Sindromul

Wiskott Aldrich

Andreea Camelia David Coordonator

Medic Rezident Dr. Bianca Simionescu
Gastroenterologie pediatrică Clinica Pediatrie 2
WAS imunodeficiență primară X-LINKATĂ, rară
1-4 cazuri/1.000.000 NN de sex masculin
24 luni = vârsta medie de Dg în familii non WAS

Tendința crescută la sângerare cauzată de

TROMPOCITOPENIE
cu trombocite mici

ECZEMA INFECȚII severe și frecvent

recurente cu B/ V/ F
Gena WAS situată pe brațul scurt al Cr X (Xp11.22–p11.23.1) X Eritrocite
 Ly B + Ly T
 Trombocite
Codifică WASp = proteină 501 AA exprimată în
citoplasma celulelor hematopoietice NON – eritroide.

WASp e implicată în:

• polimerizarea actinei
• cuplarea receptorilor
• rearanjarea citoscheletului
• semnalizare
 Mutația genei alterează funcția/ expresia WASp și se corelează cu
--- manifestările clinice clasice WAS
--- variațiile fenotipice asociate
• XLT = trombocitopenia X-linkată
• XLN = neutropenia X-linkată

Forma clasică, cea mai severă: Mutatia interferă

aproape complet cu abilitatea genei WASP de a produce
proteina WASP.

Forma ușoară, mai blândă: proteina WASp se produce

într-o anumită cantitate. Exprimată numai prin anumite
simptome +- mai atenuate
 Suspect WAS ??? Analiza Flow-citometrică
recomandată ca metodă de screening pt detecția expresiei WASp în toate cazurile suspecte

O expresie anormală indică:

• Prezența bolii
• starea de purtător Analiză Flow-citometrică normală
• revertant state + suspiciune clinică de WAS
• chimerism post transplant Investigații suplimentare !!!
• Secvențierea genei WAS
• Analiza țintită a muției genei WAS
în familiile în care aceasta este cunoscută

• sfat prenatal pt cuplurile aflate la risc

• Testare genetică a embrionului
preimplantare pt cuplurile aflate la risc:
potențial donor
Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification
4
++
+
++
+
++
-
 T
Infecții: prevenția+ tratamentul complicațiilor infecțioase
cu scopul de a limita morbiditatea pretransplant R
Profilaxie A
• Ig IV : infecții recurente / deficit cantitativ Ig / răspuns anormal al Ac T
• Antibioterapie profilactică: Infecții sinopulmonare B recurente
A
• Penicilina/echivalent pt alergici alalong: splenectomizați
• Evita vaccinuri cu virus viu/atenuat M
• Bactrim/ echivalent: prevenție Pneumoniei cu Pneumocystis Jiroveci E
• Antivirale profilactic: cei cu antecedente de infecții V semnificative N
T
Clinic semne/simptome de infecție
• Antibioterapie empiric + căutarea cu meticulozitate a sursei inf și tratament AB țintit
• Ig IV; antivirale; Mabthera; antifungice

Autoimunitatea – manifestări severe

• Tr imunomodulator: inclusiv Ig IV
• Tr imunosupresor: Corticosteroizi (!!! Toxicitate și infectii F frecvente) --- la scară largă
ciclosporină, azatioprină, ciclofosfamidă, plasma exchange --- rar
Terapie imunosupresoare țintită: ex anti CD20 = Mabthera: în infecția EBV

!!! Poate fi declanșată de diverși patogeni infecțioși: ex atrită secundară EBV/CMV/ Micoplasma/...
 Trombocitopenia
• Ig IV: nu prezintă un impact semnificativ asupra nr de trombocite
• Splenectomie: cresc semnificativ complicațiile infecțioase
• Antifibrinolitice: sângerări la nivelul mucoaselor, exceptie genitourinare!!!
• Transfuzie de masă trombocitară CMV negativă: hemoragii severe (ex intracraniană) sau risc
crescut (ex perioperator). !!! Risc de aloimunizare
• Droguri trombopoietin-mimetice: fără îmbunătățiri semnificative

Transplant: singurul tr curativ + toti WAS la o

vârstă cât mai mică preferabil sub 5 ani
• Tipizare HLA posibili donatori înrudiți

