GHIDURI DE PRACTIC MEDICAL

GHIDUL DE TRATAMENT AL POLIARTRITEI REUMATOIDE

Rheumatoid arthritis treatment guide
Elaborat de Comisia de specialitate Reumatologie a Ministerului Sntii 2010 H. Boloiu, R Ionescu, R. Chirieac, L. Georgescu, S. Rednic, M. Suta, C. Codreanu

1. Introducere 2. Scopul tratamentului 3. Evaluare clinic i factori care inueneaz decizia terapeutic 4. Recomandrile de tratament EULAR 5. Recomandrile EULAR privind managementul artritei precoce 6. Metode de tratament 6.1. Farmacologic: 6.1.1. Terapia remisiv clasic: A. Generaliti B. Metotrexat C. Leunomide D. Sulfasalazina E. Antimalarice de sintez F. Ciclosporina G. Sruri de Aur H. D-penicilamina I. Azatioprina J. Ciclofosfamida 6.1.2. Terapii biologice A. Terapii antiTNFalpha i IL6 A.1. Criterii de includere

A.2. Scheme terapeutice A.3. Evaluarea rspunsului la tratament A.4. Criterii de excludere B. Terapia anti CD20 B.1. Criterii de includere B.2. Scheme terapeutice B.3. Evaluarea rspunsului la tratament B.4. Criterii de excludere C. Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T C.1. Criterii de includere C.2. Scheme terapeutice C.3. Evaluarea rspunsului la tratament C.4. Criterii de excludere 6.1.3. Terapia simptomatic A. Antiinamatoare nesteroidiene B. Hormoni glucocorticoizi 6.2 Tratamentul chirurgical 6.3. Recuperare i reeducare funcional 7. Monitorizarea activitii bolii precum i a ecienei toleranei programului terapeutic 8.Terapia poliartritei reumatoide n sarcin

1. INTRODUCERE
Poliartrita reumatoid (PR) este o artropatie cronic, cu caracter progresiv, distructiv i deformant, nsoit de multiple manifestri sistemice. PR constituie reumatismul inamator cel mai frecvent, cu o prevalen de aproximativ 1% n populaia general, putndu-se estima un minim de 200.000 bolnavi n ara noastr. Incidena anual a bolii este de 0,5 cazuri noi/1000 locuitori pentru femei i 0,2 cazuri noi/1000 locuitori pentru brbai. Poliartrita reumatoid este o maladie autoimun a esutului conjunctiv, de etiologie necunoscut, caracterizat prin sinovit eroziv simetric (genernd leziuni articulare severe) i afectare polisistemic.
36

Majoritatea pacienilor prezint o evoluie cronic uctuant a bolii, care netratat conduce la distrucie articular progresiv, ireversibil, cu deformri articulare permanente, nsoite de decit funcional i reducerea speranei de via. Severitatea bolii rezult din faptul c peste 50% dintre pacieni i nceteaz activitatea profesional n primii 5 ani de boal, iar la 10% dintre cazuri apare o invaliditate grav n primii 2 ani de evoluie. Apariia unor leziuni viscerale este responsabil de scurtarea duratei medii de via cu 5 pn la 10 ani. Poliartrita reumatoid reprezint astfel nu numai o important problem medical, ci i o problem social, de sntate public. Costurile socio-economice pe care le genereaz boala sunt impresionate, dar
REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, An 2011

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

37

studiile de economie sanitar au demonstrat c dimensiunea cheltuielilor generate de complicaiile PR, spitalizare, intervenii chirurgicale i reducerea veniturilor prin incapacitate de munc depesc cu mult costurile determinate de consultaiile medicale i tratamentul intensiv al cazurilor incipiente, ceea ce subliniaz eciena economic a prolaxiei i tratamentul precoce, fa de cel tardiv.

menine capacitatea funcional de gestic uzual i munc; menine calitatea vieii; ncetini evoluia leziunilor articulare.

3. EVALUARE CLINIC I FACTORI CARE INFLUENEAZ DECIZIA TERAPEUTIC

Pentru diagnosticul poliartritei reumatoide se folosesc criteriile ACR: 1. redoare matinal: la nivelul i n jurul articulaiilor, cu durat de minim o or nainte de momentul ameliorrii maxime; 2. artrit n cel puin 3 zone articulare: minim 3 zone articulare prezentnd simultan tumefacie de esuturi moi sau acumulare de lichid sinovial observat de medic (hipertroile osoase izolate nu satisfac acest criteriu). Cele 14 zone articulare posibil afectate sunt: articulaiile interfalangiene proximale (IFP), metacarpofalangiene (MCF), radiocubitocarpiene (RCC), coate, genunchi, tibiotarsiene (TT), metatarsofalangiene (MTF), dreapta sau stnga; 3. artrit a articulaiilor minilor: cel puin o zon articular tumeat (conform deniiei de la criteriul 2), la nivelul RCC, MCF, IFP; 4. artrite simetrice: afectarea simultan bilateral a acelorai arii articulare (denite ca la criteriul 2). Afectarea bilateral a IFP, MCF, MTF este acceptabil fr simetrie absolut; 5. noduli reumatoizi: subcutanai, dispui deasupra proeminenelor osoase, suprafeelor de extensie sau regiunilor juxtaarticulare, observai de un medic; 6. factor reumatoid (FR) seric: evidenierea unei cantiti anormale de FR seric, prin orice metod care d rezultate pozitive la mai puin de 5% dintr-o populaie martor de subieci sntoi; 7. modicri radiologice: leziuni tipice pentru PR evideniate pe radiograa posteroanterioar de mini cu RCC, respectiv: eroziuni sau osteoporoz clar localizat la sau mai evident n jurul articulaiilor afectate (modicrile izolate artrozice nu satisfac acest criteriu). Criteriile 1-4 trebuie s e prezentate pe o perioad de minim 6 sptmni. Pentru diagnosticul PR este necesar prezena a minim 4 din cele 7 criterii. Pentru ecare caz de PR este necesar stabilirea unui plan individual de tratament, care va discutat n detaliu cu pacientul. Se impune precizarea prognosticului bolii pentru evaluarea opiunilor terapeutice: n alegerea terapiei de fond se va ine

