Sunteți pe pagina 1din 8

58. Boala trofoblastică gestaţională

- epidemiologie

- istorie naturală

- clasificare TNM si histopatologica,

- simptomatologie,

- diagnostic

- evoluţie

- indicaţie terapeutică

- principalele asocieri de chimioterapie

Tumorile gestaţionale trofoblastice se dezvoltă din ţesutul trofoblastic placentar după fertilizarea anormală. Boala trofoblastică gestaţională (BTG) cuprinde un spectru de boli proliferative ale trofoblastului, de la mola hidatiformă benignă la choriocarcinom (forma malignă cea mai agresivă). BTG include proliferări ale citotrofoblastului şi sinciţiotrofoblastului şi sintetizează aproape întotdeauna hormonul βHCG (gonadotrofina corionică umană, fracţiunea beta), care este un marker foarte sensibil şi specific [1].

EPIDEMIOLOGIE

Mola hidatiformă survine odată la aproximativ 1000-2000 sarcini în S.U.A. Sarcinile molare sunt raportate la aproximativ 3000 paciente/an, iar transformarea malignă survine în 6-19% din cazuri.

Sarcina molară completă survine odată la 40 sarcini molare, odată la 15.000 avorturi şi odată la 150.0000 de sarcini normale. În general, aproximativ 80% dintre sarcinile molare se soldează cu avorturi, 15% sunt chorioadenoma destruens (BTG invazivă) şi 5% sunt choriocarcinoame.

Choriocarcinomul se asociază cu antecedente de molă (50% din cazuri), istoric de avort (25%), naştere la termen (20%) şi sarcină ectopică (5%) [2].

HISTOLOGIE Clasificarea bolii trofoblastice gestaţionale este următoarea [1]:

Mola hidatiformă (sarcina molară) completă, parţială sau invazivă (local invazivă)

Choriocarcinomul (chorioepiteliomul)

Tumora trofoblastică cu sediu placentar (TTSP)

Leziuni trofoblastice diverse:

sediu placentar exagerat

nodulii şi plăcile cu sediu placentar

leziuni trofoblastice neclasificate

Boala trofoblastică persistentă

Mola hidatiformă (sarcina molară) este o boală a trofoblastului caracterizată de îngroşarea hidropică a vilozităţilor coriale (acumularea de lichid) şi proliferarea trofoblastului, fără evidenţa invaziei miometriale şi vasculare; vilozităţile coriale sunt dezintegrate şi cu vasele sanguine pierdute [3]. Mola invazivă (chorioadenoma destruens) este o boală cu evoluţie locală, rareori metastatică, caracterizată microscopic de invazia trofoblastică a miometrului, cu structuri vilozitare identificabile. Microscopic este caracterizată prin hiperplazia citotrofoblastului, elemente sinciţiale şi persistenţa structurilor viloase [1,2]. Coriocarcinomul este tumora malignă a epiteliului trofoblastic. Muşchiul uterin şi vasele sangvine sunt invadate de arii de hemoragie şi necroză. Grupuri de celule trofoblastice invadează ţesutul normal şi diseminează la distanţă în plămâni, creier, ficat, pelvis, vagin, splină, intestine şi rinichi [3]. Tumorile cu sediu placentar sunt extrem de rare şi provin din sediile de implantare placentară, fiind derivate din celulele trofoblastului intermediar (care secretă cantităţi mai mari de hormon lactogen placentar [HPL] decât de βHCG); se prezintă clinic sub forma unor noduli în miometru şi endometru după înlăturarea molei. HPL este prezent în toate celulele tumorale, în timp ce coloraţia imunoperoxidazică este pozitivă pentru βHCG numai în anumite celule, iar nivelele serice de βHCG sunt scăzute. Obişnuit aceste tumori survin după un avort nemolar sau o sarcină la termen şi numai ocazional după o molă hidatiformă [2].