• Căutarea din timp a unui potențial

Donator neînrudit

• Metode alternative:
Autologous gene-modified HSCT
 R.S., sex masculin, 3 ani și 2 luni
MI: Se prezintă de urgență în Clinica Pediatrie II, ADUS DE PĂRINȚI, pentru:

• AGRAVAREA STĂRII GENERALE,

• SOMNOLENȚĂ, LETARGIE, ADINAMIE
• INAPETENȚĂ
• ERUPȚIE CUTANATĂ GENERALIZATĂ

IB: Pacientul a fost diagnosticat cu WAS (mutație atipică, necesită secvențierea genei) la spitalul
Fundeni, s-au efectuat toate demersurile pentru transplantul medular, însă părinții nu s-au mai
prezentat la control din 2019.

Din motive de neînțelegere/neacceptare Dg + comunicare defectuoasă, părinții au pus sub semnul

întrebării Dg, idee alimentată și de așa-zisa neconfirmare a mutațiilor tipice genei WAS.

În iunie 2019, s-au prezentat din proprie inițiativă în Clinica noastră, în stare foarte gravă, intrând
astfel în evidența medicului curant. Comunicarea cu părinții a fost greoaie, aceștia au obiceiul de a
furniza cu dificultate date despre internările anterioare, aduc copilul fără dosar medical și fără a oferi
date privind Dg corect, în speranța de a mai cere o opinie în legatura cu Dg de fond, transplant.
2021
Din proprie inițiativă, părinții au consultat un alergolog, care a recomandat înlocuirea laptelui extensiv hidrolizat
Aptamil pepti 2 cu lapte de migdale, în condițiile în care pacientul e cunoscut cu alergie la alune și arahide!!!
În prezent e alimentat cu LAPTE DE MIGDALE
Medicație de fond administrată înaintea internării: TAMALIS
Astfel, aspectul pielii se agravează net, ulterior și starea generală. Menționăm că pacientul nu se alimentează
corespunzător de aproximativ 6 zile, acuză disfagie. Se prezintă de urgentă în serviciul nostru, pt investigații și
tratament de specialitate.

AHC: nesemnificative

APF: al 4-lea copil, născut la 9 luni, pe cale vaginala, sarcină fiziologică, dispensarizată,
Gn=4150g, Apgar=6, X icter, X suferință la naștere, alimentat exclusiv cu lapte matern,
diversificare la 6 luni, vitaminizat și vaccinat conform BMS
APP Informații furnizate treptat, cu dificultate
1. la naștere Suceava 68.000 trombocite/mm3
2. La 3 luni Iași 34.000 trombocite/mm3 + anemie cu Hb=9,4/dl.
Suspiciune de hemangiom Kasabach Meritt
3. La 4 luni Iași Intervenție chirurg. pt hemangiom în reg. axilară stg (prezent încă de la naștere, s-a
accentuat progresiv,
în momentul operației asocia dermatită atopică pe față și trunchi)
4. Postoperator Iași Complicații infecțioase, cu supurație locală cu Staf. Auriu.
Reintervenție chirurgicală + Clindamicina și Targocid (conf. antibiogramei)
5. La 8 luni August Suceava episod infecțios ORL + dg de trombocitopenie idiopatică tratată cu Prednison po
2018
6. La 11 luni Iași PTI, sdr Kasabach Meritt în obs, Pneumonie interstițială cu pleurezie, dermatită atopică,
infecție acută cu CMV.
PTI: corticoterapia fără efect asupra trombocitopeniei, apoi Ig iv cu creștere de la 16.000
la 30.000trombocite/mm3, apoi continuare cu Prednison po
7. Cca 1 an Iași pneumonie interstițială + dg menționate anterior
8. Ianuarie 2019 Iași transfer suspiciune Sdr Wiscott Aldrich. S-a efectuat medulograma, analiza imunofenotipică pe
1an 1lună la Fundeni sânge periferic, s-a indicat efectuarea testului genetic pt confirmare WAS. S-a demonstrat
terenul atopic cu Hiper IgE peste 2000 U/I + infectie acuta cu CMV
9. Martie 2019 reevaluare la demonstrată Infecția acută cu CMV- dozare calitativă ADN CMV- tr cu Valcyte po
1an 3luni Fundeni + Prednison po
10. 8 aprilie 2019 control confirmat Sdr Wiscott Aldrich, mutație gena WAS atipică, necesită secvențierea genei
1an 4 luni Fundeni
11. Ulterior in 2019 internare în documente medicale lipsă
Tg Mureș
APPAHC: in cadrul Clinicii
Internari in cadrul 2Clinicii
de Pediatrie de Pediatrie 2
Cluj Napoca
1. Iunie 2019 WAS; Pneumonie mixtă cu componentă spastică; Cord pulmonar acut; anemie intrainfecțioasă;
Infeție acută persistentă cu CMV; teren atopic cu HiperIgE; sensibilizare la Pr LV, ou, grau, arahide,
Tabel cu data si cealune,
s a intamplat
soia hipotrofie ponderală; DSA;
2. Septembrie 2019 Sepsis cu punct de plecare neprecizat; Pneumonie cu componentă spastică; Otită și adenoidită
purulentă; Dermatită + Anemie + Trombocitopenie în cadrul bolii
3. Noiembrie 2019 Pneumonie mixtă cu componentă spastică; Dermatită generalizată; ; Infeție acută persistentă cu
CMV; Trombocitopenie în cadrul bolii
4. Decembrie 2019 Dermatită generalizată; Infeție acută persistentă cu CMV; Trombocitopenie în cadrul bolii; Infecție
bacteriană
5. Ianuarie 2020 + infecție bacteriană / sepsis; Otită supurată
6. Iunie 2020 + infecție bacteriană și dermatită atopică generalizată mai severă ca de obicei; Infeție acută
persistentă cu CMV; Trombocitopenie în cadrul bolii
8. Noiembrie 2020 + deficit imun in IgM; infecție latentă cu CMV; HipoNa/K/Albuminemie; +infectie bacteriană+
dermatită atopică generalizată
9. Decembrie 2020 Infecție bacteriană; Wheezing recurent

