DISLIPIDEMIILE

F I Z I O PAT O L O G I E

• Dislipidemia = nivel crescut de colesterol total, LDL-colesterol sau trigliceridelor

nivelul scăzut al HDL-colesterolului
o combinație a acestor anomalii
asociată bolii coronariene (BC)
• Colesterolul, TG, fosfolipidele: transportate în sânge sub formă de complexe de lipide și proteine (lipoproteine)
Lipoproteine: chilomicroni (85% din TG)
cu densitate foarte mică (VLDL)
cu densitate mică (LDL)- asociate cu riscul CV
cu densitate intermediară (IDL)
cu densitate mare (HDL)- efect protector
• Factori de risc (LDL oxidat, leziuni endoteliale, homocisteină în exces): disfuncție endotelială și interacțiuni celulare care duc la ASC
AP, IM, aritmii, AVC, boală arterială periferică, anevrism de aortă abdominală, moarte subită
• Leziunile aterosclerotice: transport și retenția LDL plasmatic prin stratul de celule endoteliale în matricea extracelulară și spațiul subendotelial;
LDL apoi modificat prin oxidare și glicare neenzimatică; LDL ușor oxidat încorporează în pertele arterial monocite se transformă în
macrofage accelerează oxidarea LDL răspuns inflamator mediat de agenți chemotactici și citokine
• Placa aterosclerotică: lezarea și remedierea repetate formarea unui cap fibros ce protejează miezul subiacent din lipide, colagen, calciu,
celule inflamatorii;
menținerea plăcii fibroase decisivă pentru prevenirea rupturii plăcii și prevenirea trombozei coronariene
 FIZIOPATOLOGIE

• Bolile primare/genetice ale lipoproteinelor: 6 categorii

I chilomicroni: nu crește riscul de BCI, nu necesită terapie farmacologică
IIa LDL: defecte ale R LDL, riscul CV crescut
IIb LDL + VLDL: supraproducție a VLDL în ficat; LDL, TG crescute
III IDL: LDL, TG crescute; pacienți de vârstă mijlocie: xantoame, boli cardiovasculare
IV VLDL: valori mari ale TG; comorbidități frecvente: DZ, obezitate, gută
V VLDL + chilomicroni; LDL normal, colesterol total crescut, valori foarte mari ale TG (DZ, obezitate)
• Forme secundare: medicamente cresc nivelul colesterolul (progestative, diuretice tiazidice, glucocorticoizi, β-
blocante, izotretinoin, inhibitori de protează, ciclosporină, mirtazapină, sirolimus)
• Hipercolesterolemia familială: incapacitatea de legare a LDL de receptorul LDL (LDL-R) degradare
incompletă a LDL în celule și biosinteza necontrolată a colesterolului
 TABLOU CLINIC
• Majoritatea pacienților: asimptomatici mulți ani
• Simptome: durere retrosternală, palpitații, transpirații, anxietate, dificultate în respirație, durere abdominală;
uneori dificultate în vorbire/mișcare sau pierderea cunoștinței
• În funcție de anomalia lipoproteică, la examenul fizic: xantoame cutanate, polineuropatie periferică, HTA,
IMC crescut sau circumferință abdominală crescută

• Sindrom metabolic (Sindrom X)

• Prezența la același pacient a cel puțin 3 din următoarele:
 Obezitate de tip central (circumferința > 102 cm la B, > 88 cm la F)
 Toleranță alterată la glucoză (glicemia între 110-126 mg/dl a jeun)
 Creșterea trigliceridelor (> 150 mg/dl)
 Scăderea HDL-col (< 40 mg/dl la B, < 50 mg/dl F)
 Creșterea valorilor TA (> 130/85 mm Hg)
 DIAGNOSTIC

