Boala Parkinson

Boala Parkinson

Boala degenerativa a sistemului nervos central Prima descriere convingatoare i aparine lui James Parkinson (1817)

Tremor Scaderea fortei musculare Tendinta la anteflexia trunchiului Mers cu tendinta spre trecerea de la un ritm lent la alergare Fara afectare cognitiva

1841 paralysis agitans (Marshall Hall)

Boala Parkinson idiopatica este prezenta la toate populatiile (grupuri etnice, rase, clase socioeconomice)

Incidenta la afroamericani este fata de populatia alba Asiatici 1/3-1/2 fata de albi

Incidenta in jurul a 1% din populatia peste 65 ani (1- 1,5 milioane de persoane afectate in USA)

Debut intre 40 si 70 ani (incidenta maxima in decada a sasea) Incidenta ceva mai mare la barbati Risc pentru rudele de gradul I de aproximativ 5% Componenta genetica posibila

Modificari subclinice la 75% dintre gemenii monozigoti asimtomatici Cazuri cu distributie familiala au fost identificate forme cu cauzalitate genetica certa (sub 25% din totalul cazurilor)

Cazuri familiale in general debut mai precoce (decada a patra), si in unele situatii evolutie mai scurta (sub 10 ani) Mutatii ale sinucleinei (proteina care intra in compozitia corpilor Lewy) (crs 4q) Mutatii ale exonilor genei park2 (crs 6 q) cel mai frecvent mutatii punctiforme sau deletii ale exonului 7, dar pot apare in oricare dintre cei 12 exoni

Aproximativ 50% dintre cazurile cu transmitere genetica si debut timpuriu Se estimeaza ca dintre cazurile cu debut tarziu mai putin de 2 % sunt datorate mutatiilor genei parkin, iar dintre cele cu debut precoce 18% (Kahn si colab)

Mutatii ale genelor park 5, 6, 7, 8, NR4A2

Corpii Lewy (CL) sunt considerati trasatura histopatologica definitorie a BP;

au fost initial descrisi in neuronii colinergici ai substantei nenumite

ulterior in neuronii dopaminergici ai pars compacta ai SN, in asociere cu pierdere neuronala si glioza In alte populatii neuronale care degenereaza selectiv in BP si pot fi gasite atat in cortexul cerebral cat si in nucleii trunchiului cerebral Sinucleina, Ubiquitina,si proteinele neurofibrilare sunt componentele majore ale CL

Corpi Lewy si neurite Lewy in BP

Patologia bolii Parkinson

Deficitul neurochimic primar in boala Parkinson este pierderea proiectiilor dopaminergice ale striatului.

Si alte populatii de neuroni pigmentati si nepigmentati (care contin sau nu neuromelanina) din trunchi si pedunculi degenereaza si acumuleaza corpi Levy (CL) Apar deficite ale altor neurotransmitatori, dar de amploare mai mica (norepinefrina, serotonina si acetilcolina sunt scazute in mod variabil in datorita pierderilor neuronale in nucleii rafeului, locus coeruleus, nucleul bazal al lui Meynert)

Datele recente sustin ideea ca mai multe boli neurodegenerative (BP, boala Alzheimer) se suprapun partial

Pierderea neuronilor pigmentai din Substantia Nigra

Normal Boal Parkinson

Pierderea neuronilor pigmentai din substanta neagra

Activitate striat simetric (martor sntos)

Pacient cu BP, cu reducere asimetric a activitii striate Pacienii pot sau nu s urmeze terapii dopaminergice

Reprinted from Parkinson Study Group. Neurology. 2000;55:1540-1547.