2. SCOPUL TRATAMENTULUI
n ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pn n prezent nu se cunoate nici un remediu curativ pentru PR, dup cum nu sunt disponibile nici metode prolactice. Tratamentul optim al bolii necesit un diagnostic precoce, precum i utilizarea la timp a agenilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Este necesar precizarea corect a diagnosticului de PR (uneori dicil n stadiile incipiente), urmat de evaluarea periodic a activitii bolii, a ecienei programului terapeutic i a toxicitii medicamentoase, cu revizuirea schemei de tratament n funcie de rezultatul acestor evaluri. Este demonstrat c pacienii cu PR activ, poliarticular i seropozitiv, au o probabilitate de peste 70% de a dezvolta eroziuni sau leziuni articulare n primii doi ani de la debutul bolii. Este de asemenea demonstrat c aplicarea timpurie a unui tratament agresiv poate s amelioreze evoluia n timp a bolii, motiv pentru care majoritatea centrelor reumatologice opiniaz n prezent pentru o schem terapeutic precoce i agresiv. Dei scopul nal al tratamentului PR este inducerea unei remisiuni complete, aceasta nu este dect rareori posibil. Remisiunea se denete ca ind absena: durerii de tip inamator i a simptomelor de inamaie sinovial redorii matinale; asteniei; modicrii reactanilor de faz acut (VSH i PCR); progresiei leziunilor radiologice pe radiograi seriate. n cazul n care tratamentul nu poate determina remisiunea complet, scopul tratamentului este acela de a: controla activitatea bolii; reduce durerea i simptomele inflamaiei sinoviale;

38

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

cont de particularitile farmacodinamice ale ecrui preparat, de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic, de spectrul reaciilor adverse i monitorizarea lor, de costul terapiei precum i de preferinele bolnavului. Educarea pacientului este esenial pentru stabilirea unui parteneriat ntre medic i bolnav, care va contribui semnicativ la reuita tratamentului. Momentul aplicrii i agresivitatea programului de tratament necesit aprecierea corect a prognosticului bolii. Un prognostic nefavorabil este n general determinat de: vrsta tnr la debut, un titru nalt al factorilor reumatoizi, titrul mare al reactanilor de faz acut (PCR sau VSH), numrul mare de articulaii tumeate, status funcional alterat (apreciat prin HAQ), prezena manifestrilor extraarticulare (inclusiv a nodulilor reumatoizi).

4. RECOMANDRILE EULAR
n anul 2009, Liga European mpotriva Reumatismului (EULAR) a prezentat recomandrile EULAR n managementul AR. Aceste recomandri prezint ntr-o form integrativ cele mai noi cunotine privind terapia bolii, prezentate sistematic ntr-o perspectiv strategic i folosind ca fundamentare niveluri de eviden unanim recunoscute de medicina bazat pe dovezi, respectiv: 1a/1b: studii clinice controlate de calitate nalt 2a/2b: studii clinice controlate de calitate joas, studii cohort 3a/3b: studii case-control 4: serii de cazuri 5: opinia experilor. Pornind de la nivelurile de eviden disponibile pentru ecare abordare terapeutic, grupul a clasicat gradele de recomandare n urmtoarele 4 categorii: A: studii consistente de nivel 1 B: studii consistente de nivel 2-3 C: studii consistente de nivel 4 D: studii de nivel 5 sau studii inconsistente/neconcluzive de orice nivel. Grupul a formulat un numr de 4 principii universale i 15 recomandri, toate privite dintr-o perspectiv tiinic (metodologic) dar i dintr-o perspectiv economic (de cost-ecien). Cele 4 principii universale sunt reprezentate de: Tratamentul PR trebuie fcut astfel nct s ofere pacientului cea mai bun ngrijire disponibil.

Reumatologii sunt specialitii care trebuie s ofere ngrijirea de baz pentru pacienii cu PR. Terapia PR trebuie s se bazeze pe o decizie comun luat de pacient i reumatolog. PR este o boal costisitoare, att din punct de vedere medical, ct i social (din punctul de vedere al pierderii capacitii de munc), ambele aspecte trebuie luate n consideraie de reumatologul curant. Recomandarea 1 iniierea terapiei: terapia cu remisive sintetice (clasice) trebuie iniiat de ndat ce s-a precizat diagnosticul de PR (perspectiv tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden neprecizat). Recomandarea 2 treat to target: la ecare pacient tratamentul trebuie condus astfel nct s se obin remisia sau activitatea joas a bolii, ct mai devreme n cursul evoluiei acesteia. Pn cnd acest obiectiv nu a fost atins, ajustarea terapiei trebuie fcut prin monitorizare strict i frecvent la ecare 1-3 luni (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A). Recomandarea 3 primul remisiv: methotrexatul trebuie s fac parte din PRIMA strategie terapeutic la pacienii cu AR activ (perspective tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 4 prime remisive alternative: numai n caz de contraindicaie sau intoleran la MTX, urmtoarele remisive pot luate n consideraie ca parte a primei strategii terapeutice: leunomid, sulfasalazina, aur injectabil (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden I sau IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 5 monoterapie versus terapia combinat: la pacienii naivi la remisive se recomand monoterapia cu remisive sintetice, mai mult dect terapia combinat (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 6 glucocorticoizii: glucocorticoizii pot utili ca terapie iniial de scurt durat n combinaie cu remisive sintetice (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B).

