adăugarea LIF.
• Îndepărtarea LIF împinge celulele stem spre diferențiere, cu toate
acestea manipularea genetică a celulelor stem embrionare permite
creșterea independentă a LIF, în special supraexprimarea genei Nanog.

• LIF este de obicei adăugat la mediul de cultură de celule stem pentru a

reduce diferențierea spontană.
Reglarea
• Expresia LIF este reglată de factori diferiți, în
celule diferite.
• De exemplu, estrogenul și p53 sunt regulatori
importanți pentru producția ridicată de LIF în
țesuturile uterine în etapa de implantare.
Hipoxia joacă un rol critic în supraexprimarea
LIF în tumorile solide. Multe citokine, inclusiv
IL-6, IL-1β, pot induce, de asemenea, expresia și
producția LIF.
Reglarea

•LIF funcționează atât prin maniere autocrine cât și

paracrine se leagă apoi de receptorul său specific LIFR
recrutează gp130 pentru a forma un complex receptor de
afinitate ridicată la induce activarea căilor de semnal în
aval inclusiv JAK / STAT3, PI3K / AKT, ERK1 / 2 și
mTOR semnalizare . Studiile timpurii despre LIF au
descoperit funcția de LIF în inducerea diferențierii
mieloidului M1 în leucemie și maturizarea macrofagelor
pentru suprimarea proliferării leucemiei.
Reglarea
• LIF reglează autoînnoirea celulelor stem embrionare și este un
factor indispensabil pentru menținerea celulelor stem embrionare
pluripotente la șoarece. Mai mult, LIF joacă un rol important în
implantarea embrionară.
• Reglează mai multe evenimente în timpul implantarii, care includ
starea receptivă endometrială, interacțiunea dintre endometriu și
embrion, decidualizare stromală, invazia blastocistului,
dezvoltarea blastocistului și infiltrarea leucocitului uterin.
• În plus, LIF poate regla sinteza prostaglandinelor (PG), care este
un important mediator în implantare și decidualizare knockout
LIF la șoareci femele cauzează infertilitate datorată defectului din
implantare.
•Expresia LIF este indusă sub stres inflamator. Lipopolizaharidă (LPS)
injectată în traheea șobolanii induce expresia și secreția LIF în lichid de lavaj
bronhoalveolar pentru a juca un rol de import în antiinflamatie. Expresia LIF
este, de asemenea reglată de multe citokine.
•La celule stromale cultovate ale măduvei osoase,la omul normal, IL 1α, IL
1β, TGF β și factorul de necroză tumorală α (TNF α) poate crește transcrierea
tuturor LIF a ARNm.
• Inducția LIF de IL 1β și TNF α a fost observată și la fibroblastele
gingivale și la mai multe celule tipuri în căile respiratorii umane.
•Exprimarea LIF de către alte citokine, inclusiv IL 6, IL 2 are au fost
observate la diferite tipuri de celule, inclusiv la căile respiratorii mușchii
netezi.
• Expresia LIF poate fi, de asemenea, inhibat de unii factori, inclusiv 1α,
dihidroxivitamină D3 și dexametazonă.
•În timp ce reglarea transcripțională a LIF a fost studiat pe larg, câteva
întrebări interesante despre reglementarea LIF rămâne în continuare.
Este clar că expresia este indusă în multe condiții și este reglementată
de mulți factori de transcriere diferiți.
•Nu este clar de ce inducerea LIF necesită o reglare transcrițională prin
diferite mecanisme. O posibilitate este disponibilitatea diferitelor factori
transcripționali în diferite tipuri de celule / țesuturi și etapele de
dezvoltare.
•O altă posibilitate este ca inducția de LIF prin diferiți factori de
transcripție pot avea diferite cinetica în inducerea LIF care va duce fie
la rapid cât și la creșterea tranzitorie a LIF sau creșterea susținută a LIF.
•Proteina LIF secretată are foarte scurt timpul de înjumătățire datorat
proteazei serice.
Concluzii
• Factorul inhibitor al leucemiei (LIF), joacă un rol
important într-o gamă largă de procese biologice,
inclusiv inducerea diferențierii celulelor
leucemice, răspunsul inflamator, dezvoltarea
neuronală, implantarea embrionară, auto-
reînnoirea celulelor stem și progresia cancerului,
etc.
• Nivelurile de expresie ale LIF sunt reglate de
mulți factori diferiți în condiții diferite în diferite
tipuri de țesuturi / celule.
Bibliografie
•Xuetian Yue , Lihua Wu , Wenwei Hu -The regulation of
leukemia inhibitory factor
•Nicos A Nicola, Jeffrey J Babon- Leukemia inhibitory
factor
•Vă mulțumesc!