CATEDRA FARMACOLOGIE I FARMACOLOGIE CLININC

UNIVERSITATEADE STAT DE MEDICIN I FARMACIE N. TESTEMIANU

TEMA cursului:

Farmacocinetica

ef catedr farmacologie i farmacologie clinic : profesor universitar, d.h..m. V. Ghicavi confereniar universitar, d..m. V. Gavrilua

Chiinu 2009

FARMACOCINETICA (PHARMACON medicament, KINEO a mica) este o ramur a farmacologiei care se ocup cu studiul proceselor ce asigur micarea i transformarea medicamentelor prin mediile biologice ale organismului viu i anume, ea caracterizeaz mecanismele de absorbie, distribuie i depozitare, biotransformare i eliminare a medicametelor din organism, studiind dependena de aceste procese a eficacitii i gradului de tolerare a lor. Rezultatele obinute ale acestor studii redau acea baz calitativ i cantitativ cu ajutorul careia se poate: - prognoza gradul de ajungere a substanelor medicamentoase la locul lor de aciune; - selecta dozarea raional a oricrui medicament; - alege calea de administrare cea mai efectiv; - alctui scheme de utilizare a substanelor medicamentoase pentru asigurarea celui mai efectiv tratament al bolnavilor; - preveni apariia efectelor adverse ale medicamentelor i cazurilor de supradozare a lor. Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate n felul urmtor: Doza de medicament

Calea de administrare

absorbia
Concentraia plasmatic a medicamentului

distribuia
Concentraia tisular a medicamentului (depozitarea) Concentraia medicamentului la locul de aciune

biotransformarea
Metabolizarea hepatic i tisular

eliminarea
Cile de eliminare

1. Cile de administrare a medicamentelor Medicamentele pot fi introduse in organism prin diverse ci de administrare, n dependen de proprietile lor i scopul teapiei. Calea de administrare n mare msur determin viteza apariiei efectului, durata i puterea lui, spectrul i gradul de exprimare a efectelor adverse. i n genere de calea de administrare n mare msur depinde va ajunge medicamentul la locul de aciune s-au nu.

Se deosebesc urmatoarele ci de administrare a medicamentelor: Fr afectarea cutanat: A. B. C. prin tubul digestiv (enterale) oral (per os) sublingual rectal intrabucal topic cutanat ocular n ductul auditiv extern intracavitare inhalatorie intranazal intrauretral intravaginal Cu afectarea cutanat: A. B. C. intravasculare intravenos intraarterial intracardiac extravasculare intramuscular subcutnat intracavitare intraperitoneal intrapleural intrapericardiac intraarticular intraventricular subarahnoidian

Administrarea medicamentelor pe cale oral Particulariti: Medicamentele administrate oral pn la ajungerea n circulaia sangvin traverseaz dou bariere active n sens biochimic intestinul i ficatul, unde asupra lor vor aciona acidul clorhidric, enzimele intestinale (hidrolitice) i hepatice (microsomale). Medicamentele administrate dup mese, pot interaciona cu componenii alimentari. De exemplu Clorura de calciu, administrat dup alimentare, poate forma cu acizii grai - sruri de calciu insolubile care limiteaz absorbia calciului. Folosirea unor medicamente pe stomacul gol pot provoca diverse efectelor adverse. De exemplu, acidul nicotinic poate provoca sindromul angioneurotic, antibioticele complicaii din partea sisitemului digestiv (stomatite, gingivite, glositele penicilinice, ulcerele tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.). Uneori aceast cale de administrare este imposibil din cauza unor stri patologice ale pacientului (afeciunile tractului digestiv, starea comatoas, dereglarea actului de deglutiie etc.). Soluiile uleioase din tubul digestiv sunt absorbite numai dup emulgarea lor, care necesit prezena acizilor grai i biliari. Deaceia n cazul afeciunilor hepatice i biliare utilizarea lor pe cale oral este ineficace. Avantajele: este cea mai comod i fiziologic cale de administrare pentru pacient (din punct de vedere al autoadministrarii). este util pentru asigurarea unui tratament de durat. pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase (comprimate, pulberi, drajeuri, soluii, emulsii, tincturi etc.). pot fi administrate medicamente cu aciune iritant. Dezavantaje: - nu este calea cea mai avantajoas in cazul strilor de urgen (efectul apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoas). - biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabil (fiind influenat de aciditatea gastric, enzimele digestive i hepatice, alimente, starea mucoasei tubului digestiv i activitatea peristaltismului etc). - Nu este posiil la paciei aflai n stri comatoase, cu vom, cu crize convulsive i la sugari. Adnimistrarea sublingual asigur o absorbie rapida a medicamentelor datorit vascularizrii bogate a mucoase din aceast regiune. Medicamentele sunt absorbite direct in circuitul sanguin (prin intermediul sistemului venos cefalic direct n vena cav superioara) evitnd aciunile enzimelor digestive i hepatice, aciditii gastrice i componentelor alimentare. Efectul apare rapid (peste 2-3 minute). Ca rezultat 3