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

39

Recomandarea 7 terapia biologic: dac inta terapeutic nu este atins cu prima strategie remisiv, adugarea unui remisiv biologic este necesar n prezena unor factori individuali de prognostic nefavorabil; n absena acestora se va lua n consideraie o strategie de switch la alt remisiv sintetic (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 8 terapia biologic: La pacienii care rspund insucient la MTX i/sau alte remisive sintetice, trebuie nceput terapia biologic. Practica curent este de a ncepe un inhibitor de TNF, care trebuie asociat cu MTX (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 9 dup eecul unui blocant de TNF: la pacienii care au prezentat eec la primul blocant TNF se va ncerca alt blocant TNF; rituximab, tocilizumab, abatacept (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare B). Recomandarea 10 AR refractar: n caz de AR refractar sever sau de contraindicaii la ageni biologici sau remisivele sintetice menionate anterior, urmtoarele remisive sintetice pot luate n consideraie: azathioprina, ciclosporina A, ciclofos-

famida, ca monoterapie, sau asociate cu unele din cele menionate anterior (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ia, grad de recomandare B, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate). Recomandarea 11 strategii terapeutice: o strategie terapeutic intensiv trebuie aplicat la ecare pacient, cu meniunea c beneciul maxim al acestei abordri se va nregistra la cei cu factori prognostici nefavorabili (perspectiva tiinic: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate). Recomandarea 12 oprirea terapiei: la pacienii n remisie persistent glucocorticoizii pot oprii i se poate lua n calcul oprirea remisivelor biologice, n special dac sunt folosite asociat cu remisive sintetice (perspectiva tiinic: nivel de eviden 3b, grad de recomandare B, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 13 oprirea terapiei: la pacienii n remisie persistent pe termen lung, reducerea progresiv, cu pruden a remisivelor sintetice poate luat n calcul, ca o decizie comun a medicului i pacientului (perspectiva tiinic: nivel de eviden neprecizat, perspectiva economic: nivel de eviden IIc, grad de recomandare B). Recomandarea 14: n cazul pacienilor naivi la remisive dar cu factori de prognostic nefavorabil se

Algoritm de tratament al poliartritei reumatoide

40

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

poate lua n consideraie o terapie iniial combinat cu MTX i un biologic (intervenia nu este cost ecient, dar este considerat medical justicat) (perspectiva tiinic: nivel de eviden IIb, grad de recomandare C, perspectiva economic: nivel de eviden Ib, grad de recomandare A) Recomandarea 15 ali factori: n ajustarea terapiei, n afar de activitatea bolii, trebuie luai n calcul i ali factori, precum progresia leziunilor structurale, co-morbiditi i problemele de siguran a tratamentului (perspectiva tiinic: nivel de eviden 3b, grad de recomandare C, perspectiva economic: nivel de eviden, grad de recomandare neprecizate).

5. RECOMANDRILE EULAR PRIVIND MANAGMENTUL ARTRITEI PRECOCE

Recunoscnd semnicaia major a diagnosticului precoce i a iniierii terapiei ct mai aproape de debutul bolii, EULAR a formulat o serie de 12 recomandri privind managementul artritei precoce, denit ca o artrit precoce nedifereniat, ce are capacitatea de a deveni persistent i eroziv: 1. Artrita se caracterizeaz prin tumefacie articular, nsoit de durere sau redoare. Pacienii cu artrit a mai mult de o articulaie trebuie trimii i consultai de medicul reumatolog n primele 6 sptmni de la debutul simptomelor. 2. Examinarea clinic este metoda de elecie pentru diagnosticarea sinovitei. n caz de dubiu, examenul cu ultrasunete, Doppler sau RMN pot utile. 3. Excluderea altor boli dect PR necesit o anamnez i un examen clinic detaliate, precum i examene de laborator care s includ cel puin: hemograma, examenul de urin, transaminazele i Ac antinucleari. 4. La ecare pacient cu artrit precoce consultat de reumatolog vor msurai urmtorii factori ce indic o boal persistent i eroziv: NAD, NAT, VSH sau CRP, titrul FR i Ac anti CCP, eroziunile radiologice. 5. Pacienii aai la risc de a dezvolta o artrit persistent i eroziv vor tratai ct mai devreme cu ageni remisivi, chiar dac nu ndeplinesc nc criteriile stabilite pentru diagnosticul unei artropatii inamatorii. 6. Informarea pacienilor privind boala, tratamentul i evoluia acesteia este important, putnd folosite programe educaionale destinate terapiei durerii, prevenirii dizabilitii i pstrrii capacitii de munc.

7. AINS pot prescrise la pacienii simptomatici, dup evaluarea statusului gastro-intestinal, renal i cardio-vascular. 8. Corticosteroizii sistemici reduc durerea i inamaia articular, putnd administrai temporar, ca adjuvani n cadrul terapiei remisive. Administrarea local poate utilizat pentru ameliorarea simptomatic local. 9. Dintre remisive, methotrexatul este preparatul de baz i trebuie utilizat de prim intenie la pacienii cu risc de artrit persistent. 10. Obiectivul principal al terapiei remisive este obinerea remisiei; monitorizarea regulat a evoluiei bolii i a reaciilor adverse va permite decizia privind strategia terapeutic de urmat, inclusiv modicarea schemei terapeutice. 11. Interveniile non-farmacologice: kinetoterapia, terapia ocupaional, hidroterapia, pot folosite ca mijloace adjuvante la terapia farmacologic. 12. Monitorizarea activitii bolii trebuie s includ: NAD, NAT, evaluarea global a activitii bolii (de ctre pacient i medic), VSH i CRP. Evaluarea activitii artritei se face la ecare 1-3 luni, atta timp ct nu a fost obinut remisia. Leziunile structurale se evalueaz prin radiograi de mini i antepicioare la ecare 6-12 luni n primii ani de evoluie. Se poate folosi, complementar, evaluarea funcional, de exemplu prin HAQ.