• Profilul lipoproteinilor (colesterol total, LDL, HDL, TG) a jeun pt toți adulții > 20 ani cel puțin o dată la 5 ani, după
12 ore de post (TG poate fi crescut la pacienții care au mâncat, colesterolul total puțin influențat de post)
• Pentru a reduce variabilitatea: 2 determinări la distanță de 1-8 săptămâni; dacă colesterol total > 200 mg/dl se face a
2 a determinare, dacă valorile diferă cu mai mult de 30 mg/dl se va folosi media a 3 valori
• Examen fizic + istoric medical:
• 1)prezența/absența factorilor de risc CV/a unei afecțiuni CV
• (2) istoric familial de boală CV prematură/dislipidemie
• (3) cauze secundare ale dislipidemiei, inclusiv medicația curentă
• (4)xantoame, durere abdominală, istoric de pancreatită, afecțiuni hepatice/renale, boală vasculară periferică,
anevrism de aortă abdominală, boală cerebrovasculară
• DZ: risc echivalent de BC; prezența la pacienți fără BC = risc echivalent cu cei cu BC fără DZ
• Uneori electroforeza lipoproteinelor pentru a determina clasele implicate
dacă TG < 400 mg/dl și nu este detectată nici dislipidemie de tip III, nici chilomicroni, atunci
VLDL și LDL se pot calcula: VLDL=TG ÷ 5; LDL = col total – (VLDL+HDL)
• Estimarea riscului de BCVA: ecuații pooled cohort
DIAGNOSTIC
 T R ATA M E N T

• Obiective: scăderea valorii colesterolului total și LDL pt. a reduce riscul de apariție/recurență a unor
evenimente: AP, IM, IC, AVC ischemic, BAP
• ACC/AHA 2013- ghiduri de tratament revizuite; în locul unor ținte specifice pentru nivelul lipidic, 4 grupe de
pacienți eligibili pentru tratamentul cu statine cu scopul reducerii riscului de BCVA în următorii 10 ani și 3
categorii de intensitate a terapiei cu statine (înaltă, moderată, scăzută)
Intensitate înaltă Intensitate moderată Intensitate scăzută

Doza zilnică reduce LDL cu ≥
50%
Atorvastatină 80 mg
Rosuvastatină 40 mg
Doza zilnică reduce Doza zilnică reduce LDL
LDL cu 30-50% cu < 30%
Atorvastatină 10 mg Simvastatină 10 mg
Rosuvastatină 20 mg Pravastatină 10-20 mg
Simvastatină 20-40 mg Lovastatină 20 mg
Pravastatină 40 mg Fluvastatină 20-40 mg

Lovastatină 40 mg Pitavastatină 1
Fluvastatină 40 mg de mg
2x/zi
Pitavastatină 2-4 mg
 T E R A P I E N E FA R M A C O L O G I C Ă

• Prima vizită la medic: modificări ale stilului de viață (dietă, scăderea în greutate (10%), activitate fizică de
intensitate medie 30 min/zi, renunțarea la fumat, controlul TA)
• Dietoterapia: reducerea progresivă a aportului de grăsimi totale, grăsimi saturate și colesterol și atingerea
greutatății optime
creșterea aportului de fibre solubile (tărâțe de ovăz, pectine și psyllium): reducerea colesterolului
total și LDL cu 5-20%, dar efect minim asupra HDL și TG
fibrele utile și în constipația asociată sechestranților de acizi biliari
• Suplimentele cu ulei de pește scad valoarea TG și VLDL, dar nu scad (sau chiar cresc) LDL și colesterol
total; și efect cardioprotector
• Ingestia zilnică de 2-3 g de fitosteroli reduce LDL cu 6-15% (margarine, semințe, uleiuri vegetale)
• Toate modificările de dietă: scăderea medie LDL estimată = 20-30%
 SECHESTRANȚI AI ACIZILOR BILIARI (SAB)

• Mecanism: fixează acizii biliari în lumenul intestinal și întreup circuitul lor enterohepatic se reduce rezerva de acizi biliari, fiind
stimulată sinteza lor hepatică din colesterol
epuizarea rezervei hepatice de colesterol determină intensificarea biosintezei și creșterea nr de R LDL de pe membranele
hepatocitelor crește rata catabolismului din plasmă și scade nivelul LDL
intensificarea sintezei hepatice de colesterol: creștere în paralel a producției hepatice de VLDL SAB pot agrava
hipertrigliceridemia în dislipidemia mixtă
• Indicații: hipercolesterolemia primară (hipercolesterolemie familială, dislipidemie familială mixtă și hiperlipoproteinemie de tip IIa)
• Administrare: colestiramină 8 g (2 plicuri) de 3 x/zi (max 32 g/zi)
colestipol 10 g (2 plicuri) de 2x/zi (max 30 g/zi) colesevelam 1875 mg (3 cpr) de 2x/zi (max 4375 mg)
textură nisipoasă și aglomerată amestecare cu suc de portocale; colestipol mai ușor de ingerat (inodor, insipid)