este posibil administrarea medicamentelor n unele stri de urgen (nitroglicerinei n accesele de stenocardie, clonidinei n crize hipertensive .a.). Pe aceast cale este limitat adminisrarea medicamentelor cu aciune iritant i gust neplcut. Secreia salivar permanent provoac ngiirea unei pari din substanele active ceia ce diminuiaz neesenial biodsponibilitatea lor. Administrarea pe cale rectal se utilizeaz mai rar: n afeciunile tractului digestiv, intoleran gastric, vom, n stari de incontien a bolnavilor. Absorbia la nivelul rectului are loc mai repede de ct pe cale oral. Aproximativ 1/3 din substanele administrate rectal nimeresc direct in circuitul sistemic, evitnd pasajul hepatic, deoarece vena hemoroidal inferioar se revars n vena cav inferioar i nu vena port. Viteza apariiei i intensitatea efectului pe aceast cale este mai mare comparativ cu administrarea peroral. Exemplu...... Injectabil sunt administrate substanele medicamentoase care nu se absorb sau se descompun n tubul digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile n strile excepionale pentru acordarea unui ajutor de urgen. Toate soluiile preconizate administrrii prin injecie trebuie sa corespund urmtoarelor cerine: - s fie sterile; - s fie ct mai apropiate de izotonice; - s fie apirogene; - s posede un grad nal de stabilitate. Subcutanat substanele medicamentoase sunt absorbite prin capilare i nimeres n circuitul sistemic. Efectul apare peste 10-15 minute, volumul efectului este mai mare iar durata este mai mc comparativ cu administrarea peroral. Administrarea inrtamuscular este mai puin dolor comparativ cu cea subcutanat. Absorbia substanelor medicamentose are lor mai rapid i respectiv i apariia efectelor are lor mai repede. Administrate intravenos substanele medicamentoase nimeresc direct in circuitul sistemic (absorbia ca component al farmacocineticii lipsete). Endoteliul vascular contacteaz cu mari concentraii de subsane deaceia penru evitarea manifestrilor toxice substanele cu activitate mare sunt dizolvate cu soluii izotonice sau soluii de glucoz i sunt administrate lent. Nu se administreaz pe cale intravenoas soluii uleioase, suspensiile i emulsiile, substane ce produc hemoliz, substanele ce vor precipita proteinele plasmaice, Avantaje dozele medicamentelor pot fi controlate exact, este posibila o administrare constant a medicamentelor i de lung durat, pot fi administrate n volume mari (n perfuzii). Dezavantaje mai des este posibil apariia reaciilor adverse grave (reacii anafilactice, declanarea insuficiene cardiace, embolii, creterea marcat a presiunii arteriale). Necesit asistena personalului medical specializat. Inhalator mai des sunt administrate medicamentele cu efect preventiv sau terapeutic n afeciunile cailor respiratorii. Inhalator sunt administrate substanele gazoase, volatile cu ajutorul aparatelor speciale (flacoane aerosoluri, neurobulaizere). Pentru a forma concentraii mari de substan medicamentoas (de exemplu citostatice, atibiotice) ntr-un organ anumit medicamentele sunt administrate intraarterial. Uneori n stop cardiac subit epinefrina (adrenalina) este indicat pentru adminitrare direct in cavitaile cordului (intracardiac). Viteza apariiei efectelor farmacologice ale medicamenelor depinde de cale de administrare a lor. La adminitrarea peroral efectul apare n 15-20 minute n mediu, puin mai repede sunt absorbite substanele administrate pe cale rectal, subcutanat (10-15 minute), dup administrarea intramuscular efectul apare n 5-10 minute, mai rapid apare prin administrarea sublingual (2-3 minute). La administrarea intravenoas medicamentul nimerete direct n snge i din aceste considerente efectul apare imediat. 2. Absorbia. Pentru a influena asupra organismului medicamentele, ca regul, trebuie s treac printr-un ir de membrane biologice: pielea, mucoasele (administrare extern), pereii capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se deosebesc esenial dup structur i funcii, posed diverse caracteristici fizicochimice iar ca baz, toate sunt exprimate prin celule lipoproteice polare. Membrana celular conine 4