6. METODE DE TRATAMENT
6.1 Tratamentul farmacologic constituie baza terapiei PR. Acesta trebuie ncadrat ntr-un program complex care include eforturi multidisciplinare pentru meninerea funciei articulare ct mai complete a bolnavului. Medicina zic, recuperarea i reeducarea, terapia ocupaional, metodele psihologice sunt menite s contribuie la conservarea integrit ii func ionale a aparatului locomotor. n funcie de principalele caracteristici, terapiile adresate PR pot fi clasificate n terapii modificatoare ale bolii (terapii remisive sau de fond), i terapii simptomatice, care includ antiinamatoarele nonsteroidiene i corticosteroizii. 6.1.1. Terapia remisiv a poliartritei reumatoide (DMARD`S) Tratamentele de fond ale PR sunt terapii susceptibile de a inuena pe termen lung evoluia clinic a bolii. Din acest grup fac parte medicamente cu structuri chimice foarte variate care au n comun

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

41

faptul c dei rareori determin o remisie real a PR, au adesea un efect benec, mpiedicnd progresia leziunilor osteoarticulare i pierderea funciilor articulare. Se consider n prezent c toi pacienii cu PR care prezint o form activ/agresiv de boal necesit administrarea unei terapii de fond. Formele active de PR pot conduce la leziuni articulare ireversibile chiar n primele luni ale bolii, iar tratamentul cu AINS i CS dei poate ameliora simptomele bolii, nu mpiedic progresia modicrilor articulare. Toate terapiile de fond au caracteristici comune: efectul lor se instaleaz ncet n timp, cu un interval liber de 1-6 luni pn la evidenierea ecienei clinice. Ecacitatea ecrui preparat nu poate prezis la un individ anume, dar n general 2/3 dintre bolnavi rspund la tratament. Toate terapiile de fond au o toxicitate specic care necesit monitorizare atent.

Principalele preparate remisive clasice utilizate n tratamentul de fond al PR sunt reprezentate de: methotrexat, leunomid, sulfasalazin. n condiii speciale, de obicei legate de lipsa la rspuns la terapiile de prim alegere, n tratamentul de fond al PR pot utilizate: ciclosporina A, srurile de aur, azathioprina, ciclofosfamida. Din cauza reaciilor toxice severe i uneori grave administrarea acestor preparate impune o atent monitorizare. De obicei medicamentele ce aparin terapiilor de fond se administreaz secvenial (schema numit switch), este ns posibil i tehnica utilizrii aditive. Astfel, este descris tehnica iniierii tratamentului cu o combinaie de produse, care se retrag progresiv pe msur ce se realizeaz controlul bolii (schema numit step-down). n majoritatea cazurilor ns terapia combinat este utilizat la acei bolnavi care au prezentat un rspuns incomplet la un anume preparat de fond sau a cror boal a fost

Tabelul 1. Principalele preparate remisive clasice utilizate n terapia poliartritei reumatoide

Medicament Methotrexat Doza uzual 7,5 - 25 mg/. sptmn, oral, im, sc Latena pn la instalarea Toxicitate efectului 4-6 sptmni intoleran digestiv, stomatit, hepatotoxicitate, alopecie, urticarie, rash, mielosupresie (leucopenie cu creterea riscului de infecii, trombocitopenie, anemie megaloblastic), pneumopatie fibrozant (potenial fatal), teratogen, cefalee, depresie 4-6 sptmni hepato-toxicitate, toxicitate medular cu creterea riscului la infecii, rash, intoleran digestiv: diaree, vrsturi, grea, teratogen, hipertensiune arterial, rash, alopecie 4-6 sptmni rash, intoleran digestiv, mielosupresie (rar), heatocitoliz, oligospermie 2-4 luni rash, diaree, toxicitate retinian, neuropatie, crize de hemoliz la cei cu deficit de glucozo6-fosfatdehidrogenaz rash, stomatit, proteinurie, mielosupresie, trombocitopenie diaree (frecvent) + cele de la sruri aur (i.m.) mielosupresie, hepatotoxicitate, intoleran digestiv, limfom, rash rash, stomatit, disgeuzie, proteinurie, mielosupresie, boli autoimune hipertensiune arterial, nefrotoxicitate, hepatocitoliz, rash, hirsutism, ginecomastie, crize epileptiforme mielosupresie, cistit hemoragic, intoleran digestiv, infecii oportunistice, infertilitate, creterea riscului de neoplazii genitourinare, alopecie, secreie inadecvat de ADH Nu se mai folosete Utilizare extrem de rar Practic nu se mai folosesc Observaii Standardul de aur i prima opiune n terapia remisiv

Leflunomid

10-20 mg/zi, oral,

Persist n organism o perioad lung de timp (pn la 2 ani)

Sulfasalazin Hidroxiclorochin

2000-3000 mg/zi 200-400 mg/zi

Sruri aur (i.m.) Sruri aur (oral) Azathioprina D-penicilamin Ciclosporina A

50 mg/ sptmn 3-6 mg/zi 50-150 mg/zi 250-750 mg/zi 2,5-5 mg/kg/zi

3-6 luni 4-6 luni 2-3 luni 3-6 luni 1-2 luni

Ciclofosfamid

1,5-2,5 mg/kg/zi (p.o.) 10-15 mg/kg/ zi (PEV la 4-6 sptmni)