Tablou clinic

Debut frecvent unilateral, de cele mai multe ori cu remarcat tarziu de bolnav sau de anturajul acestuia
Simptome initiale la pacientii cu Boala Parkinson (Hoehn and Yahr) Tremor Anomalii de mers Rigiditate Lentoare Dureri musculare Pierderea dexteritatii Modificarea scrisului Depresie, nervozitate, alte tulburari psihice Tulburari de vorbire 70% 11% 10% 10% 8% 7% 5% 4% 3%

Tablou clinic

Hipokinezie / bradikinezie Tremor de repaus Instabilitate posturala Rigiditate

Tablou clinic

Tremorul

Mai multe tipuri de tremor caracteristic:

Debut cel mai frecvent unilateral frecventa de 4/sec, caracter de numarat bani sau de facut pilule Tremor de repaus relaxarea completa reduce sau opreste tremorul, iar miscarile voluntare il opresc pe moment EMG activitate alternativa in grupurile agoniste si antagoniste Fluctuatii ale intensitatii este agravat de emotii sau mers

Frecventa constanta

Semnul Negro (al rotii dintate)

Tablou clinic

Rigiditatea

In general apare in stadiile mai avansate ale bolii Perceptibila ca hipertonie a maselor musculare atat la palpare si inspectie, cat si la testarea tonusului (rezistenta la miscartile pasive), afecteaza atat agonistii cat si antagonistii Poate fi amplificata sau declansata daca se cere pacientului sa efectueze cu celalalt membru o activitate care necesita concentrare La nivelul muschilor posturali predomina hipertonia flexorilor (atitudinea caracteristica) Dureri musculare (musculatura dorsala, cervicala, solduri)

Tablou clinic

Bradikinezie lentoare in initierea si executia unei miscari Hipokinezia reducerea frecventei si amplitudinii miscarii

Scaderea frecventei clipitului (se asociaza cu o usoara largire a fantelor palpebrale semnul Stellwag), inghititului, lentoarea miscarilor de masticatie, faciesul imobil, dificultate in efectuarea simultana a doua miscari, afectarea miscarilor alternante (in timpul miscarii acestea sunt progresiv mai dificile si in final devin imposibile sau adopta frecventa tremorului pacientului) Limitarea capacitatii de efectuare a adaptarilor posturale Lipsa miscarilor de cooperare, absenta balansului membrului superior in mers Micrografie, scris tremurat (Charcot) Disartrie hipokinetica (Caekebeke): voce cu intensitate scazuta, monotona, grabita

Kinesis paradoxica in conditii de pericol, stress pacientul se poate

misca uneori cu o eficienta neasteptata

Tablou clinic

Tulburarile de mers

mers tarait, atitudine in anteflexie, pacientul pare sa isi fugareasca centrul de greutate cu pasi mici si grabiti, dand impresia ca ar cadea (festinatie) Reactiile de aparare (de exemplu pas in spate atunci cand pacientului i se aplica o tractiune brusca posterior) si de corectare sunt diminuate Caderile sunt destul de putin frecvente comparativ cu tulburarile de mers Mersul este ameliorat de ghidare (pacientul este sustinut de brat) Obstacolele (prag, usa, schimbarea directiei) au efect de incetinire a pacientului, pana la oprire completa (freezing)

Tablou clinic

Dementa 10-15% dintre pacienti (Mayeux)

Mai frecvent la pacientii peste 80 ani (65%) Uneori asociere cu leziuni ale substantei albe

Hipersalivatie (posibil datorata scaderii frecventei inghititului), seboree si transpiratie excesiva Alte miscari involuntare (distonii)

Modificari compensatorii ale sinapsei dopaminergice in BP

100%
Capacitate adaptativa

Presinaptic:

80% 60% 40% 20% 0%

Simptomatologie usoara Simptomatologie importanta

Hiperactivitatea neuronilor dopaminergici restanti (cresterea turnoverului dopaminei) Cresterea sensibilitatii receptorilor pentru dopamina

Compensat (fara simptome)

Postsinaptic

Decompensare

Simptomatologia devine clinic aparenta in momentul in care s-a pierdut peste 80% din dopamina

Tratamentul bolii Parkinson

Scaderea metabolizarii dopaminei existente

(inhibitori de MAO B si COMT)

Stimularea eliberarii dopaminei

(amantadina)

Cresterea cantitatii de precursor (levodopa)

Actiune direct pe receptori (agonisti)