• Reacții adverse: tulburări GI (constipație, balonare, plenitudine epigastrică, greață, flatulență); controlate prin creșterea aportului de
lichide, fibre alimentare, administrare de laxative emoliente
absorbția incompletă a vitaminelor liposolubile (ADEK), hipernatremie, hipercloremie
obstrucție GI și scăderea BD medicamentelor acide (warfarina, acid nicotinic, tirozina, paracetamol, hidrocortizon, HCT,
loperamida) se administrează la 6 h distanță de alte medicamente
 NIACINA (ACID NICOTINIC)

• Mecanism: reduce sinteza hepatică de VLDL scade sinteza LDL (prin inhibarea lipolizei în țesutul adipos)
crește HDL prin scăderea catabolismului său
• Indicații: dislipidemia mixtă sau în hipercolesterolemie în asocieri (a 2 a linie de tratament)
de primă intenție sau de alternativă în hipertrigliceridemie/dislipidemia din DZ
• Administrare: niacină 2 g de 3 ori/zi (max 9 g); niacină cu cedare prelungită (Niaspan) 500 mg/zi (max 2 g)
niacină/lovastatină 500 mg/20 mg/zi
Niaspan = niacina cu cedare prelungită (cinetică între cedare imediată-susținută); mai puține ra.
dermatologice, risc scăzut de hepatotoxicitate; asocierea cu statine: scăderi considerabile ale LDL și creșterea HDL
• Reacții adverse: eritem, prurit mediate de PG; reduse prin adm de 325 mg AAS cu puțin timp înainte de ingestia
niacinei/administrarea niacinei în timpul mesei și creșterea progresivă a dozei
se pot amplifica la ingestie concomitentă de alcool, băuturi calde (se evită)
tulburări GI
creșterea enzimelor hepatice, hiperuricemie, hiperglicemie
hepatita: mai frecventă în cazul preparatelor cu cedare susținută se administrează doar în intoleranță la
produsele cu cedare imediată; niacina ci. în afecțiuni hepatice manifeste, poate exacerba guta și DZ
• Nicotinamida: nu în dislipidemie, nu scade eficient colesterolul sau TG
 INHIBITORII HMG-COA-REDUCTAZA (STATINE)

• Mecanism: inhibă 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductaza, întrerupând conversia HMG-CoA în mevalonat,

etapa limitativă a biosintezei colesterolului
reducerea sintezei LDL și intensificarea catabolismului LDL cu ajutorul R
• Indicații: monoterapie, cele mai eficente hipolipemiante ce scad colesterolul total și LDL
reducerea LDL și col total reduse cu 30 % sau mai mult, funcție de doză
printre cele mai bine tolerate
• Administrare: atorvastatina 10 mg/zi (80 mg) pravastatina 10-20 mg/zi (40 mg)
lovastatina 20-40 mg/zi (80 mg) rosuvastatina 5 mg/zi
pitavastatina 2 mg/zi, simvastatina 10-20 mg/zi (80)
• Asocieri: statină + SAB justificată, crește nr R LDL degradare mai intensă a LDL; sinteza intracelulară de
colesterol inhibată, recircularea enterohepatică a acizilor biliari întreruptă
statină + ezetimib: justificată, ezetimib inhibă absorbția intestinală a colesterolului scădere
suplimentară cu 12-20% la asociere cu statină/alt medicament (Vytorin 20 mg/10 mg/zi)
• Reacții adverse: constipație (< 10% din pacienți)
creșterea nivelului alanin-aminotransferazei (PPH), al creatin-kinazei, miopatie și rareori, rabdomioliză
S TAT I N E
I N I Ț I E R E A T E R A P I E I C U S TAT I N E
 DERIVAȚI DE ACID FIBRIC (FIBRAȚI)
• Mecanism: reduc VLDL, dar pot crește echivalent LDL, iar valorile colesterolului total pot rămâne neschimbate
HDL poate crește cu 10-15%
• Gemfibrozil: reduce sinteza VLDL și a apolipoproteinei B, cu o creștere a ratei de eliminare plasmatice a lipoproteinelor
bogate în TG
• Clofibrat mai puțin eficient decât gemfibrozilul sau niacina în scăderea VLDL.
• Administrare: gemfibrozil 600 mg de 2x/zi (1,5g)
fenofibrat 54 mg sau 67 mg/zi (201 mg)
• Reacții adverse: tulburări GI (3-5% din pacienți)
prurit, amețeală, creștere tranzitorie moderată a transaminazelor și fosfatazei alcaline
gemfibrozil și fenofibrat: rareori formare de calculi biliari
miozită: mialgie, stare de slăbiciune musculară, rigiditate, stare de rău, creșteri ale creatin-kinazei și aspartat-
aminotransferazei, mai frecvent la pacienții cu IR
la valori de 5X mai mari ale CPK se întrerupe tratamentul
risc crescut la asociere cu statine (în special în caz de preexistență a unei boli musculare; asocierea
fibrat-statină doar în dislipidemie mixtă severă și risc CV crescut, sub monitorizare atentă)
• Precauții: fibrații pot amplifica efectele anticoagulantelor orale (monitorizare INR)
 EZETIMIB