1-2 luni

42

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

refractar la diverse tratamente de fond i la care pe lng preparatul remisiv n uz se adaug un altul (schema numit step-up). Cele mai frecvente combinaii sunt: MTX/sulfasalazin, MTX/sulfasalazin/hidroxiclorochin, MTX/ciclosporina A, MTX/ hidroxiclorochin, MTX/ageni biologici. Terapiile de fond pot controla evoluia PR, dar de obicei nu vindec boala. Din acest motiv, dac la un anume preparat de fond se obine remisia sau un control satisfctor al bolii, acest tratament trebuie continuat la doze de ntreinere, practic nedenit sau n orice caz att timp ct lipsa toxicitii o permite. ntreruperea prematur a terapiei de fond expune la riscul apariiei unei recderi (a unui puseu evolutiv), neexistnd nici o garanie c boala va putea din nou controlat la reluarea tratamentului. Spre deosebire de terapia de fond, utilizarea AINS i a CS poate oprit atunci cnd boala este sub control. A. Methotrexatul Se accept n prezent c MTX constituie tratamentul remisiv clasic cel mai ecient i cel mai bine tolerat al PR. Pe termen lung, MTX prezint un nivel de meninere terapeutic extrem de favorabil (la 5 ani de 64%, iar la 7 ani la 46%), nsoindu-se de o ameliorare semnicativ a parametrilor clinici i a statusului funcional. Debutul aciunii MTX se face la 4-6 sptmni dup iniierea terapiei i efectul su este n general complet dup 6 luni de tratament. MTX se administreaz o dat pe sptmn (toat doza odat sau divizat n 2 prize, la 12 ore interval). Administrarea se face de obicei oral; exist ns persoane la care absorbia digestiv a MTX este decitar i din acest motiv, dac se constat o ecien redus a terapiei se poate trece la administrarea injectabil: i.m. (plecnd de la 10 mg/sptmn) sau s.c. Doza utilizat variaz ntre 7,5 i 25 mg/sptmn; de obicei se ncepe cu o doz de 7,5 mg/sptmn care se ajusteaz funcie de rspunsul individual. n cazul unor intervenii chirurgicale programate la bolnavii tratai cu MTX acest tratament va ntrerupt cu 7 zile nainte de actul operator i va reluat la 10-14 zile dup acesta. n cazul unor infecii intercurente asociate (urinare, respiratorii, digestive etc.) la pacienii cu PR tratai cu MTX, acesta va temporar ntrerupt, pe o perioad de 1-2 sptmni, i se va administra un tratament antiinfecios adecvat.

Principalele reacii adverse asociate tratamentului cu MTX sunt reprezentate de: toxicitatea hepatic, pulmonar i hematologic. Toxicitatea hepatic se manifest prin apariia steatohepatitei nonalcoolice, a brozei hepatice sau a cirozei hepatice. Prevenirea acestor complicaii se face prin evitarea administrrii MTX la pacienii care prezint factori de risc favorizani: consumul cronic de alcool, obezitatea sever, diabetul zaharat, infecia cronic cu virus hepatitic B i C. Precauiile impuse de monitorizarea toleranei hepatice la pacienii tratai cu MTX includ: A. La iniierea tratamentului: 1) pentru toi pacienii: teste hepatice sanguine: transaminaze (ALAT, ASAT), fosfataz alcalin, gamaglutamiltranspeptidaza, bilirubina; determinarea serologiei pentru virusurile hepatitice B (VHB) i C (VHC). n cazul infeciilor virale ar util i determinarea viremiei VHB sau VHC. alte teste standard: hemograma complet, creatinina seric; 2) indicarea punciei bioptice hepatice se face n urmtoarele situaii (n care se dorete totui prescrierea MTX): istoric de consum exagerat de alcool; cretere persistent a valorilor ALAT; infecie cronic cu VHB sau VHC (eventual numai dup demonstrarea prezenei viremiei) B. Monitorizarea la 2-4 sptmni n primele 6 luni de tratament sau la creterea dozelor, apoi la 2-3 luni a nivelului ALAT, ASAT. Creteri de <X2 normalul impun repetarea la 2-3 sptmni, creteri moderate (ntre X 2-3normalul) necesit reducerea dozelor iar creteri peste X3 normalul impun ntreruperea tratamentului eventual efectuarea biopsiei hepatice. C. Biopsia hepatic este recomandat numai dac: dup o ntrerupere a MTX de trei sptmni, dup nc trei sptmni titrul ALAT nu se normalizeaz. ntr-un interval de 12 luni, 5 din 8 determinri ALAT (sau 9 din 12, n cazul evalurii lunare) sunt anormale. D. Conduita n funcie de rezultatul biopsiei hepatice: grad inamaie cu scor necroinamator egal sau mai mic dect 6 i/sau broz stadiul 0 sau I (ISHAK) se reia MTX i se monitorizeaz ca la punctele B, C1 i C2;