proteine - transportoare, care asigur transferul ionilor i metaboliilor n interiorul celulei, meninnd transportul direcionat al lor. Suprafeele membranelor celulare i intrrile n pori sunt dotate cu sarcin i prentmpin trecerea prin ele a ionilor i moleculelor ionizate. Deaceia transportul medicamentelor prin membrane depinde de natura substanelor medicamentoase i proprietile lor fizico-chimice. n limbajul farmacocinetic trecerea sau penetrarea medicamentelor prin membranele biologice se numete absorbie de la ABSORBEO a absorbi. La moment sunt cunoscute cteva mecanisme prin care medicamentele traverseaz membranele biologice ns toate aceste mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari: 1. Transportul simplu (pasiv) are loc fra utilizarea mecanismelor de transport i fr consum de energie. 2. Transportul specializat (activ) care decurge cu ajutorul mecanismelor de transport i uneori cu consum de energie. La rndul sau transportul simplu este divizat n: filtrare, difuziune simpl iar transportul specializat n: difuziune facilitat, difuziunea de schimb, transportul activ, pinocitoza. filtrarea trecerea cu apa, a moleculelor de medicament (hidrosolobile cu mas molecular mic), prin porii membranari, n direcia gardientului de concentraie, fr utilizarea mecanismelor de transport i fr consumul de energie. Difuziunea simpl trecerea moleculelor de medicament (liposolubile, neionizate) prin stratul bilipidic membranar, n direcia gardientului de concentraie, fr utilizarea mecanismelor de transport i fr consumul de energie. Difuziunea trecerea moleculelor de medicament prin stratul bilipidic membranar, n facilitat direcia gardientului de concentraie, cu utilizarea mecanismelor de transport, dar fr consumul de energie. Difuziunea de transportul n celul a unei substane, iar din celul a altei, folosind acela schimb sistem transportor. Transportul activ trecerea moleculelor de medicament (ionizate) prin stratul bilipidic membranar, n sens opus direciei gardientului de concentraie, cu utilizarea mecanismelor de transport, i cu consum de energie. Pinocitoza nglobarea (endocitoza) de catre vezicolele membranare a (picaturilor mari) de substane medcamenoase cu transportarea lor catre partea opus a membranei i eliminarea (exocitoza) n spaiul citoplasmatic al celulei Aceste mecanisme de transport funcioneaz de regul n paralel, dar in dependen de localizarea lor, prevaleaz unul sau altul. De exemplu filtrarea este caracteristic la nivelul endoteliului capilarelor, corneei ochilor, celulele epidermului, epiteliul mucoasei tubului digestiv. n cavitatea bucal i stomac se realizeaz difuziunea simpl i n mic masur filtrarea. Alte mecanisme la acest nivel practic nu sunt implicate. n intestinul subire nu sunt obstacole pentru realizarea tuturor mecanismelor, dar care va prevala din ele va depinde de substana medicamentoas administrat. De exemplu pinocitoza este deosibit de important pentru substanele cu structur polipeptidic, deasemenea i pentru complexul vitaminei B12 cu factorul Kastle. n intestinul gros iari prevaleaz procesele de filtrare i difuziune simpl. Filtrarea ca mecanism de transport pentru farmacologie este puin important deoarece majoritatea medicamentelor contemporane posed o mas molecular mare. Dar mult mai important ca mecanism de transport este difuziunea simpl, deoarece este cel mai raspndit mecanism i econom pentru realizare din organismul uman i majoritatea medicamentelor posed un grad de solubilitate n lipide mult mai mare ca n ap. Deci, medicamenele pentru a fi absorbite prin acest mecanism trebuie s posede un grad de solubilitate mare n lipide, dar nu la sut, i s fie minim ionizate. Factorii ce influeneaz absorbia medicamentelor: A fost stabilit c, dac substana medicamentoas cu un indice al H-ului corespunztor mediilor organismului, se afl n stare neionizat (lipofil), ea mai bine se dizolv n lipide dect n ap i bine penetreaz pin memebranele biologice. 5

i invers, dac substana este ionizat, ea slab penetreaz prin membrane n diferite organe i esuturi, dar posed o hidrosolubilitate mai mare. n asa fel, viteza i gradul de absorbie a medicamentelor, de exemplu n tubul digestiv ca el mai des loc de absorbie a lor, depinde de este oare medicamentul preponderent hidrosolubil (ionizat) sau liposolubil (neionizat), iar aceasta n marea masur determin, este medcamentul un acid slab sau o baz slab. Aceste proprieti ale medicamentelor vor determina constanta de ionizare a lor (pKa). Constanta pKa determin gradul de disociere al xenobioticlui, care ptrunde n mediile interne ale organismului, n dependen de pH-ul mediului, unde el a nimerit. Acest parametru are importan nu numai pentru absorbia medicamentelor n snge din tubul digestiv, dar i pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare din organism i la reabsorbia lor din urina primar n tubii renali. tiind prorietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i caracteristica ptrunderii xenobioticului prin diferite bariere tisulare, se poate de prevzut, cum unul sau alt preparat se va absorbi n snge, distribui n organe i esuturi i elimina din organism. Prin cercetri speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizrii) substanelor se poate determina cu ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah: a. pentru acizi slabi: lg forma neionizata = pKa pH forma ionizata forma ionizata = pKa pH forma neionizata

b. pentru baze slabe: lg

Dup cum vedei, tiind pH-ul mediului i pKa substanelor (sunt tabele speciale) putem dup logaritmul calculat s determinm gradul de ionizare a medicamentului, iar aceasta nseamn, gradul lui de absorbie din tubul digestiv i eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei. n calitate de exemplu poate fi: bolnavului au fost indicate comprimate cu acid acetilsalicilic. Acesta este un acid slab (pKa = 3,5). Nimerind n mediul acid puternic al stomacului, el va disocia mai puin i respectiv se va absorvi foarte bine. Reamintim c la picul secreiei HCl la maturi pH-ul n stomac constiuie 1,5 2,5. n intestin, unde pH coninutului este bazic i constituie pentru duoden pH= 5,0 6,0, iar pentru intestinul subire aproximativ 8,0, acidul aceilsalicilic se va absorbi slab, deoarece el va disocia n mediul bazic formnd o cantitate mare de celule ionizate. n mod analogic se vor comporta srurile acidului barbituric (fenobarbital .a.). Fenobarbitalul cu pKa= 7,4, pH urinei = 6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; anti lg 1 = 10. Ultimul nseamn, c n lumenul tubilor contori renali n aceste condiii la 10 molecule neionizate de fenobarbital va reveni numai una ionizat, respectiv fenobarbitalul se va reabsorbi n cantiti mari. Un alt exemplu: efedrina, penru care pKa = 10,6, fiind o baz slab. Corespunztor calculelor descrise mai sus gradul dde disociere a efedrine n intestinul subire va fi minimal (10,6 8,0 = 2,6). De aici este clar c efedrina va fi absorbit n duoden i nu n stomac. Medicamentele cu proprieti marcate acide sau bazice n mediile tubului digestiv se vor afla sub form ionizat i vor fi absorbite foarte slab. De exemplu streptomicina, canamicina sunt medicamente cu proprieti bazice marcate, din aceste considerente absorbia lor din tubul digestiv va fi neesenial i nepermanent. De aici rezult c aa medicamente trebuie de administrat parenteral. Viteza i gradul de absorbie a medicamentelor din tubul digestiv depinde de timpul utilizrii alementelor, componena i cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol aciditatea este mai mic i aceasta amelioreaz absorbia alcaloizilor i bazelor slabe, pe cnd acizii slabi mai bine sunt absorbii dup alimentare. Reeind din toate cele expuse anterior este clar c n cazul recomandrii unui medicament medicul obligatoriu trebuie s ia n consideraie i starea fiziologic a tubului digestiv a pacientului. A fost observat, c absorbia substanelor medicamentoase se micoreaz n cazul intensificrii peristaltismului, deasemenea n cazuri cu diaree. Se modific absorbia i sub aciunea medicamentelor ce mcoreaz acivitatea motorie a intestinelor, de exemplu, sub aciunea remediilor colinolitice (remedii atropinoide). Procesele inflamatorii ale mucoasei tubului digestiv, edemaierea ei deasemenea scad gradul de absorbie a substanelor medicametoase. De exemplu brusc se micoreaz absorbia hipotiazidei la bolnavi cu insuficien cardiac cu staz circulatorie. 6