• Mecanism: intervine în absorbția colesterolului la nivelul vilozităților intestinale; terapie adjuvantă

• Indicații: dislipidemii; monoterapie reducere a LDL-col cu ~ 18%
la asociere cu statină, LDL scade cu încă 12-20 %
beneficiile CV nu au fost încă evaluate doar la pacienții care nu pot tolera terapia cu statine sau
cei la care nu se obține o scădere satisfăcătoare a nivelului lipidic doar cu statine

• Administrare:10 mg o dată/zi, cu/fără mâncare

combinație fixă (Vytorin): ezetimib 10 mg + simvastatină 10, 20, 40 sau 80 mg.
• Reacții adverse: bine tolerat, tulburări GI la aprox 4% din pacienți
 SUPLIMENTE CU ULEI DE PEȘTE

• Dieta bogată în acizi grași polinesaturați omega-3 (din uleiul de pește) - EPA (acidul eicosapentanoic), DHA
(acid docosahexanoic): reduc colesterolul, TG, LDL, VLDL și pot crește HDL-colesterolul
• Indicații: hipertrigliceridemie
• Administrare: LOVAZA (esteri etilici ai acizilor omega-3)(Rx)
formă concentrată de ulei de pește cu 465 mg EPA și 375 mg DHA
4 g/zi ca doză unică (4 capsule de 1 g) sau 2 x 1 g de două ori pe zi
scade TG cu 14-30% și crește HDL cu 10%.
• Reacții adverse posibile: trombocitopenie, tulburări hemoragice, în special în cazul dozelor mari (EPA 15-30
g/zi)
 MIPOMERSEN (KYNAMRO)

• Mecanism: inhibitor al oligonucleotidei antisens din sinteza apolipoproteinei B-100 (componentă principală a
LDL)
• Indicații: adjuvant al medicației hipolipemiante și al dietei pentru reducerea LDL, apolipoproteinei, colesterol
total, non-HDL-colesterol în hipercolesterolemie familială homozigotă
• Administrare: 200 mg o dată/săptămână, sc.
la asociere cu doza maximă tolerată de terapie hipolipemiantă scădere suplimentară de 25%
a LDL
• Reacții adverse: reacții la locul injectării, simptome asemănătoare gripei (flu-like), greață, cefalee, creșteri ale
transaminazelor serice
 LOMITAPIDĂ (JUXTAPID)

• Mecanism: inhibitor al proteinei de transfer microzomal al TG scade cantitatea de colesterol pe care

ficatul și intestinul o adună și o secretă în circulație
• Indicații: adjuvant al hipolipemiantelor/dietei pentru reducerea LDL, colesterolului total, apolipoproteinei B
și non-HDL-colesterolului, la pacienți cu hipercolesterolemie familială homozigotă
poate reduce LDL cu aprox 40% în cazul terapiei hipolipemiante la doze maxim tolerate
• Administrare: inițial, 5 mg oral o dată/zi, poate fi crescut la max 10 mg/zi după cel puțin 2 săptămâni, iar
ulterior la intervale de 4 săptămâni la 20 mg, 40 mg și apoi la max 60 mg/zi
• Reacții adverse: hepatotoxicitate, disponibilă numai prin programul REMS (Risk Evaluation and Mitigation
Strategy)
 I N H I B I TO R I A I P R O T E I N - C O N V E RTA Z E I S U B T I L I Z I N Ă - K E X I N Ă D E T I P 9 ( P C S K 9 )