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

43

grad inamaie cu scor peste 6 i/sau broz stadiul 2,3 sau 4 (ISHAK) -> se ntrerupe MTX. E. Pacieni cu teste hepatice anormale (ca la punctele C1 i C2) persistente, dar care refuz biopsia hepatic se ntrerupe MTX. Este demonstrat c asocierea de acid folic (5 mg/ sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz MTX) contribuie la reducerea toxicitii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. n cazul n care aceast suplimentare nu este sucient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n doz de 5 mg/sptmn (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dup priza de MTX. Cele mai frecvente reacii adverse sunt cele de toxicitate gastrointestinal, exprimate prin: anorexie, grea, vrsturi, diaree, scdere ponderal, stomatit, ulceraii i eroziuni bucale. Aceste reacii toxice sunt n general uoare, apar devreme dup iniierea terapiei i se amelioreaz dup: reducerea dozei, trecerea pe administrare parenteral i/sau suplimentarea cu acid folic (sau acid folinic). Toxicitatea hematologic include: leucopenie, trombocitopenie, anemie megaloblastic, pancitopenie, i apare la mai puin de 5% dintre cazurile tratate. Factorii de risc suplimentar pentru mielosupresie sunt reprezentai de: utilizarea de antifolai (ex.: trimetoprim), decitul de folai, insuciena renal. Monitorizarea hematologic a pacientului tratat cu MTX se face prin efectuarea la ecare 4-8 sptmni a unei hemograme complete (inclusiv numrtoare de trombocite). Evidenierea unui volum corpuscular mediu > 100 3 indic prezena decitului de folai i poate prezice instalarea mielosupresiei. Pentru evitarea reaciilor adverse hematologice se recomand suplimentarea de rutin cu acid folic; n cazul intoxicaiei cu MTX (doze excesive sau mielosupresie manifest) se va administra de urgen acid folinic (leucovorin), n doze egale cu cea de MTX, la ecare 4-6 ore, pn cnd nivelul seric al MTX nu mai este detectabil. Pentru c rinichiul este principala cale de excreie a MTX, insuciena renal poate s determine niveluri mielosupresive de MTX. Din aceast cauz, se impune monitorizarea funciei renale prin msurarea creatininei serice la ecare 4-8 sptmni. n cazuri rare administrarea unor doze mari de MTX poate induce insucien renal acut prin precipitare n tubii renali. Toxicitatea pulmonar, att acut, ct i cronic, este rar, dar foarte important, pentru c este

potenial fatal. Factori de risc pentru apariia acesteia sunt reprezentai de boli pulmonare preexistente, n special de tip broz interstiial. Afectarea pulmonar determinat de MTX este asemntoare unei pneumopatii interstiiale brozante i poate apare oricnd n cursul terapiei precum i la orice doze. Se recomand efectuarea radiograei pulmonare la iniierea terapiei i ulterior dac survin manifestri clinice de tipul tuse, dispnee inpiratorie, anomalii ale testelor funcionale pulmonare sau periodic la un an n lipsa simptomatologiei. Alopecia, eritemul indus de expunerea la ultraviolete, vasculita cutanat, au fost menionate dup terapia cu MTX. n ciuda ameliorrii manifestrilor articulare ale bolii, s-a constatat o cretere att a numrului, ct i a mrimii nodulilor subcutanai. MTX are un clar efect teratogen, procrearea ind interzis, indiferent care dintre partenerii cuplului este tratat cu MTX. Se recomand ntreruperea tratamentului cu MTX la oricare dintre parteneri cu minim 3 luni nainte de concepie. MTX poate determina oligospermie tranzitorie. Exist de asemenea precizat n literatur un risc crescut de apariie al limfoamelor nonHodgkiniene. Este preferabil s e exclui de la administrarea MTX: pacienii cu insucien renal cronic; decit netratat de folat; boal hepatic activ; consum excesiv de alcool; boli severe concomitente; noncomplian fa de programul terapeutic i de monitorizare. Pentru evitarea reaciilor adverse se recomand asocierea la MTX, de la nceput, de acid folic (5 mg/ sptmn, dar nu n zilele n care se administreaz MTX). n cazul n care aceast suplimentare nu este sucient pentru a controla reaciile adverse, acidul folic va nlocuit cu acid folinic (leucovorin), n doz de 5 mg/sptmn (sau mai mult la nevoie); administrat la 8-12 ore dup priza de MTX. Datorit prolului de ecacitate, toleranei i nivelului de meninere terapeutic, MTX este considerat pentru momentul actual, standardul i prima opiune n tratamentul remisiv al PR. B. Leunomidul Leunomidul (LEF) este un preparat remisiv al crui metabolit activ (A771726) inhib dihidroorotat dehidrogenaza /DHODH), blocnd astfel proliferarea i activarea limfocitelor T.

44

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

Se poate folosi n monoterapie sau n asociere cu alte preparate remisive: MTX, SSZ, blocani ai TNF . Conform indicaiilor FDA/EMEA, leunomid poate utilizat ca terapie de prim intenie sau ca alternativ la pacienii care nu rspund adecvat sau nu tolereaz MTX. Efectele benece pe reducerea activitii bolii, pstrarea funciei articulare i ntrzierea progresiei radiologice sunt recunoscute astfel nct Leunomid este considerat la fel de ecace ca i MTX n ncetinirea progresiei leziunilor articulare, n timp ce sulfasalazina poate inferioar pe termen lung fa de MTX i LEF. Tratamentul cu leunomid se face cu o doz de 10-20 mg o dat pe zi, n funcie de severitatea (activitatea) bolii. Efectul terapeutic apare, de obicei, dup 4-6 sptmni i atinge un maximum pn la 4-6 luni. Toxicitatea hepatic a leunomidului se poate manifesta prin creteri uoare, pasagere, ale ALAT (5% cazuri). A fost citat apariia de hepatite fulminante, extrem de rar cu risc letal (la asocierea cu MTX sau AINS). Terapia este contraindicat n aceleai condiii ca i pentru terapia cu MTX. Asocierea cu MTX crete mult riscul toxicitii hepatice (creteri ale ALAT la 60% dintre cazuri). Monitorizarea terapiei se face prin determinarea ALAT bilunar n primele 6 luni apoi la ecare 2 luni. Dac se constat creteri ale titrului ALAT se recomand urmtoarele: creteri sub 2xN urmrire, se normalizeaz de obicei dup 2-3 sptmni; creteri ntre 2-3xN se reduce doza de leunomid; creteri peste 3xN sau creteri mai mici dar persistente se oprete terapia. Uneori, dup oprirea terapiei, normalizarea ALAT se face mai lent din cauza persistenei medicamentului n circuitul enterohepatic, situaie n care se recomand administrarea de colestiramin. Leunomid este contraindicat la pacienii cu funcie medular semnicativ deprimat, controlul hemogramei ind obligatoriu nainte de nceperea tratamentului apoi monitorizarea hematologic urmeaz acelai protocol ca MTX. Are o laten foarte mare n organism. Este teratogen la ambele sexe, necesitnd metode contraceptive sigure (n timpul tratamentului precum i dup acesta, mergnd la femeile fertile pn la 2 ani de la ntreruperea tratamentului; o sarcin dorit mai