Substanele medicamentoase n lumenul tubului digestiv se supun aciunii secretelor digestive ca i substantele coninute n alimente. Mediul acid al stomacului, n afar de aciunea lui asupra gradului de ionizare a medicamentelor, pot i provoca descompunerea lor chimic. De exemplu: benzilpenicilina foarte uor este descompus n mediul acid al stomacului, pe cnd fenoximetilpenicilina este mai stabil i absorbit mai amplu. Eritromicina de asemenea se descompune n mediul acid, ns unii derivai chimici sau unele forme medicamentoase speciale ce o proejaz de aciunea direct a aciditii gastrice, asigur absorbia satisfctoare a acestul medicament din tubul digestiv. Unele substane medicamentoase practic totalmente sunt inactivate de fermenii tubului digestiv. Ctre aceste preparate se refer substanele de natur proteic sau polipeptidic (de exemplu: corticotropina, vasopresina, insulina .a.), deasemenea i unele preparae hormonale (progesteronul, testosteronul, aldosteronul). Srurile acizilor biliari, la rndul su pot intensific absorbia sau o diminua prin formarea complexelor nesolubile (de exemplu: nistatina, polimixina, vancomicina). Asupra absorbiei acioneaz i volumul i componen alimentelor, intervalul dintre alimentare i utilizarea medicamentului. Este necesar de luat n eviden i aciunea stimulatoare a alientelor asupra secreiei sucului gastric i acidului clorhidric. Laptele, srurile de fier, ionii de Ca, Mg, Fe (merele), coninutul ridicat de glucide, proteine, lipide n alimente diminuiaz absorbia tetraciclinelor, ampicilinei i amoxiciclinei, izoniazidei dar maresc absorbia grizeofulvinei. Folosirea de ctre bolnavi a diferitor sucuri provoac o deviere a pH-ului n partea aciditii, ce produce o disociere a medicamentelor acidolabili (eriromicina). Utilizarea lichidelor n asociere cu medicamentele poate produce o mrire a absorbiei sau o diminuare a ei. Sumnd efectele legate de utilizarea alimentelor, este necesar de evideniat mrirea sau micorarea biodisponibilitii medicamentelor i diminuarea absorbiei fr modificarea biodisponibilitii lor. Asupra absorbiei mai acioneaz i structura fizico-chimic a substanei medicamentoase. De exemplu unii compui bis-cuaternari de amoniu fiind remedii curarizante (tubocurarina, anatruxoniul, suxametoniul e.t.c.) miorelaxante, totalmente nu penetreaz prin stratul bilipidic a membranelor celulare i din aceste considerente sunt utilizate numai intravenos. i n sfrit asupra absorbiei acioneaz i dimensiunile particulelor medicamentoase. Comprimatele cu coninut de agregate mari de substane acive, chiar aflnduse lung durat n tubul digestiv, greu dezintegreaz i slab se absorb. Medicamente sub form dispersat sau emulgat se absorb mai bine din tubul digestiv. n rezultat factorii ce influeneaz absorbia medicamentelor din tubul digestiv pot fi devizai n urmatoarele subgrupe:

Dependeni de subsana medicamentoas - sructura chimic - masa molecular - constanta pKa i gradul de ionizare - gradul de liposolubilitate - doz - proprietile fizicochimice.

Dependeni de pacient - pH mediului - timpul utilizrii alimentelor, componena i cantitatea i calitatea lor - starea fiziologic a tubului digestiv (starea secretelor i fermenilor digestivi) - starea peristaltismului intestinal - prezena patologiilor tubului digestiv i organismului - starea vascularizrii tubului digestiv - utilizarea asciat a medicamentelor cu influen asupra funciilor tubului digestiv - vrst.
7