• Mecanism: contribuie la degradarea intracelulară a LDL la nivel hepatic, împiedică reutilizarea LDL la
suprafața hepatocitului și reduce clearance-ul LDL din circulație
inhibarea PCSK9 scădere substanțială a LDL-colesterol
• Indicații: adjuvante la dietă/terapia hipolipemiantă la doză maximă tolerată pt adulții cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă sau BCVA, care necesită scăderea suplimentară a LDL.
scăderea tipică a LDL între 40-60%
• Administrare: sc. în coapsă, abdomen și antebraț
Alirocumab (Praluent) 75 mg sc. la fiecare 2 săptămâni; dacă răspunsul este
inadecvat/insuficient doza se poate crește la 150 mg sc. la fiecare 2 săptămâni
Evolocumab (Repatha) 140 mg sc. la fiecare 2 săptămâni sau 420 mg o dată/lună
• Reacții adverse: frecvent durere la locul injectării
 R E C O M A N D Ă R I D E T R ATA M E N T

• Hiperlipoproteinemia de tip I: reducerea chilomicronilor proveniți din alimentație, cu scăderea ulterioară a

TG plasmatice; consumul zilnic total de grăsimi nu trebuie să fie > 10-25 g sau ~ 15% din totalul caloriilor;
trebuie excluse cauze secundare ale hiperTG
• Hipercolesterolemia primară (familială, familială mixtă sau de tip IIa): SAB, statine, niacină, ezetimib
• Hipercolesterolemia mixtă (tip IIb): statine, niacină sau gemfibrozil pt a scădea LDL-C fără a crește VLDL
și TG; niacina- cea mai eficientă, ± SAB, dar SAB poate crește VLDL și TG SAB nu ca monoterapie în
hiperlipoproteinemia mixtă
• Hiperlipoproteinemia de tip III: fibrați sau niacină; fibrații de elecție, niacina alternativă rezonabilă; altă
alternativă: suplimente cu ulei de pește
• Hiperlipoproteinemia de tip V: limitare strictă a aportului de grăsimi alimentare; dacă modificarea dietei nu
este suficientă fibrați sau niacină
• TG cu lanț mediu care se absorb fără formare de chilomicroni, pot fi folosite ca suplimente alimentare pentru
aport caloric, dacă e necesar, pentru tipurile I și V
 ASOCIERI TERAPEUTICE

• După încercări eșuate ale monoterapiei, la pacienți aderenți la tratamentul prescris

• Înainte de inițierea unei terapii combinate, ar trebui dovedită lipsa răspunsului terapeutic prin 2-3 profiluri
lipidice la intervale de 6 săptămâni
• Se vor monitoriza atent reacțiile adverse, contraindicațiile și interacțiunile medicamentoase
• Se au în vedere și costurile suplimentare ale tratamentului
• În general, o statină + SAB/ niacină + SAB: cea mai mare scădere a colesterolului total și a LDL-C
• Tratamentul pentru creșterea HDL-C: gemfibrozil sau niacină, ținând cont că asocierea dintre statine și
gemfibrozil sau statine + niacină incidență mai mare a hepatotoxicității și miozitei
• Dislipidemia familială mixtă: răspuns mai bun la fibrat + statină față de fibrat + SAB
 TRATAMENTUL HIPERTRIGLICERIDEMIEI