devreme impune msuri de wash-out cu msurarea n snge a metaboliilor activi ai produsului). naintea nceperii tratamentului cu leunomid, trebuie exclus eventualitatea existenei unei sarcini. C. Sulfasalazina n prezent, SSZ face parte dintre terapiile de fond de prim alegere n PR, datorit latenei scurte pn la instalarea efectului i toleranei relativ bune. SSZ este recomandat n primul rnd pacienilor care prezint contraindicaii pentru MTX sau care nu au tolerat acest tratament. SSZ poate folosit la femeile n perioada de procreere, precum i n cursul sarcinii. SSZ inueneaz n sens favorabil toi parametrii clinici de evolutivitate ai PR, determinnd reducerea semnicativ a acestora la peste jumtate dintre pacienii tratai. Administrat precoce, SSZ poate ncetini progresia radiologic a eroziunilor articulare specice bolii, dar mai slab dect MTX sau leunomidul. Efectul se instaleaz n 4-6 sptmni. Tolerana SSZ este n general bun, spectrul reaciilor adverse cuprinznd mai ales intolerana gastrointestinal (grea, vrsturi, dureri abdominale, dispepsie) i erupii cutaneo-mucoase. Toxicitatea medular (leucopenie, trombocitopenie, anemie, agranulocitoz) dar impune monitorizare periodic. Monitorizarea transaminazelor i a hemoleucogramei se face dup un protocol asemntor MTX i Leunomide. nainte de administrare, pacientul trebuie chestionat asupra alergiei la sulfamide, iar brbaii trebuie avertizai asupra riscului apariiei oligospermiei (chiar dac aceasta este tranzitorie). Administrarea se face pornind de la 500 mg/zi, crescnd n paliere sptmnale cu cte 500 mg/zi, pn se ajunge la doza de ntreinere de 2000 mg/zi. n caz de inecien, aceasta poate crescut pn la 3000 mg/zi. D. Antimalaricele de sintez Hidroxiclorochina, n doz de 400 mg/24 ore (< 6,5 mg/kg corp) sau clorochina, n doz de 250 mg/24 ore (< 4 mg/kg corp), sunt indicate n formele uoare de PR. Aceste preparate sunt n general bine tolerate (dei pot produce o varietate de reacii adverse minore) i nu necesit monitorizare de laborator, ci numai o examinare periodic oftalmologic (la iniierea terapiei i apoi la ecare 6 luni), pentru depistarea timpurie a toxicitii retiniene (maculopatie

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

45

manifestat prin reducerea vederii nocturne sau a vederii periferice). La categorii particulare de pacieni poate benec pentru efectul hepatoprotector, hipolipemiant i antiagregant. E. Ciclosporina A (CsA) Datele studiilor clinice existente evideniaz ecacitatea CsA n tratamentul PR, medicamentul ind indicat pacienilor cu afeciune sever i activ, care nu au rspuns la terapiile convenionale. Doza zilnic cu care se ncepe tratamentul este de 2,5 mg/kg corp/zi. n funcie de rspunsul clinic, doza poate crescut la intervale de 1-2 luni, n trepte de 0,5-1 mg/kg corp/zi, pn la o doz maxim de 5 mg/kg corp/zi. Scopul creterii dozei este de a stabili doza minim ecace, care asigur un raport risc/beneciu acceptabil. n cazul n care dup 3 luni de tratament cu doz maxim tolerat nu se obine un rspuns satisfctor, se poate asocia un alt tratament de fond (CsA + MTX). Principalele reacii adverse asociate cu utilizarea CsA sunt reprezentate de hipertensiunea arterial i toxicitatea renal (potenial sever i ireversibil). F. Srurile de aur Efectul terapeutic se instaleaz lent, intervalul de laten ind cuprins ntre 3 i 6 luni, ceea ce constituie un dezavantaj dac se dorete o intervenie terapeutic precoce. Srurile de aur pot administrate injectabil (aurothiomalat, aurothioglucoz) sau oral (auranon 6 mg/zi). Schema de administrare pentru preparatele parenterale este n general urmtoarea: 10 mg i 20 mg i.m. la interval de o sptmn, urmate de 50 mg sptmnal, pn la o doz cumulat de 1 g, dup care urmeaz o perioad de ntreinere n care se administreaz 25-50 mg la ecare 2-4 sptmni. Frecvena mare a reaciilor adverse impune o monitorizare frecvent i atent (n special pentru proteinurie, trombocitopenie i neutropenie). Indicele de meninere terapeutic este din aceast cauz modest. Principalele reacii adverse hematologice sunt reprezentate de: trombocitopenie (1-3% dintre cazuri), neutropenie, anemie aplastic (< 1% dintre cazuri); acestea pot aprea brusc, n orice moment al terapiei i se crede c au la baz un mecanism idiosincrazic. Principala reacie toxic renal i care impune monitorizarea este nefropatia membranoas, anunat n general de apariia proteinuriei i a hematuriei. n