DIAGNOSTIC Elementele sugestive de diagnostic pentru BTG sunt:

sarcină în curs sau recentă;

pierderi hemoragice vaginale după mola veziculară, avort sau graviditate normală;

nivel crescut de βHCG în sânge şi urină [5].

TABEL 15. Diagnosticul diferenţial între sarcina molară completă şi cea parţială [6]

Caracteristică clinică/ patologică

Mola completă

Mola parţială

Sângerare vaginală

frecventă frecventă frecvent 20% din cazuri ≥ vârsta sarcinii 20% din cazuri absent

frecventă ocazională ocazional rar < vârsta sarcinii 5-10% din cazuri prezent variabil variabili 69XXX / 69XXY

Evacuarea de vezicule cu aspect de „strugure” Aspect echografic de „furtună de zăpadă” Chişti ovarieni luteinici Mărimea uterului BTG post-molară Aspectul histologic: - ţesut fetal

- trofoblast proliferant

abundent

Cariotip

- vili hidropici

abundenţi 46XX / 46XY

Evaluarea pacientei cu boala trofoblastică persistentă include:

examinarea fizică

valorile serice ale βHCG şi testele uzuale de laborator

echografia pelvină, examenul CT pelvin, abdominal şi toracic

examenul CT cerebral (numai în prezenţa metastazelor hepatice şi pulmonare) [7].

STADIALIZARE TABEL 16. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a BTG maligne [8]

T (tumora primară)

T1

tumoră limitată la uter

T2

tumoră extinsă direct/ metastatic la alte structuri (vagin, ovar, ligament larg, trompe)

M

(metastazele la distanţă)

Mo

metastaze la distanţă absente

M1a

metastaze pulmonare

M1b

alte metastaze la distanţă +/- pulmonare

Sistemul anatomic de stadializare adoptat de FIGO Cancer Comitee în 1982 a fost ulterior modificat în 2000, pentru a include scorul prognostic elaborat de OMS [8].

TABEL 17. Sistemul de scor prognostic propus de către OMS în BTG malignă [2]

Factor prognostic

Scor 0

1

2

4

Vârsta (ani) Sarcina în antecedente Interval (luni)* βHCG (UI/L) Mărimea tumorii Sediul metastazelor Numărul metastazelor CHT anterioară

< 39

> 39

molă hidatiformă

avort

sarcină la termen

< 4

4-6

7-12

> 12

>1.000

1.000-10.000

10.000-100.000

>100.000

< 3 cm plămân

3-4 cm

> 5 cm tract digestiv, ficat

splină, rinichi

creier > 8 ≥ 2 citostatice

 

1-3

4-8

monoterapie

*Timpul scurs între sarcina anterioară şi debutul chimioterapiei. Scorul total pentru o pacientă este obţinut prin atribuirea unui scor individual pentru fiecare factor prognostic: 4 = risc scăzut, 5-7 = risc mediu, > 7 = risc crescut.

Sistemul OMS clasifică pacientele în 3 categorii de risc de a fi refractare la tratament (scăzut, intermediar şi crescut). Unele centre recomandă utilizarea a numai 2 grupe de prognostic: risc scăzut (scor ≤7) şi risc crescut (scor >7), fără grupa de risc mediu [12].

TABEL 18. Sistemul de stadializare FIGO pentru BTG malignă [10]

Stadiu

Definiţie

II

extensie în afara uterului, dar limitată la structurile genitale (anexe, vagin, ligament larg)