3. Distribuia substanelor medicamentose Dup absorbie substanele medicamentoase nimeresc, de regul, n circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt distribuite n organe i esuturi. Caracterul distribuiei substanelor medicamentase este determinat de o mulime de factori, n dependen de care medicamentele vor fi distribuite uniform sau neuniform. Este necesar de evideniat c, majoritatea substanelor medicamentoase sunt distribuite neuniform i doar o parte neesenial din ele sunt distribuite uniform (substanele anestezice inhalatorii). Cei mai importani factori, care influeneaz asupra caracterului distribuiei substanelor medicamentoase, sunt: 1. gradul de liposolubilitate a substanelor medicamentoase; 2. gradul de legare cu proteinele plasmatice; 3. intensitatea circuitului sanguin regionar. Liposolubilitatea substanelor medicamentoase determin capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice. Acestea mai nti de toate sunt, pereii capilarelor i membranele biologice, care sunt structurile de baz a diferitor bariere histohematice, n special, ca barierele hematoencefalic i placentar. Substanele neionizate liposolubile uor penetreaz prin membranele biologice i sunt distribuite n toate mediile lichide ale organismului. Penetrarea multor substane prin bariera hematoencefalic este destul de dificil, din cauza particularitilor de structur a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai nti de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezena elementelor gliale de pe suprafaa extern a endoteliului joac rolul unei membrane lipidice suplimentare. Permiabilitatea barierei hematoencefalice crete n uneile stri patologice (creterea presiunii osmotice a plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel). n sistemul sanguin majoritatea substanelor medicamenoase posed o afinitate puternic fizicochimic fa de proteinele plasmatice. n rezultat se formeaz complexe medicament+protein de diferit duritate. Mai importante sunt legturile cu albuminele plasmatice i n msur mai mic cu alfaglicoproteide. n rezultatul acestor legturi substanele medicamentoase vor circula cu sngele sub dou fracii: legate cu proteinele plasmatice i fracia liber. Fracia legat a substanelor medicamentoase formeaz un depou temporar (rezervor) aa numit extracelular, care prentmpin devierile rapide a fraciei libere n snge i mediile lichide ale organismului. Substanele legate sunt lipsite de capacitatea de a traversa membranele biologice i n rezultat sunt limitate proprietile de distribuire a lor n esuturi i la locul de aciune, biotransformare a lor, filtrarea n tubii contori renali i eliminarea lor. Numai sub form liber substanele medicamentoase vor ajunge la locul de aciune a lor i vor declana efectele specifice. Deaceea viteza apariiei i amplitud efectului depind de gradul de legare dintre medicamente i proteine i duritatea acestor legturi. De exemplu: sulfamidele de durat lunga de aciune posed o afinitate de 90%, acioneaz lent i se conin n lichidele interstiiale i celulele esuturilor n concentraii mici. Un alt exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina), care se leag cu proteinele plasmatice la 97%. Dup utilizarea acestui medicament intern el i manifest aciunea tocmai dup 5-7 ore. i invers, un alt glicozid (strofantina) slab se leag de proteinele plasmatice i efectul se instaleaz peste cteva minute. De gradul de afinitate a substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice depinde i durata de aciune a lor. Digitoxina dup o singur administrare manifest aciunea farmacologic timp de 2-3 zile, iar aciunea rezidual a ei se realizeaz chiar i peste cteva sptmni (14-21 zile). Legarea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice se modific n diferite stri patologice ale organismului. De exemplu: ea se va micora n stri de posthemoragii, combustii masive, hipoxie tisular, nefroze, afeciuni hepatice. n aceste stri este necesar de micorat doza substanelor medicamentoase pentru a diminua dezvoltarea efectelor toxice a lor. Un alt fenomen este legat de utilizarea concomitent a substanelor medicamentoase cu afinitate fa de aceleai proteine plasmatice. Apare efectul de concuren fa de locuri de legare cu proteinele plasmatice. n rezultat una din aceste substane, cu afinitate mai mare, se va lega cu proteinele plasmatice provocnd o majorare a fraciei libere a substanei administrat asociat, pn la nivel periculos. De exemplu: o utilizare asociat a anticoagulantelor indirecte i antiinflamatoarelor nesteroidiene (fenilbutazon) va provoca o inlturare a anticoagulanelor din complexul cu proteinele pasmatice. Ca rezultat apare riscul de hemoragie. Un alt factor ce influeneaz distribuia substanelor medicamentoase este afinitatea lor fa de unele esuturi specifice. Unele medicamente pot selectiv s se cumuleze n unele organe i esuturi. De 8

exemplu: preparatele de iod posed afinitate fa de glanda tiroid unde iodul este utilizat pentru sinteza hormonilor specifici. Sulfura de arseniu n cantiti mari se cumuleaz n grosimea unghiilor, dini formnd complexe dure cu cheratina. Antibioticele grupei tetraciclinice se unesc cu ionii de calciu formd chelai i n perioada de cretere a dinilor pot s se depoziteze n esuturile dure ale dinilor, provocnd hipoplazia smalului dini tetraciclinici. Unele medicamente se depoziteaz intracelular formnd depozite celulare (acrichin). Unele substane anestezice datorit lipofilitii mari se depozieaz n esutul lipidic. n fine distribuia medicamentelor este dependent de intensitatea vascularizrii organelor i esuturilor. n primele minute substanele medicamentoase nimeresc n organele i esuturile cele mai activ perfuzate (inim, ficat, rinichi). Lent are lor saturarea cu substane medicamentoase a muchilor, mucoaselor, pielii i esutului lipidic. Pentru obinerea concentraiilor terapeutice a substanelor medicamentoase n aceste esuturi este necesar un timp de la cteva minute pn la cteva ore. Mai demonstrativ influena hemodinamicii asupra distribuiei medicamentoase se urmrete n stri de patologie. De exemplu n strile de insuficien cadiac perfuzia majoritii organelor este sczut. Factorii ce influeneaz distribuia medicamentelor gradul de liposolubilitate a substanelor medicamentoase; prezena barierelor histohematice; gradul de legare cu proteinele plasmatice; intensitatea circuitului sanguin regionar; prezena strilor patologice ale organismului; proprietile fizico-chimice a medicamentelor i afinitatea lor fa de esuturile specifice (depozitarea). utilizarea unor medicamente n asociere 4. Biotransformarea substanelor medicamentoase Remediu medicamentos