Medicamente antiparkinsoniene

D1
PRESINAPTIC

D2
POSTSINAPTIC

Metabolismul Levodopa
Perete intestinal BHE
Acid homovanilic MAO-B 3 orto metil dopa 3 metoxitiramina
Inhibata de Tolcapone

3 orto metil dopa

COMT

Inhibata de Entacapone, Tolcapone

Levodopa
decarboxilaza

Levodopa MAO-B

Levodopa
MAO-B

decarboxilaza

Dopamina
MAO-B

Inhibata de Carbidopa, Benzerazida

Inhibitori de MAO B

Inhibitori de MAO-B (Selegilina)

Dopamina

Metaboliti deaminati

Metaboliti deaminati

Metaboliti deaminati

COMT

Preparate L-Dopa

Aciune:

influenare bun: akinezia > rigiditatea > tremorul mai puin influenat: tulburri de mers, instabilitate poziional, disartrie, tulburri vegetative scderea aciunii: frecvent dup cca 3-5 ani i apariia fluctuaiilor i diskineziilor Furnizeaza neuronilor restanti in substanta neagra substratul pentru sinteza dopaminei

Generice i preparate: L-Dopa i Benserazid: Madopar 125/250 tabl., 62,5/125 cps.,

Madopar LT tabl. (125mg), Madopar 125 Depot-Kapseln; L-Dopa i Carbidopa: NacomR 100/250 tabl., Nacom retard 100/200 tabl.; Isicom 100/250 tabl., StriatonR 200 tabl.

Complicaiile pe termen lung legate de Levodopa

Diskinezii sau micri involuntare anormale Fluctuaii n performana motorie

Complicaii motorii ale tratamentului pe termen lung cu L-dopa

Fluctuaii ale rspunsului motor:

scurtarea duratei beneficiului indus de o doz de L-dopa: "wearing-off" dispariia brusc, impredictibil, a efectului L-dopa: "on-off" distonia "perioadei-off" i distonia "matinal precoce" care se manifest prin contracii musculare dureroase ale gambelor fenomenul "on-ntrziat" manifestat printr-o laten prelungit ntre administrarea dozei i apariia perioadei "on" fenomenul de "absen a perioadei on", manifestat prin lipsa total de rspuns la doza de L-dopa fenomenul de "freezing"

Complicaii motorii ale tratamentului pe termen lung cu L-dopa

Diskinezii (micri coreice, atetozice, distonice, balice)

diskinezia de "vrf de doz" (aspect de micare coreic) diskinezia de "sfrit de doz" (aspect distonic) diskinezia bifazic (micri coreice + micri balice)

Aproape ntotdeauna diskineziile sunt combinate cu fluctuaii motorii "on-off"

Inhibitori de catecol-o-metiltransferaz (COMT)

Aciune: inhibarea o-metilrii L-Dopa la 3-oximetildopa la periferie (Tolcapon acioneaz periferic i central, Entacapon numai periferic) Cresc durata de viata si durata efectului levodopa prin intarzierea metabolizarii Preparate:

Entacapon (Comtess) tabl. 200mg; Tolcapon (Tasmar) tabl. 100/200mg;

Toxicitate hepatica

STALEVO asociere 1:4:8 de carbidopa, levodopa si entacapone (comprimate de 50, 100 si 150 mg)

Inhibitori de monoaminooxidaza-B (MAO-B)

Aciune: prelungirea duratei de viata a dopaminei,

Selegilina: Deprenyl tabl. 5mg;

Rasagilina (Azilect) 1 mg/zi

efect amfetaminic stimulent

Absorptie rapida; varf de concentratie plasmatic 30 minute. Monoterapie in fazele precoce si asociata cu Levodopa in fazele avansate ale bolii (beneficii asupra fluctuatiilor motorii) Exista date care sugereaza existenta unui efect neuroprotector

utilizarea timpurie a rasagilinei poate intarzia progresia simptomelor Pacientii tratati timpuriu cu rasagilina beneficiaza de un declin functional mai redus decat cei la care tratamentul este intarziat cu 6 luni

Agoniti ai dopaminei

Aciune: influenare directa a receptorilor D1 i D2, independent de dopamina

timpi de njumtire diferii Bromocriptina, Cabergolin; Lisurid; Pergolid; dihidroergocriptin:

Generice i preparate:

Ropinirol: Requip tabl. 0,25/0,5/1/2/5mg; Pramipexol: Sifrol tabl. 0,125/0,25/1mg.