III extensie la plămâni, cu sau fără afectarea tractului genital

IV metastaze în alte sedii

Stadiu FIGO

T

M

Risc

Stadiul I

T1

Mo

Necunoscut

Stadiul IA

T1

Mo

Scăzut

Stadiul IB

T1

Mo

Crescut

Stadiul II

T2

Mo

Necunoscut

Stadiul IIA

T2

Mo

Scăzut

Stadiul IIB

T2

Mo

Crescut

Stadiul III

Orice T

M1a

Necunoscut

Stadiul IIIA

Orice T

M1a

Scăzut

Stadiul IIIB

Orice T

M1a

Crescut

Stadiul IV

Orice T

M1b

Necunoscut

Stadiul IVA

Orice T

M1b

Scăzut

Stadiul IVB

Orice T

M1b

Crescut

Clasificarea clinică utilizează sistemul bazat pe grupele prognostice (propus de U.S. Trophoblastic Disease Center) [10]:

BTG non-metastatică

Este definită ca boala cu extensie extrauterină, dar fără diseminare la distanţă. Diagnosticul este sugerat de:

persistenţa valorilor crescute ale βHCG (platou)

histologia de coriocarcinom în absenţa bolii metastatice detectabile

BTG metastatică de prognostic favorabil

Este definită de următoarele trăsături:

ultima sarcină cu mai puţin de 4 luni în urmă

titruri ale βHCG < 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau < 40.000 mUI/ml sânge

absenţa metastazelor hepatice sau cerebrale

absenţa chimioterapiei în antecedente

avort

BTG metastatică de prognostic nefavorabil

Este diagnosticată prin intermediul uneia dintre următoarele caracteristici:

ultima sarcină cu mai mult de 4 luni în urmă

valori ale βHCG > 100.000 mUI/ml în urina pe 24h sau > 40.000 mUI/ml sânge

metastaze hepatice sau cerebrale prezente

chimioterapia în antecedente

sarcina la termen

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul BTG este obişnuit bazat mai mult pe diagnosticul clinic (scenariul clinic) decât pe cel histologic. Această boală este una dintre cele câteva tumori solide maligne pentru care se acceptă iniţierea tratamentului oncologic pe baza valorilor unui marker tumoral (βHCG), fără obligativitatea confirmării histologice – derogare de la unul dintre principiile fundamentale ale oncologiei. Aceasta, deoarece biopsia acestor tumori este complicată de riscul de hemoragie severă, ce ar contribui la amânarea terapiei [14]. Factorii prognostici joacă un rol esenţial în elaborarea strategiei terapeutice în BTG.

Tratamentul loco-regional: Chirurgia Chirurgia îndeplineşte un rol redus, dar determinant în terapia tumorilor trofoblastice. Aceasta prezintă două indicaţii: chirurgia de urgenţă şi chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistentă.

Chirurgia de urgenţă Chirurgia este indicată în toate situaţiile de urgenţă, fie ca tratament unic, fie în cursul tratamentului medical. Histerectomia este indicată în prezenţa unei hemoragii intratabile, ca şi în cazul perforaţiei uterine cu hemoperitoneu. Pneumectomia poate fi recomandată în prezenţa unor hemoptizii intratabile. Rezecţia intestinală este indicată în prezenţa hemoragiei digestive. Craniotomia va fi în general efectuată numai dacă survin deficite neurologice; uneori este necesară în prezenţa hemoragiei cerebrale şi se poate recurge la această intervenţie în prezenţa unei metastaze cerebrale unice cu sediu periferic [15].

Chirurgia de salvare pentru boala chimiorezistentă Chirurgia este utilă ca tratament al unui sediu unic şi accesibil al BTG în caz de chimiorezistenţă, documentată prin prezenţa nivelelor crescute ale βHCG sub tratamentul citostatic.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia Boala trofoblastică malignă este radiorezistentă. Radioterapia este indicată totuşi în tratamentul metastazelor cerebrale (a se vedea capitolul „Metastazele cerebrale”) [15].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Terapia cu citostatice citotoxice reprezintă tratamentul de elecţie pentru acele tumori considerate a fi chimiosensibile, cu indicele de curabilitate cel mai crescut. Succesul terapeutic depinde de selecţionarea atentă a pacientelor cu BTG şi de farmacologie. Citostaticele cele mai active în BTG malignă sunt: metotrexat, actinomicin D (dactinomicin), etoposid, dar şi hidroxiuree, vincristin, ciclofosfamid, cisplatin, bleomicin. Recent, noi citostatice taxanii (paclitaxel), inhibitorii de topoizomerază I (camptotecin, topotecan) şi antimetaboliţii (gemcitabină) au demonstrat o activitate antitumorală semnificativă şi sunt evaluate în BTG rezistentă [16].