Trombocitopenia
+ Infecții recurente și severe
+ Dermatita atopică tot mai severă
Clinic la internarea actuală în serviciul nostru
• Stare generală influențată, agitație psihomotorie în contextul consultației, afebril;
• Facies încercănat, plâns, tegumente eritematoase generalizat, cu leziuni extinse pruriginoase
la nivelul trunchiului, perineului, membrelor, cefalic;
• stigmate de sângerare veche, cu cruste la nivelul zonelor de grataj;
• multiple soluții de continuitate generalizate,
unele sângerânde;
• buze uscate, crăpate, cu cruste hematice;
• Edeme membre inferioare

• fără adenopatii palpabile

• MV fiziologic, fără raluri suprapuse; zgomote cardiace ritmice, sincrone cu pulsul periferic, fără sufluri
• abdomen fără sensibilitate la palpare; fără scaun de 2 zile, diureza prezentă, hepatosplenomegalie
absentă
• fără semne de iritație meningeană sau de focar neurologic.

+ observații suplimentare:
• Poziție antalgică
• Incapabil să se ridice fără ajutor
• Cerea frecvent să doarmă, își acoperea
fața, stare de agitație, prurit intens
Scoring Atopic Dermatitis = SCORAD

Redness

Swelling

Oozing/
crusting

Scratch
marks

Skin thickening/
lichenifiation

Dryness
78,1
 Scoring Atopic Dermatitis = SCORAD

78,1
IgE 785,5 Sub 25 UI/ml
totale UI/ml copii intr 3-4 ani

Panel pediatric ---- valorile elevate

Epiteliu pisica 3 Mar 2
14.11.2019
Epiteliu caine 1 Faina grau 3

Cal 2 Orez 4

Albus ou 5 Soia 4

Galbenus ou 5 Arahide 5

Lapte vaca 4 Alune padure 3

Alpha Lactalbumin 4 Cartof 4

Beta Lactalbumin 3 Albumina 4

serica bovina
Cazeina 4

02.02.2021
 2 febr 4 febr 8 febr 12 feb 15 feb 16 feb 17 feb 19 feb 22 feb referinta UM
Hematii 6,26 4,19 3,23 2,85 2,64 2,63 2,54 3,73 4,11 3,7-4,9 10 la 6/microL