Agoniti ai dopaminei

Eficieni si ca monoterapie amn necesitatea introducerii levodopa cu 12-36 luni Beneficiu simptomatic mai mic dect levodopa Amn/Reduc complicaiile motorii Pot amna progresia bolii Au un efect de cruare a levodopa

Se iniiaz cu doze mici i se crete ncet Se titreaz pn la eficien terapeutic

pramipexole 1.5-4.5 mg/zi ropinirole 3-24 mg/zi bromocriptina 7.5-30 mg/zi pergolide 1.5-4.5 mg/zi

Efecte secundare acute : greaa , ameeala, somnolena, confuzia Nu sunt afectai de aportul proteic alimentar

Antagoniti NMDA

Blocant de mic afinitate al canalului receptorului NMDA; crete eliberarea de dopamin, blochez recaptarea dopaminei i are efecte colinergice Amantadin: PK-Merz tabl. filmat (enterosolubil) 100mg

Efecte modeste asupra tremorului, hipokineziei si simptomelor posturale Poate cauza edeme, agrava insuficienta cardiaca, exagereaza tulburarile cognitive, agraveaza tulburarile din glaucom

Anticolinergice

Aciune: blocarea receptorilor muscarinici centrali i periferici,

aciune clinic n B. Parkinson mai ales asupra tremorului i a rigiditii Efecte secundare cognitive, halucinatii, obstructie prostatica Efectul este cumulativ si apare dupa cateva zile de administrare. Doza se creste pana la echilibul cel mai bun intre eficienta si efecte secundare

Generice i preparate:

Benzatropin: Cogentinol tabl. 2mg; Biperiden: Akineton tabl. 2mg, Trihexiphenidil: Artane tabl. 2/5mg, Artane retard

Stimularea cerebral profund n boala Parkinson

n boala Parkinson, tremorul de repaus pare a fi cauzat de o grupare neuronal localizat n talamus i ganglionii bazali care se descarc sincron (Llina`s and Jahnsen, 1982; Pare et al, 1990; Lenz et al, 1994). n condiii fiziologice, aceti neuroni se descarc haotic (Nini et al, 1995).

Acioneaz ca un pacemaker i activeaz cortexul premotor, aria motorie suplimentar i cortexul motor (Alberts et al, 1969; Lamarre et al, 1971; Bergman et al, 1994; Nini et al,1995; Volkmann et al, 1996), Stimularea talamic/subtalamic cu frecvene mari (pulsuri periodice cu frecvene nalte 4100 Hz) suprim aceast activitate de pace maker, i n consecin tremorul periferic (Benabid et al, 1991;Blond et al, 1992). A fost aprobat de FDA n 2002 Costuri: 25-30000

Stimularea cerebral profund n boala Parkinson

Stimularea talamic are efect favorabil mai ales asupra tremorului; pare a fi util mai ales la pacienii cu tremor esenial Stimularea palidal are afect asupra diskineziilor, amelioreaz rigiditatea, crete perioadele on; are effect minim sau poate nruti bradikinezia

Stimularea subtalamic are efect asupra tremorului, rigiditii, bradikineziei.