Prima asociaţie utilizată în boala metastatică în anii ´60-80 a fost MAC (metotrexat, actinomicin D, ciclofosfamid sau clorambucil); aceasta determina RR de 63-73% la pacientele cu risc crescut.

La mijlocul anilor ´70, Bagshawe introduce polichimioterapia cu 7 citostatice, în protocolul CHAMOCA (hidroxiuree, actinomicin D, metotrexat, acid folinic, ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin); acesta permite obţinerea unui răspuns în > 80% din cazuri în boala de risc crescut.

În anii ´80 (după introducerea etoposid), în BTG începe să fie utilizată asociaţia EMA-CO (etoposid, metotrexat high-dose, actinomicin D, ciclofosfamid, vincristin), care permite remisiuni complete (RC) pe termen lung în > 80% din cazuri, fiind în general bine tolerată, cu toxicitate moderată. Rata înaltă de răspunsuri, supravieţuirea prelungită, toxicitatea moderată au făcut din regimul EMA-CO tratamentul de elecţie la pacientele cu risc crescut [16].

STRATEGIE TERAPEUTICĂ

Mola hidatiformă

Dacă diagnosticul de molă hidatiformă este stabilit înainte de evacuarea uterină (de obicei prin echografia antenatală) preoperator se va proceda la un examen fizic, radiografie toracică standard şi măsurarea valorilor βHCG [8]. Mola hidatiformă (sarcina molară) este 100% curabilă. Alegerea tratamentului se bazează pe dorinţa pacientei de a-şi conserva capacitatea reproductivă. Tratamentul standard constă din:

extirparea molei hidatiforme (dilataţie, chiuretaj aspirativ sau chiuretaj abraziv)

histerectomie; numai în rare situaţii se recomandă şi anexectomia [1,16].

Monitorizarea pacientelor După evacuarea molei hidatiforme complete sau parţiale este necesară urmărirea valorilor βHCG la fiecare 2 săptămâni, până la normalizarea lor (valori sub 5 mUI/ml), atestată de 2 măsurători consecutive. Ulterior se recomandă evaluarea lunară timp de 6 luni, şi apoi la fiecare 3 luni până la 1 an. Pacientele vor fi încurajate să utilizeze contracepţia în timpul acestei perioade. Fiecare femeie cu istoric de molă hidatiformă prezintă un risc crescut de a dezvolta coriocarcinom. Din acest motiv, cu ocazia fiecărei sarcini ulterioare este necesară examinarea histologică a feţei materne a placentei şi monitorizarea valorilor βHCG timp de 6-8 săptămâni postpartum. Indicaţiile de tratament chimioterapic recunoscute de FIGO sunt:

valori ale βHCG de 20.000 mUI/ml la prima dozare (risc de perforaţie uterină)

4 valori în platou ale βHCG într-un interval de minim 3 săptămâni (zilele 1, 7, 14)

creşterea consecutivă cu >10% a valorilor βHCG în >3 săptămâni (zilele 1, 7, 14)

diagnostic histologic de coriocarcinom

valori dozabile ale βHCG după 6 săptămâni de la naştere [15]

Practic, dacă valorile βHCG nu revin la normal în decurs de 2-3 luni se recomandă tratamentul cu metotrexat 15 mg/m² I.M. de 2 ori pe săptămână, continuat 6 săptămâni după normalizarea valorilor βHCG; se obţine o rată de vindecare de 100%.