Hb 15,3 10,3 7,7 7,1 6,3 6,3 5,9 9,6 10,3 11-14 g/dl

Ht 44,8 29,5 24,2 22,5 20,6 20,2 19,4 30,2 33,0 32-44 %

VEM 71,5 70,3 73,8 79,1 78.1 76,9 76,1 80,8 80,1 73-89 fL

HEM 24,5 24,5 31,8 24,8 24,0 24,1 23,2 25,7 25,0 25-31 pg

Valorile inițiale de hemoconcentrație,

scad vertiginos pe măsură ce rehidratam
pacientul + datorită tratamentului cu CS
Transfuzie
CER-DL / sange integral,
B III+/220ml

2 febr 4 febr 8 febr 12 feb 15 feb 16 feb 17 feb 19 feb 22 feb referinta UM

Nr Le 23,5 17,4 6,4 11,0 14,8 11,7 7,4 12,2 17,2 6-17

X 1000/ microL
Ly 5,0 4,1 1,4 1,5 1,2 0,8 1,2 2,1 1,6 3-9,5
Ne 15,7 12,5 4,6 8,8 12,3 9,8 4,9 8,1 13,9 1,5-8,5
Eo 1,8 0,2 0,1 0,2 0,5 0,5 0,73 1,26 1,06 0-0,7
Mo + Ba În limite normale
Trombocite și MPV în dinamică

160
140
120
100
80
60
40
20
0
2-Feb 4-Feb 8-Feb 12-Feb 15-Feb 16-Feb 17-Feb 19-Feb 22-Feb
 2 6 8 12 15 17 18 19 22 24 referinta UM

Na 127 143 143 146 144 143 144 144 134-143 mmoli/l

K 3,5 2 2,3 2,8 3,3 2,8 3,2 3,1 3,4-4,7

Ca 1,1 1,1 0,92 1 1,2 1,2 1,21 1,15-1,28

AST 39 41 34 16 17 12 11 15-44 U/I

ALT 95 40 122 70 47 31 21 5-45

uree 31 41 15-38 mg/dl

creatinina 0,27 0,06 0,08 0,13 <1 mg/dl

clearence 145,3 301,8 >90 ml/min/1,73m2

creatinina

PCR 1,83 1,91 0,21 0,19 3,62 7,52 2,72 3,82 0,46 <1 mg/dl

Procalcitonina 0,2 <0,1 <0,1 <0,1 0,1 negativ </ ng/ml

>0,5 pozitiv

GGT 42 337 233 183 159 115 6-19 U/L

FA 100 87 100-350 U/I

LDH 569 517 150-500 U/I

colinesteraza 4388 2900-7100 U/I

amilaza 76 15-100 U/I

Vit D 27,7
 2 febr 15 febr referinta U.M

IgA 580 411 20-100.00

Mg/dl
IgG 650 679 453-916.00

IgM 16 19 19-146.00

Ig Vena

2 8 12 15 17 19 22 referinta UM

Albumine 1,6 2,5 3,1 3,2 3,3 3,5 3,8 3,2-4,7 g/dl

Albunorm
 2 febr 8 febr 15 febr U.M. CMV
Ac anti EBV Sub 10 Sub 10 Sub 10
(VCA) IgM
Ac anti EBV Sub 3 127 44,1
(EBNA) IgG
Ac anti EBV Peste 750 Peste 750 898

U/ml
(VCA) IgG
Ac anti CMV 28,0 23,5 32,4
IgM
Ac anti CMV 79,8 91,0 97,0
IgG

ADN - CMV (PCR)= 691 UI/ml mult elevat

Valganciclovir
Evoluția pe secția de Pediatrie

DIFICULTATE MAJORĂ
Obținerea abordului venos periferic:
• sângerează la locul de puncție;
• după repetate încercări s-a reușit cu ajutorul ATI
chirurgical; aborduri pierdute; CVC subclavicular;
în final am recurs la cateter porthac
• Repercursiuni asupra administrării imediate a
tratamentului IV

• stare generală ameliorată, afebril, apetent,

• Facies cushingoid, încercănat, atelecatzii la nivel facial,
• tegumente și mucoase palide, erupție generalizată maculară pruriginoasă, leziuni
de dermatită în curs de remisie, leziuni de grataj; edeme plantare,
• MV ușor înăsprit bazal,
• abdomen mult destins în volum, batracian, infiltrat, greu depresibil, hernie
ombilicală reductibilă, ficat 2 cm sub rebordul costal