Transformarea metabolic oxidare reducere hidroliz

Conjugarea cu acidul glucuronic cu acidul sulfuric cu aminoacizii cu glutationul metilare acetilare

Metabolii i conjugai

Excreia 9

Dup distribuie medicamentele pot: 1. inretaciona cu locurile de aciune i provoca apariia complexului de efecte farmacologice; 2. pot fi metabolizate sub aciunea fermenilor adecvai; 3. s se modifice spontan, transformndu-se n alte substane active. 4. pot s se elimine din organism n stare neschimbat. n organismul uman majoritatea substanelor medicamentoase sunt supuse unor modificri sau biotransformrii. Termenul biotransformare (sau metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de modificri fizico-chimice i biochimice ale substanelor medicamentoase, care asigur transformarea lor n compui mai simpli, ionizai, mai polari i respectiv hidrosolubili, care mai uor sunt eliminai din organism. Majoritatea substanelor medicamentoase, indiferent de ce structur nu ar poseda, ntlnindu-se cu enzimele specifice, sunt transformate n stri mai comode pentru eliminare. Unele substane metabolizndu-se se transform n compui mai activi comparativ cu cei administrai sau n compui uilizai n calitate de material energetic sau plastic (cocarboxilaza, nucleinatul de sodiu). Procesele de biotransformare au loc preponderent n ficat i nensemnat pot fi n rinichi, pereii intestinelor, plmni, muchi i alte organe. Biotransformarea substanelor medicamentoase este un proces complicat i deobicei parcurge prin cteva stadii consecutive, fiecare din ele fiind asigurate de fermenii specifici. Se deosebesc 2 tipuri de reacii de biotransformare a substanelor medicamentoase n organism: - nesintetic (transformarea metabolic) asigurat de reaciile de oxidare, reducere, hidroliz. - Sintetic asigurat de reaciile de conjugare, acetilare i metilare. n dependen de localizarea lor, reaciile transformrii metabolice pot fi divizate n 2 grupe: a) grupa reaciilor de baz, cu ajutorul crora se metabolizeaz majoritatea substanelor medicamentoase, sunt reaciile catalizate de ctre enzimele reticolului endoplasmatic al hepatocitelor (reciile microsomale). b) Reaciile, catalizate de enzimele de alte localizri, nemicrosomale. Reaciile transformrii metabolice microsomale a substanelor medicamentoase se realizear cu ajutorul sistemelor monooxigenazice cu pariciparea n majoritate a citocromului P-450, oxigenului molecular i NADP. Reaciile de reducere se realizeaz cu ajutorul nitro- i azoreductazelor, procesele de hidroliz- cu ajutorul eterazelor, carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor etc. Procese de oxidare a substanelor medicamentoase sunt catalizate de ctre enzimele microsomale, iar reaciile de reducere i hidroliz sunt legate nu numai de enzimele microsomale dar i nemicrosomale. Biotransformarea nemicrosomal a substanelor medicamentoase are loc i n ficat i n alte regiuni (plasma sanguin, stomac, intestine, plamni). De exemplu: acetilcolina este metabolizat de ctre esterazele plasmatice, n cazul nostru acetilcolinesteraze. Reaciile transformrii metabolice sunt prezentate ca I faz a biotransformrii a substanele medicamentoase dup care ele -i pierd radicalii activi i devin inactive. n stare inactiv ele trec n a II-a faz a biotransformrii- conjugarea. n unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de biotransformare a substanelor medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic, nsoit de cuplarea la substanele medicamentoase a unui ir de radicali chimici polari. n procesul de conjugare particip o serie de enzime: glucuroniltransferaze, sulfotransferaze, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigur reaciile de metilare, acetilare, sulfatare etc. Prin conjugare substanele medicamentoase se transform n metabolii i conjugai polari i hidrosolubili. n urma transforrii metabolice i conjugrii, substanele medicamentoase, de regul, -i pierd activitatea biologic, devin polare i hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra prin membranele biologice i ca rezultat sunt eliminate din organism prin diverse ci de eliminare. Astfel acese procese limiteaz n timp aciunea medicamentelor. Din punct de vedere a practicii medicale, este important de meninut c procesele de biotransformare a substanelor medicamentoase sunt influenate de diferii factori: stri patologice ale ficatului, unele medicamente administrate asociat, vrsta bolnavului, caracterul alimentrii (la vegetarieni viteza de bioransformare a substanelor medicamentoase este mai joas), gen (femenin sau masculin), 10