Transformarea malignă Malignizarea unei mole hidatiforme se exprimă prin valori persistent crescute (în platou) sau prin creşterea titrului valorilor βHCG în timpul perioadei de urmărire. În aceste circumstanţe, orientarea imediată a pacientei către oncolog pentru evaluare şi tratament reprezintă cea mai bună atitudine. Factorii asociaţi cu riscul crescut de a dezvolta BTG post-molară sunt:

vârsta > 40 ani

dimensiuni uterine mai mari decât vârsta normală a sarcinii

chişti luteinici ovarieni > 6 cm în diametru

valori ale βHCG > 100.000 mUI/ml

complicaţii medicale în timpul sarcinii [1,2,4].

În unele centre, la pacientele care prezintă aceşti factori de risc şi care nu sunt suficient de cooperante pentru monitorizarea ulterioară, se poate administra monochimioterapia cu metotrexat sau actinomicin D. Totuşi, datorită acurateţei reduse a factorilor prognostici şi a faptului că rata de transformare a molei hidatiforme este de numai 15%, majoritatea terapeuţilor nu recomandă utilizarea profilactică a CHT, chiar la pacientele cu risc foarte crescut. Toate pacientele trebuie menţinute sub observaţie, tratamentul fiind rezervat pentru momentul documentării transformării maligne [8].

Stadiul I FIGO (BTG malignă nemetastatică)

Tratamentul uzual constă din monochimioterapie, deşi histerectomia a fost utilizată ocazional la pacientele la care nu este necesară prezervarea funcţiei reproductive.

Se preferă administrarea de metotrexat, cu excepţia pacientelor cu funcţie hepatică anormală, situaţie în care se va utiliza actinomicin D.

Alte protocoale de chimioterapie determină rezultate similare dar au fost mai puţin studiate [8,15].

Stadiile II şi III FIGO (BTG malignă metastatică de risc scăzut, scor OMS ≤ 7)

Monoterapia cu metotrexat sau actinomicin D reprezintă standardul terapeutic actual.

Monochimioterapia obţine RR de 78-94%, iar 85-90% dintre paciente pot fi vindecate prin CHT iniţială. Circa 40-50% dintre acestea vor dezvolta însă rezistenţă la prima linie de CHT şi reclamă tratament de linia II (se va utiliza tot monoterapia; rareori aceste paciente necesită polichimioterapie sau chirurgie pentru vindecare). Este necesară monitorizarea ulterioară atentă [17].

TABEL 19. Monoterapia în BTG malignă nemetastatică/ metastatică cu risc scăzut [17]

Metotrexat*

0,4 mg/kg/zi

I.V./ I.M. (maxim 25 mg/zi)

zilele 1-5

Metotrexat

30-50 mg/m²

I.M.

ziua 1

Se repetă săptămânal.

 

Metotrexat*

1-1.5 mg/kg

I.M.

zilele 1,3,5,7

Acid folinic

0.1-0.15 mg/kg

I.M.

zilele 2,4,6,8

Metotrexat

100 mg 200 mg/m 2 15 mg x 2/zi

I.V. (bolus) I.V. (perfuzie 12h) I.M./ P.O.

 

apoi

ziua 1

Acid folinic

zilele 2-3

Se repetă la fiecare 18 zile, cât timp este necesar.

În caz de eşec sau contraindicaţii la terapia cu metotrexat

Actinomicin D*

10-12 mg/kg/zi

I.V.

zilele 1-5

Actinomicin D*

1.25 mg/m 2

I.V.

ziua 1

* Se repetă la fiecare 2 săptămâni.

Stadiul IV FIGO (BTG metastatică de risc crescut, scor OMS > 7)

Tratamentul trebuie instituit prompt şi va consta întotdeauna din polichimioterapie. Protocoalele recomandate la aceste paciente sunt protocoalele CHAMOCA, EMA-CO şi MAC. Terapia suplimentară este adesea necesară [18,19].