• pacientul reușește să se ridice singur în picioare

 Obstrucție nazală
19.02 transfuzie CER-DL/ B III + 220 mL , + terenul imunodeprimat!!!
fără complicații posttransfuzionale

Aerosoli
Cateter:
• Pseudomonas Aeruginosa;
• Strept. Spp;
• Staph. Spp; Balanita cu secreție Candida
• Candida spp absent albicioasă și prurit Albicans

• igienă locală cu Rivanol

Tranzit intestinal • Supozitoare • Aplicații cu Baneocin
absent 4 zile • Microclisme

Consult Chirurgie Pediatrică + imagistică

• celulită reg submandib bilat.
• Ggl submandibulari 5-7 cm, de consistență moale, • Infirmă suspiciunea de hemoragie
mobil, fără semne celsiene, fără sensibilitate, fără
efect de compresiune, cu celulită la niv
submandibular stg; leziune mentonieră.
• Iși măresc rapid dimensiunea, confluează median
• ggl submandib persistenți dimensiune 4/4,
cu celulită la niv submandib stg;
• leziune mentonieră
Tratament

Obiective principale:
1. Nutriția
2. Dermatita:
CS topici și po
3. Infecția:
AB cu spectru larg + Ig IV
4. Transfuzia
5. Transplant
e singurul tratament curativ, speranța de viața fiind nulă în lipsa acestuia.
Astfel am continuat demersurile pentru secvențierea genei WAS (fonduri Magic
Camp și Asociația Împreună pentru Noi).
am trimis proba la laboratorul de genetică din Los Angeles
Tratament

denumire data 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
0

Targocid

Meropenem

Albunorm

Furosemid

Ig Vena
HHC
Vancomicina
Valganciclovir
PEV
CVC subclavic stg
CVC subclavic dr
Diagnostic final --- internare actuală

1. Infecție bacteriană
2. Sdr Wiskott Aldrich
3. Trombocitopenie în cadrul bolii de bază
4. Deficit imun umoral în IgM
5. Infecție latentă cu CMV

6. Dermatită atopică generalizată

7. Sensibilizare la proteinele laptelui de vacă, soia, albuș și
galbenuș de ou, făină de grâu, cartof, orez, arahide, alune
8. Sensibilizare la epiteliul de pisică și cal
9. Teren atopic cu Hiper IgE

10. HipoNatremie
11. HipoKaliemie
12. HipoAlbuminemie
13. Hemangiom reg. axilară operat- în antecedente
14. Test Covid 19 negativ
Evoluție ți Prognostic pe termen lung

• Nefavorabil fara transplant medular

• Promițător. Cu transplant medular ating pubertatea sau vârsta de adult
• Cei mai în vârstă pacienți transplantați medular au peste 20-30 ani, par a fi
vindecați, fără a dezvolta cancer sau boli autoimune

!!! Echipă multidiciplinară + implicarea familie + Controale periodice pentru a

preveni/ trata cat mai precoce complicațiile și a reduce mortalitatea/morbiditatea

+ monitorizarea pe termen lung in vederea:

• Incidență crescută a tumorilor maligne: Limfoame, leucemii !!!
• Incidență crescută a unei mari varietăți de boli autoimune: anemie hemolitică,
vasculite, artrite, neuteopenie, BII, nefropatie cu IgA, dermatomiozită, angioedem
recurent, uveită, purpură HS
 Particularitatea cazului
 comunicarea defectuoasă cu părinții
 stabilirea întârziată a diagnosticului în condițiile în care pacientul a
prezentat trombocitopenie de la naștere, cu trombocite mici, iar de la 3
luni apare in cadru și eczema
 Coexistența hemangiomului KM, care a reprezentat o sursă de confuzie în
interpretarea trombocitopeniei
 la acest copil suferința principală este cea cutanată, dermatita atopica,
fiind un pacient plurialergic

Take home message

WAS e una din Triada

putinele -eczema !!! Suspiciune
imunodef cu + =
WAS!!!
trombocite -trombocitopenie
mici -infecții
Vă mulțumesc!!!