Ar putea ameliora stabilitatea, mersul, strile de freezing Necesit intensiti de stimulare mai mici (durat mai lung de utilizare)

Opiuni terapeutice n funcie de vrst

pacient sub 60 de ani.

la tipul akinetic-rigid sau de echivalen, Amantadin, Selegilin, agonist dopaminergic ca monoterapie sau n combinaie la tipul cu dominarea tremorului, anitcolinergice n cazul unui control insuficient al simptomelor terapie combinatorie timpurie cu L-DOPA plus agonist dopaminergic administrare iniial de L-DOPA ca preparat retard este controversat, respectiv complicaiile pe termen lung dar evident nu este nici o deosebire de preparatul standard

Opiuni terapeutice n funcie de vrst

pacient peste 60 de ani:

mai degrab terapie cu L-DOPA n doze mici (pn la 400 mg/zi), apoi combinaie cu agonist dopaminergic i/sau Selegilin; se vor evita anticolinergicele ct ? : n principiu ct de puin posibil, dar att ct este necesar pentru un bun control al simptomelor

Parkinson's Plus Syndromes

Paralizia progresiva supranucleara

Debut in decada a sasea Tulburari de echilibru, cadere, tulburari de mers, tulburari oculomotorii si vizuale, tulburari de vorbire, disfagie, modificari discrete de personalittate Oftalmoplegie supranucleara, paralizie pseudobulbara, distonie axiala, rigiditate, lentoare in miscari, hipomimie Lipsa tremorului, postura mai frecvent in extensie tratament:

Levodopa - Beneficiu limitat si temporar Zolpidem agonist GABAergic al receptorilor benzodiazepinici ameliorarea rigiditatii si akineziei Benztropine, trihexiphenidil, toxina botulinica usoare ameliorari ale distoniilor Tratamentul tulburarilor de somn,

Parkinson's Plus Syndromes

Atrofia multisistemica

Boala neurodegenerativa sporadica cu afectare motorie centrala, cortico cerebeloasa, ponto medulara si a componentei autonome preganglionare a sistemului nervos vegetativ Apare in decadele 4-6 de viata Cuprinde mai multe entitati care pot apare separat sau suprapuse partial: Degenerescenta striato nigrala

Sindrom parkinsonian, lipseste tremorul, tulburari de echilibru, tulburari de vorbire, tendinta la cadere

Atrofie olivo ponto cerebeloasa Sindrom Shy Drager

hipotensiune ortostatica, impotenta, tulburari ale transpiratiei, gura uscata, mioza, retentie urinara, paralizia corzilor vocale

Tratament simptomatic (o mica parte dintre pacienti prezinta un raspuns bun si sustinut la levodopa), de intretinere Durata medie de supravietuire 9,5 ani

COREEA CRONICA HUNTINGTON

Boala Huntington

Boala degenerativa, ereditara a SNC Asocierea de miscari involuntare de tip coreic cu deteriorare a functiilor psihice Descrisa de George Huntington (18501916) Transmitere autozomal dominanta cu penetratie completa Gena localizata pe bratul scurt al cromozomului 4 (4p16.3 )-> repetari ale unei secvente trinucleotidice (CAG)

normal: 11-31 repetari Boala Huntington: peste 38 repetari Generatiile urmatoare vor avea un numar mai mare de repetari Cu cat numarul de repetari e mai mare, cu atat boala debuteaza mai precoce

Tulburari ale metabolismului energetic neuronal Acumularea de oxidanti Tulburari ale neurotransmiterii (GABA, substanta P, acetilcolina)
Atrofie corticala difuza, predominant corticala Atrofia nucleului caudat si putamenului, hidrocefalie interna

Boala Huntington - tablou clinic

Miscari involuntare

Sindromul coreic

debut la 30-40 ani, insidios Miscari bruste, scurte, explozive, dispar in somn, sunt accentuate de emotii Mers cu aspect caracteristic

Miscari atetozice, distonii, afectarea miscarilor globilor oculari Parkinsonism (hipokinezie si rigiditate) foarte evident in formele juvenile

Boala Huntington - tablou clinic

Tulburari cognitive

Simptomatologie psihiatrica

Tulburari de memorie progresive, privind atat memoria recenta cat si pe cea indepartata afectarea capacitatii de concentrare, planificare, efectuarea activitatilor care implica succesiuni de activitati incetinirea proceselor de gandire Se pastreeaza in general capacitatea de exprimare si intelegere a limbajului; pot apare deficite lingvistice subtile Multifactorial boala in sine dar si stress/anxietate legate de evolutia particulara depresia peste 50% - tulburari de somn, apetit, scadere in greutate Modificarea personalitatii precoce in cursul bolii; lipsa de initiativa si interes, nervozitate. Este urmata de modificari comportamentale impulsivitate, violenta; tulburare exploziva intermitenta Dezinhibare Schizofrenia (incidenta de 5-10 ori mai mare decat in populatia generala) halucinatii, tulburari paranoide Alcoolism tulburari ale comportamentului sexual, suicid