Regimul EMA-EP (cu substituirea etoposid şi cisplatin în locul ciclofosfamidei şi vincristinei din regimul EMA-CO) pare să fie cea mai adecvată terapie la pacientele care au răspuns iniţial la EMA-CO dar au recidivat [20].

TABEL 20. Protocolul EMA-CO [8]

Cura A

Ziua 1:

Dactinomicin

0.5 mg 100 mg/m² 100 mg/m² 200 mg/m² 0.5 mg 100 mg/m² 15 mg x 4/zi, 4 doze

I.V. (bolus)

Etoposid

Metotrexat

I.V. (perfuzie 30´) I.V. (bolus)

I.V. (perfuzie 12h) I.V. (bolus) I.V. (perfuzie 30´) I.M./P.O. (iniţiat la 12h după MTX)

apoi

Ziua 2:

Dactinomicin

Etoposid

Acid folinic

Paciente cu metastaze la nivelul SNC:

Metotrexat

1 g/m²

I.V. (perfuzie 24h)

 

Acid folinic

15 mg x 3/zi, 9 doze

I.M./P.O. (iniţiat la 12h după MTX)

Cura B

Ziua 8:

Ciclofosfamid

600 mg/m²

I.V.

Vincristin

1 mg/m²

I.V. (bolus)

Ziua 15:

se începe următorul ciclu cu cura A.

Cele mai bune rate de vindecare obţinute cu regimul EMA-CO la pacientele high-risk (comunicate de diverse centre) variază între 63-82%. Toxicităţile secundare principale sunt neutropenia, anemia, alopecia, neurotoxicitatea (parestezii), stomatita.

BTG metastatică de risc crescut recidivată sau refractară BTG recidivată indică eşecul CHT, dacă chirurgia singură nu a fost singurul tratament preconizat anterior, şi plasează automat pacienta în grupa de prognostic nefavorabil. Majoritatea recidivelor survin în primele 36 luni de la remisiune (85% la <18 luni) [21]. Aceste paciente trebuie tratate cu CHT agresivă. Dacă s-a dezvoltat clar rezistenţă la regimurile cu metotrexat, se vor utiliza combinaţii cu cisplatin şi etoposid.

Iniţial, în inducerea remisiunii la unele paciente cu BTG de risc crescut rezistentă au fost utilizate regimurile ACC (cisplatin, etoposid, actinomicin D) şi PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin). Mai recent, etoposid a înlocuit vinblastin, regimul BEP fiind considerat actual de elecţie la pacientele rezistente la EMA-CO/ EMA-EP. Dacă cisplatin induce tulburări renale/neurologice, poate fi înlocuit cu carboplatin (regimul IC) [22]. La pacientele cu metastaze SNC se administrează metotrexat 12.5 mg I.T. în ziua 8.

Chimioterapia va fi continuată până la normalizarea valorilor βHCG, demonstrată prin 3 determinări serice săptămânale consecutive. Dacă valorile βHCG cresc sau prezintă aspect de platou între cel puţin 2 determinări, protocolul de CHT trebuie schimbat [23].

BTG metastatică de risc crescut rezistentă Circa 30% din pacientele cu risc crescut prezintă răspunsuri incomplete la prima linie de tratament sau reluare de evoluţie (remisiune <6 luni). CHT „de salvare” (regimuri pe bază de etoposid-cisplatin), adesea asociată cu rezecţia chirurgicală a sediilor tumorale persistente (de obicei uterine) poate obţine vindecarea acestor paciente

[16].

TABEL 21. Regimuri de chimioterapie „de salvare” în BTG de risc crescut rezistentă

BEP

Cisplatin

20 mg/m²

I.V.

zilele 1-5

 

Etoposid

100 mg/m²

I.V.

zilele 1-5

Bleomicin

30 mg/m²

I.V.

zilele 1,8,15

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3-4 cicluri).