• Fenotipurile I, III, IV, V de lipoproteine: însoțite de hipertrigliceridemie; aceste afecțiuni lipoproteice primare
ar trebui excluse înainte de implementarea tratamentului
• Istoricul familial pozitiv de BC este important pentru identificarea pacienților cu risc de ASC prematură; dacă
un pacient cu BC are TG crescute, afecțiunea asociată este probabil unul dintre factorii care contribuie la BC
și ar trebui tratată
• Măsuri nefarmacologice: atingerea greutății corporale optime, dietă săracă în grăsimi saturate și colesterol,
exerciții fizice regulate, renunțarea la fumat, limitarea consumului de alcool
• Pacienții cu TG la limita superioară, dar cu factori de risc (BC dovedită, istoric familial de BC prematură,
creștere concomitentă a LDL-C, scăderea HDL, forme genetice ale hipertrigliceridemiei asociate cu BC)
terapia cu niacină; tratament alternativ: gemfibrozil sau fenofibrat, statine și ulei de pește
 TRATA MENTUL H IPERTRI G LI CERI DEMI EI

• Obiectivele terapiei: scăderea TG și a particulelor VLDL ce pot fi aterogene, creșterea HDL și scăderea LDL
• Niveluri foarte crescute ale TG: asociate cu pancreatită și alte consecințe nefavorabile
• Controlul hipertrigliceridemiei:
 limitarea grăsimilor alimentare (10-20% din calorii sub formă de grăsimi)
 scădere în greutate
 limitarea consumului de alcool
 tratamentul comorbidităților (ex. diabet)
 terapie medicamentoasă: gemfibrozil sau fenofibrat, niacină și statine cu eficacitate ridicată (atorvastatină,
pitavastatină, rosuvastatină, simvastatină)
• Succes terapeutic: când nivelul TG scade sub 500 mg/dl
 TRATAMENTUL HDL-C SCĂZUT

• HDL scăzut: factor predictiv puternic, independent al BC

• Nivel scăzut al HDL < 40 mg/dl, nu este specificată o țintă pentru creșterea HDL

• În HDL-C scăzut
 obiectivul primar rămâne LDL
 scăderea în greutate
 intensificarea activității fizice
 renunțarea la fumat
 administrare de fibrați și niacină dacă terapia medicamentoasă este necesară
 DISLIPIDEMIA DIN DZ

• Hipertrigliceridemie, HDL-C scăzut, LDL-C foarte puțin crescut

• LDL mici și dense (forma B) mult mai aterogene decât formele mari, mai puțin dense, ale LDL. (forma A)
• DZ = risc echivalent de BC
• LDL < 100 mg/dl: obiectivul principal
> 130 mg/dl: modifcări ale stilului de viață + terapie medicamentoasă
=100-129 mg/dl: intensificarea controlului glicemic
medicație pt. dislipidemia aterogenă (fibrați și niacină)
intensificarea terapiei de scădere a LDL (statine)
 E VA L U A R E A R E Z U LTAT E L O R T E R A P I E I

• Pe termen scurt: răspunsul la dietă și la tratamentul medicamentos (măsurarea profilului lipidic)

• Dislipidemie primară: doar pe baza testelor de laborator (asimptomatici)
• Profilaxie secundară: simptomele unor afecțiuni CV aterosclerotice (AP/claudicație intermitentă), ameliorare
în luni-ani; xantoamele ar trebui să regreseze sub tratament
• Lipidele a jeun (minimiează interferența chilomicronilor): o dată la câteva luni pe durata ajustării dozelor,
apoi la 6-12 luni
• Terapie cu SAB: monitorizare la 4-8 săptămâni până la stabilirea dozei de întreținere; apoi se pot verifica TG
 EVALUAREA REZULTATELOR TERAPIEI

• Înainte de inițierea tratamentului cu niacină: evaluarea funcției hepatice, acidului uric seric, glicemiei;
repetarea testelor pentru doze între 1000-1500 mg/zi
simptomele de miopatie/DZ: investigate; eventual determinări ale CPK/glicemiei
pacienți cu DZ: monitorizări mai frecvente
• Tratament cu statine: analize a jeun la 4-8 săpt de la prima doză/la schimbarea posologiei; funcția hepatică
înainte de inițierea tratamentului, apoi periodic (unii experți - doar la apariția simptomelor)
• Factori de risc multipli și BC confirmată: evaluarea progresului în controlul altor factori de risc (TA,
renunțare la fumat, exerciții fizice, menținerea greutății, controlul glicemiei)
• Evaluarea dietoterapiei: jurnale, chestionare; pot crește aderența la recomandările referitoare la dietă