apartenena de ras, starea sistemului nervos, regimul de acivitate al fiecrui individ, calea de administrare a substanelor medicamentoase etc. Mai mult ca att, este necesar de meninut c, la fiecare persoan, este genetic determinat viteza proprie de biotransformare a substanelor. Totalitatea particularitilor de biotransformare a substanelor medicamentoase fac necesar studierea acestei probleme n fiecare caz aparte. n patologiile ficatului (hepatite, ciroz) , acivitatea enzimelor microsomale este diminuat, respectiv este diminuat i metabolizarea substanelor medicamentoase. Ca rezultat crete durata de aciune a unor substane. A fost observat c, sub aciunea unor substane medicamentoase se dezvolt o inducie (cretere) sau o depresie (diminuare) a sintezei proteinelor fermentative a ficatului. Substane, care stimuleaz biotransformarea prin inducia enzimelor hepatice sunt mai multe dect inhibitoare. n calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substane medicamentoase, ctre ele se refer: barbituricele (fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele, difenhidramina, chinina, niketamid, rifampicina, grizeofulvina, diazepam, fenilbutazona o mulime de compui clorurai pesticide i insecticide. Este important de meninut c inductorii intensific nu numai metabolizarea subsanelor, dar i eliminarea lor cu bila. Toate aceste medicamente intensific procesele metabolizrii hepatice de 2-4 ori pe baza inducerii sintezei fermenilor microsomali. Intensificarea metabolizrii are loc nu numai a substanelor utilizate n asociere, dar i a inductorilor. Inducia a enzimelor microsomale de catre fenobarbital este utilizat pentru nlturarea hiperbilirubinemiei la nounscui cu boala hemolitic. O alt grup de substane medicamentoase posed aciune inhibitoare asupra activitii enzimelor hepatice. Inhibitori sunt: anestezicele locale, remediile antiaritmice beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina, cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol, acid acetilsalicilic, metronidazol, izoniazida, clofibrat, disulfiram, remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO. Aceste medicamene utilizate n asociere vor prelungi efectele medicamentelor. 5. Cile de excreie a substanelor medicamentoase Ultima etap de interaciune a substanelor medicamentoase cu organismul viu este eliminarea lor sau excreia. Cile de baz a excreiei medicamentelor sunt: rinichii, ficatul, tubul digestiv, plmnii, pielea, glandele salivare, glandele sudoripare, laptele matern. n plan clinic mai important este calea renal de eliminare. Excreia medicamentelor prin rinichi este determinat de 3 procese consecutive ce parcurg n nefronii renali: 1. filtrarea glomerular pasiv 2. difuzia pasiv prin tubii contori (reabsorbia) 3. secreia activ. Dup cum vedem, pentru medicamente sunt caracteristice toate procesele fiziologice n nefron. Substanele neionizate (liposolubile), pot fi filtrate prin glomeruluii renali, dar din lumenul tubilor contori ele pot din nou s penetreze n celulele epiteliale ale tubilor contori, i numai o cantitate neesenial de medicament poate fi determinat n urin. Formele ionizate (polare) de medicament, se excret totalmente prin filtrarea glomerular i nu se supun reabsorbiei. Difuziunea pasiv este un proces bilateral prin care substanele medicamentoase pot s treac prin peretele tubilor contori n orice direcie n dependen de concentraia lor i de pH mediului. Indicii pH-ului urinei influeneaz asupra excreiei acizilor i bazelor slabe. Acizii slabi rapid sunt eliminai prin urina cu un pH bazic, iar substanele cu proprieti bazice slabe rapid sunt eliminate prin urina cu un pH acid. Deaceia n intoxicaia acut cu barbiturice (acizi slabi) este necesar de alcalinizat urin, prin administrarea intravenoas a soluiei de hidrocarbonat de sodiu. Penrtu acidularea urinei n intoxicaiile cu substanele bazice se utilizear clorura de amoniu. Dac pH-ul urinei nu corespunde nivelului optimal de excreie a substanelor medicamenoase, atunci aciunea acestor medicamene poate fi prolongat. Asupra vitezei de eliminare a substanelor medicamentoase pot influena un ir de factori: prezena unei patologii renale sau patologiilor asociate cu dereglri hemodinamice sistemice i hidroelectrolitice (insuficiena cardiac, ciroza hepatic), gradul de cuplare cu proteinele plasmatice, proprietile fizico11