 

VIP

Etoposid

75 mg/m²

I.V. I.V. I.V. I.V. (bolus) înainte de ifosfamid I.V. (perfuzie 12h) după ifosfamid

zilele 1-4

 

Ifosfamid

1.2 g/m²

zilele 1-4

Cisplatin

20 mg/m²

zilele 1-4

MESNA ®

120 mg/m²

 

120 mg/m²

zilele 1-4

 

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3-4 cicluri).

 

ICE

Etoposid

75 mg/m²

I.V.

zilele 1-3

Ifosfamid

1.2 g/m²

I.V. I.V. I.V. (bolus) înainte de ifosfamid I.V. (perfuzie 12h) după ifosfamid

zilele 1-3

Carboplatin

300 mg/m²

ziua

1

MESNA ®

120 mg/m²

 

120 mg/m²

zilele 1-4

 

Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3-4 cicluri).

Pacientele care nu răspund la CHT primară prezintă un prognostic foarte nefavorabil. Excizia chirurgicală şi/sau iradierea focarelor de rezistenţă trebuie luată în considerare la pacientele cu boală metastatică minimă.

Un număr foarte redus de paciente neresponsive la EMA-CO, cu boală refractară la tratamentul de linia II (cisplatin cu etoposid / ifosfamid), pot fi candidate la strategii terapeutice experimentale:

CHT intensivă cu transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice periferice

noi medicaţii: taxani, inhibitori de topoizomerază I (camptotecin) [14,20].

Metastazele cerebrale Pacientele cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) prezintă eşec la tratament cu o probabilitate crescută de faţă de cele cu metastaze pulmonare / vaginale.

Persistă controverse cu privire la utilizarea radioterapiei (RT) la pacientele cu BTG cu metastaze cerebrale. Iradierea cerebrală totală (whole brain, DT 30 Gy/10 fracţii), în unele centre asociată cu CHT, are un scop dublu, atât tumoricid cât şi hemostatic (diminuarea riscului de hemoragie cerebrală în timpul primului ciclu de CHT).

Ca alternativă la RT whole brain unele centre recomandă asocierea de metotrexat I.T. 6 mg/m 2 sau excizia chirurgicală stereotaxică a metastazelor (RC în 80% din cazuri).

Utilizarea metotrexat I.T. în BTG cu metastaze cerebrale nu este o practică de rutină. În timpul tratamentului, aceste paciente vor fi monitorizate prin examen CT, iar nivelul βHCG în LCR va fi monitorizat prin metode radioimune (RIA).

În BTG metastatică cerebral recidivată se poate recomanda şi CHT (protocol ICE).

Exereza chirurgicală este în general rezervată pacientelor decompensate neurologic sau care necesită terapie „de salvare” pentru boala recidivată SNC [21].

Metastazele hepatice Metastazele hepatice sunt prezente la 2-8% din pacientele care se prezintă pentru terapia primară a BTG metastatice. Deoarece acestea prezintă o vascularizaţie intensă, decesul se poate produce frecvent datorită hemoragiei intra-abdominale, motiv pentru care se poate propune iradierea hepatică generală (DT 20 Gy) în asociaţie cu CHT, la pacientele cu risc crescut de hemoragie [22].

Metastazele pulmonare Deoarece pacientele cu metastaze pulmonare au risc crescut şi de metastaze cerebrale, se recomandă uneori CHT profilactică cu metotrexat 12.5 mg I.T. (concomitent cu administrarea I.V. de ciclofosfamid şi vincristin) până la scăderea nivelelor βHCG sau dispariţia leziunilor pulmonare [23].

URMĂRIRE Ratele de vindecare obţinute actual, cu terapiile menţionate, sunt de 100% pentru formele de BTG cu risc scăzut şi de 80-90% pentru boala cu risc mediu şi crescut. După obţinerea răspunsului complet clinic şi biologic (normalizarea valorilor βHCG) pacientele vor fi urmărite prin monitorizarea valorilor βHCG la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni (ser), şi apoi lunar până la 1 an (urină).