Boala Huntington paraclinic

Diagnostic prenatal nu este posibila identificarea genei, se calculeaza riscul in functie de prezenta unor gene asociate, prin analiza informatiilor genetice de la parinti si bunici Imagistica

CT, IRM FDG-PET

Boala Huntington - tratament

Nu exista tratament curativ / eficient Tratament simptomatic

Tratment
Antdepresive triciclice (amitriptilina, imipramina, desipramina, nortriptilina)

Simptom
Depresie

Observatii
Tratamentul depresiei amelioreaza si tulburarile de tip lipsa de interes, tulburarile de somn, tulburarile de relationare sociala, prin aceasta avand un posibil efect de ameliorare a memoriei si capacitatii de concentrare

Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (paroxetina, fluoxetina, sertralina).

Miscarile involuntare Tetrabenazina, haloperidol, flufenazina Medicatie pentru tratamentul parkinsonismului si distoniilor. Clorpromazina, sulpirid, quetiapina, clozapina, risperidone

Comportament antisocial, iritabilitate, psihoze

Efecte secundare

Degenerescenta hepato-lenticulara

Degenerescenta hepato/lenticulara Autozomal recesiva cromozomul 13 Perturbarea metabolismului cuprului

Aport alimentar normal de Cu 2,5-5 mg (absorbtie intestinala -> albumine serice -> ficat -> cuproporoteine Ceruloplasmina alfa2 globulina, fixeaza 8 atomi de Cu

Normal 35-40 mg% Diminuarea sau absenta secretiei ceruloplasminei Cu este stocat in ficat si in alte organe (creier, rinichi, ochi)

Efect toxic al Cu citoliza hepatica, tubulopatie renala, suferinta neuronala

Degenerescenta hepato-lenticulara

Sindrom extrapiramidal complex

Sindrom diskinetic

Tremuraturi de repaus se accentueaza la mentinerea unei atitudini (postural), paraziteaza si miscarile voluntare (caracter voluntar)

Tremuratura de fixatie (postural) semnul spadasinului, flapping tremor

Diskinezii faciobucofaringiene Miscari stereotipe (mai ales ale limbii) Miscari coreoatetozice Mioclonii de actiune Rigiditate extrapiramidala

Fenomene distonice

Spasme tonice, relaxare brusca

Akinezie Tulburari de vorbire

Degenerescenta hepato-lenticulara

Alte simptome

Tulburari piramidale Crize de epilepsie focale sau generalizate posibil in contextul tratamentului cu penicilamina Tulburari psihice tulburari de comportament, scaderea randamentului intelectual, pana la deteriorare mentala grava Tulburari oculare

inel Kayser Fleicher Pseudocataracta (in floarea soarelui)

Tulburari hepatice

Degenerescenta hepato-lenticulara

Imagerie medicala CT, IRM

anomalii in putamen, caudat, punte, cerebel; atrofie cortico subcorticala Ceruloplasmina < 15 mg% Cupruria > 200-500 micrograme/24 ore Aminoacidurie g/24h (normal 300 mg/24h)

Biochimic

Punctia biopsie hepatica Examenul oftalmologic

Degenerescenta hepato-lenticulara

Boala Wilson debut 10-20 ani

Evolutie in pusee spre deces in 1-4 ani Clinic predomina fenomenele distonice Frecvent tulburari hepatice si psihice Forma abdominala predomina afectarea hepatica

Pseudoscleroza Wesphall-Strumpell debut 20-40 ani

Evolutie mai lenta Clinic diskinezii (tremor cerebelo extrapiramidal)