chimice ale substanelor medicamentoase, vrsta pacienilor, utilizarea asociat a unor substane medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid). n caz de patologii renale capacitatea de eliminare a substanelor medicamentoase este diminuat. De esemenea, este important de meninut c, un ir de medicamente (tetraciclinele, unele macrolide, fenitoina, etc.) sunt eliminate preponderent prin bil n intestin. Substanele gazoase volatile (anestezicele inhalatorii, eterul, camforul) se elimin preponderent prin plmni. Iodurile, srurile metalelor grele (mercur, plumb, fer, bismut) se elimin prin glandele salivare. Prin glandele lacrimale rifampicin. Multe substane medicamentoase pot fi eliminate cu laptele matern, n deosebi substanele cu proprieti bazice slabe i neelectroliii, cei ce este important de meninu n tratamentul mamelor ce alpteaz. 6. Parametrii farmacocinetici Informaia despre durata de absorbie, distribuie i eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica substanelor medicamentoase poate fi exprimat matematic. Acest lucru ese important pentru planificarea regimului de utilizare clinic a substanelor medicamentoase. n baza datelor farmacocinetice sunt elaborate principiile de selectare raional a dozrii medicamentelor. Concomitent cu aceste calcule este necesar un control clinic permanent asupra aciunii preparatelor, deoarece cercetrile farmacocinetice numai complecteaz acest control i permit de a face concluziile mai obiective. 1. Biodisponibilitatea reflec cantitatea de substan activ nemodificat ajuns n circuitul sanguin din doza iniial de medicament, administrat pe o anumit cale de administrare i viteza acestui proces. Biodisponibilitatea de 100% este definit n cazul administrrii intravenoase a substanelor medicamentoase. n cazul administrrii substanelor medicamentoase pe alte ci de administrare, biodisponibilitatea este redus din cauza absorbiei incomplete, metabolizrii primare, prezenei barierelor histohematice. B = Cpo/Civ 100% 2. Concentraia plasmatic reflect fracia liber de medicament ajuns la locul de aciune capabil s provoace efectele farmacologice. Ea ne ofer informaia despre fracia liber (activ) ajuns la locul de aciune a substanei medicamentose n raport cu cea legat i depozitat n diferite esuuri. 3. Volumul aparent de disribuie este un volum ipotetic (imaginar) de lichid n care substana medicamentoas este distribuit uniform avnd concentraie egal cu cea plasmatic. Ne ofer informaia despre capacitatea de distribuie a substanelor medicamentoase n lichidele biologice (plasm, lichidul interstiial, intracelular etc.) ale organismului. Matematic volumul aparent de distribuie poate fi calculat dup formula respectiv: Vd = D/Cp unde D este doza medicamentului, Cp concentraia plasmatic a medicamentului. 4. Timpul de njumtire este timpul n care concentraia plasmatic a substanei medicamentoase se micoreaz la 50% din cantitatea de medicament introdus. Se subnelege nu numai procesul de eliminare a medicamentului dar i biotransformarea lui. Practic este important de meninut c, la o perioad de semivea a medicametului se elimin 50% din substana medicamentoas, n dou perioade 75%, n trei perioade 90%, n patru 95%. Deoarece pentru o eliminare total a medicamentului este necesar un timp mai lung dect 4 perioade, administrarea substanelor medicamentoase n termini mai scuri va provoca cumularea medicamentelor n organism. A fost calculat, c pentru a obine un platou al concentraiei plasmatice (o concentraie permanent a medicamentului n plasma sanguin) sunt necesare intervale de 4 perioade de semivea biologic a preparatelor. Timpul de njumtire este n corelaie cu concentraia plasmatic a medicamentului i volumul de distribuie T1/2 = 0,693Vd/Clp 5. Clearance-ul exprim rata de excreie a substanelor medicamentoase din plasma sanguin pe o anumit cale de eliminare ntru-un anumit interval de timp. Se evideniaz clearance-ul renal, plasmatic, total. 12

clearance-ul renal: Clr = CuVu/Cp clearance-ul total: Clt = Clmet+Clexcr sau(suma tuturor clearance-lor) Clt = lr+Clh+Clnr unde Clmet clearance-ul metabolizri; Clexcr clearance-ul excretor Temenul de eliminare a substanelor medicamentoase include ambele procese de biotransformare i excreie. Pentru o mulime de substane medicamentoase viteza de eliminare depinde de concentraia plasmatic a lor (cu ct concentraia plasmatic este mai mic cu att viteza de eliminare este mai mic). Un aa tip de eliminare a medicamentelor corespunde unei cinetici de ordinul I (ntr-o unitate de timp se elimin o anumit cantitate de medicament). Un numr mai mic de medicamente (etanolul, fenitoina) se elimin dup o cinetic de ordinul 0. Viteza eliminrii dup o aa cinetic nu depinde de concentraia plasmatic a substanelor medicamentose, ntr-o unitate de timp se elimin o cantitate stabil de medicament (de exemplu timp de 1 or se elimin 10 g de etanol curat). Acest lucru apare din cauza saturrii organismului cu fermenii ce metabolizeaz aceste substane. Farmacogenetica Farmacogenetic - este un compartiment al farmacologiei care studiaz influena factorilor eriditari asupra sensibilitii organismului fa de substanele medicamentoase administrate. Sensibilitatea organismului fa de unele substanele medicamentoase poate fi schimbat de prezena unor enzime modificate ereditar (enzimopatii). Viteza proceselor de biotransformare a medicamentelor la fiecare om este determinat de genotipul fiecrui ndivid n parte. Exemplu cu alcoolul, viteza de metabolizarea a lui este individual i este dependent de activitatea alcooldehidrogenazei la fiecare individ n parte. Un exemplu de dependen a aciunii medicamentoase de factorul genetic este inactivarea remediului antituberculos (isoniazid) prin acetilare. Este stabilit c, viteza activitii acestor enzime este determinat genetic. Sunt persoane care lent inactiveaz isoniazida. Concentraia isoniazidei n organism scade mai treptat ca la persoanele cu inactivare rapid a lui. Printre populaia european acetilatori leni, conform datelor unor autori, se ntlnesc n 50 58,6%, iar rapizi sunt pn la 30 41,4%. Dac populaia Caucazului i suedejii n general sunt acetilatori rapizi, atunci eschimoii invers sunt acetilatori leni. La acetilatorii leni o doz anumit de isoniazid formeaz o concentraie plasmatic mai ridicat i respectiv riscul apariiei efectelor adverse este mai mare. Neuropatia periferica la aceste persoane apare la 20% , iar la acetlatorii rapizi doar numai 3% cazuri. Un alt exemplu de poate fi insuficiena congenital a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat este diminuat metabolizarea unei substane medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu), n rezultat crete durata de aciune a ei pn la 6-8 ore i mai mult (n condiii obinuite ea acioneaz timp de 5-7 minute). n prezena altei enzimopatii, dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare o hemoliz intravascular la utilizarea remediilor antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoac o scdere a cantitii glutationului redus din structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai fragile la aciunea substanelor sus numite. Insuficiena catalazelor n esuturile organismulului la unele persoane, provoac lipsa efectului la prelucrarea plgilor cu peroxidul de oxigen.

Referine bibliografice: 1. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba rus de: V. Ghicavi, N. Bacinschi, E.Stratu, Medicina, 2008. 2. .. , .. , , 2008. 3. .. , , 2008. 4. .. , 2004.

13