Dacă βHCG se normalizează în 8 săptămâni, cazul se urmăreşte încă 6 luni. În caz contrar, cazul se urmăreşte timp de 2 ani. După 12 luni, riscul de recidivă şi cel al unei a doua sarcini molare sunt de numai 1% şi deci pacientele pot fi monitorizate mai rar.

Contracepţia eficace este obligatorie, de preferinţă prin metode mecanice cât timp βHCG rămâne crescută, şi cu contraceptive orale în primul an. Deoarece riscul de a dezvolta coriocarcinom este prezent după fiecare sarcină, urmărirea valorilor βHCG este recomandată cu ocazia oricărei sarcini ulterioare [13,24].

Bibliografie

1. Baker VV. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, Armitage AO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000:2041-2050.

2. Kudella AP, Freedman RS, Kavanagh JJ. Gestational trophoblastic tumors. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:499-508.

3. Brăila MG, Bădulescu F, Bădulescu A. Boli trofoblastice gestationale. În: Berceanu S, Bădulescu A, Braila MG, Bădulescu F, eds. Patologia tumorală genito-mamară. Bucureşti: Editura Didactică şi Pedagogică R.A., 2000:324-354.

4. Cohn DE, Herzog TJ. Gestational trophoblastic diseases: new standards for therapy. Curr Opin Oncol 2000;12:492-496.

5. DePaolo S, Mangili B. Tumori del trofoblasto. În: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:1135-1142.

6. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia:

Lipincott, Williams & Wilkins, 2003: 294-326.

7. Goldstein P, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2347-2368.

8. American Joint Comitee on Cancer. Gestational trophoblastic tumors. În: AJCC Cancer Staging Handbook. 6th ed. New York: Springer,

2003:323-330

9. Bagshawe KD. Risk and prognostic factors în trophoblastic neoplasia. Cancer 1976;38(3):1373-1385.

10. Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.

11. Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10:61-64.

12. Kohorn EI, Goldstein DP, Hancock BW, et al. Combining the staging system of the International Federation of Gynecology and Obstetrics with the scoring system of the World Health Organisation for Trophoblastic Neoplasia. Report of the Working Comitee of the International Society for the Study of Trophoblastic Disease and International Gynecologic Cancer Society. Int J Gyn Cancer 2000;

10:84-88.

13. Kohorn EI. Evaluation of the criteria used to make the diagnosis of nonmetastatic gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol

1993;48(2):139-147.

14. Lurain JR. Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 1990;6(6):347-353.

15. Miron L. Boala trofoblastică. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Kolos, 2005:402-424.

16. Muggia FM, Burke TW, Small W Jr. Gestational trophoblastic disease. În: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:

principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1360-1363.

17. Newlands ES, Bower M, Holden L, Coll E. Management of resistent gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 1998;43:53-59.

18. Roberts JP, Lurain R. Treatment of low risk metatatic gestational trophoblastic tumors with single-agent chemotherapy. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1917-1922.

19. Berkowitz RS, Goldstein DP. Recent advances in gestational trophoblastic disease. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10:61-64.

20. Society of Gynecologic Oncologists clinical practice guidelines. Gestational trophoblastic disease. Oncology 1998;12:461:455-458.

21. Theodore C, et al. Treatment of high-risk gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1579-1582.

22. Morrow CP. Tumors of the placental trophoblast. În: Morrow CP, Townsend DE, eds. Synopsis of gynecologic oncology. 3rd ed. New York: John Wiley and Sons, 1987:345-388.

23. Lurain JR. Gestational trophoblastic neoplasia. În Chang AE, eds. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer,

2006:892-902.

24. Memarzadeh S, Farias-Eisner PR, Berek JS. Gestational trophoblastic neoplaia. În: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:280-283.