cazul constatrii unei proteinurii, aceasta va trebui dozat, iar n cazul n care depete 500 mg/24 ore, tratamentul va ntrerupt. Monitorizarea toxicitii hematologice i renale se face prin determinarea lunar a: hemogramei complete; sumarului de urin, cu determinarea cantitativ a proteinuriei. Alte reacii toxice includ: ulceraii bucale, rash, prurit, reacii vasomotorii (n special dup aurothiomalat). Srurile de aur cu administrare oral prezint ecien clinic mai mic dect forma parenteral, riscul toxicitii hematologice i renale este redus, n schimb prezint foarte frecvent ca reacie advers diaree. G. D-penicillamina Este ecient n tratamentul PR, dar utilizarea sa a fost mult limitat de frecvena mare a reaciilor adverse, unele dintre acestea severe. Reaciile adverse cele mai frecvente sunt reprezentate de: rash, stomatit, disgeuzie, mielosupresie (n special trombocitopenie), proteinurie. Mai rare, dar semnicative, sunt: sindromul nefrotic, insuciena renal i inducerea de sindroame autoimune precum: LED, miastenia gravis, polimiozit, sindrom Goodpasture. Schema de administrare este dicil de manevrat i presupune nceperea tratamentului cu o doz de 125250 mg/zi, care va crescut n paliere de 125-250 mg/zi la ecare 4-8 sptmni, pn cnd se ajunge la doza care determin un rspuns clinic pozitiv, dar fr a depi 1000 mg/zi. n cazul apariiei unor reacii toxice, medicaia trebuie ntrerupt imediat. H. Azathioprina Se folosete n tratamentul PR severe complicate sau refractare ce nu a rspuns la schemele clasice, n doze de 1-2 mg/kg corp/zi, situaie n care poate aduce benecii clinice. La dozele utilizate n PR, azathioprina induce frecvent mielosupresie (neutropenie, cu complicaii septice; trombocitopenie, cu sngerri; anemie sever), care necesit ntreruperea administrrii preparatului. Alte reacii adverse sunt cele gastrointestinale (frecvente) i de hipersensibilitate. Este discutat potenialul oncogen al azathioprinei, n special pentru bolile limfoproliferative.

46

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

Monitorizarea pacienilor tratai presupune determinarea lunar a: hemogramei complete; testelor hepatice; nivelului creatininei. I. Ciclofosfamida Este un agent alkilant cu puternice proprieti antiinamatorii i imunosupresoare. Poate utilizat oral (n doze de 1,5-2,5 mg/kg corp/zi) sau n perfuzii intravenoase (10-15 mg/kg corp/24 ore, repetat la 4-6 sptmni, permind utilizarea de doze cumulative mai mici). Este indicat numai n formele severe, complicate (cu manifestri extraarticulare, vasculitice) de PR sau n PR refractare la schemele uzuale de tratament. Reaciile adverse sunt foarte frecvente: intolerana digestiv, alopecie, mielosupresie (neutropenie, trombocitopenie, aplazie medular), cistit hemoragic, infecii oportunistice, infertilitate. Sterilitatea masculin este aproape inevitabil; infertilitatea i amenoreea apar la 30% dintre femeile tratate. Ciclofosfamida este carcinogenetic, n special pentru esutul limforeticular i piele. Monitorizarea tratamentului se face prin determinarea: hemogramei complete la 10-14 zile dup PEV sau lunar n cazul administrrii po (scderea numrului de leucocite sub 3000/mmc impune scderea dozei cu 25%, scderea sub 1500/ mmc impune oprirea tratamentului); examenului sumar de urin la 6-12 luni 6.1.2. Terapia biologic A. Terapia anti-TNF i anti IL-6 1. Criterii de includere a pacienilor cu poliartrit reumatoid n tratamentul cu blocani de TNF (Iniximab, Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab pegol) sau blocani IL-6 (Tocilizumab). Este necesar ndeplinirea cumulativ a urmtoarelor criterii: 1. Diagnostic cert de PR conform criteriilor ACR (revizie 1987); 2. Pacieni cu poliartrit reumatoid sever, activ (DAS > 5,1), n ciuda tratamentului administrat, prezentnd cel puin: 5 sau mai multe articulaii cu sinovit activ (articulaii dureroase i tumeate) + 2 din urmtoarele 3 criterii:

2.1. redoare matinal peste 60 de minute 2.2. VSH > 28 mm la o or 2.3. proteina C reactiv > 20 mg/l sau de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative). 3. Numai la cazurile de poliartrit reumatoid care nu au rspuns la terapia remisiv standard a bolii, corect administrat (att ca doze, ct i ca durat a terapiei), respectiv dup utilizarea a cel puin 2 soluii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 sptmni ecare, dintre care una este de obicei reprezentat de Methotrexat, cu excepia cazurilor cu contraindicaie la acest preparat, a cazurilor care nu tolereaz acest tratament sau cnd acesta nu este disponibil pe piaa farmaceutic. Denirea unui caz ca ind nonresponder la terapia standard se face prin persistena criteriilor de activitate (vezi mai sus, punctul 2.), dup 12 sptmni de tratament continuu, cu doza maxim uzual recomandat i tolerat din preparatul remisiv respectiv. 4. naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu poliartrit reumatoid de a dezvolta tuberculoz, n condiiile n care aceast populaie are risc mare de TB. Evaluarea riscului va cuprinde anamneza, examen clinic, radiograe pulmonar, IDR la PPD i teste de tip IGRA - Quantiferon TB Gold. Pentru pacienii cu IDR >5mm sau testai pozitiv la Quantiferon se indic un consult pneumologic n vederea chimioprolaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament prolactic. innd cont de riscul reactivrii infeciilor cu virusuri hepatitice, se impune la iniierea terapiei cu un agent biologic screening pentru AgHBs i Ac VHC. 2. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocani de TNF . La bolnavii la care sunt ndeplinite criteriile privind iniierea terapiei cu blocani TNF medicul curant va alege, funcie de particularitile cazului i caracteristicile produselor disponibile, preparatul blocant TNF pe care l consider adecvat, urmnd apoi schema proprie de administrare pentru ecare dintre acestea, astfel: 1. Iniximab: se utilizeaz de regul asociat cu Methotrexat (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic), n doze de 3 mg/kgc, n PEV, administrat n ziua 0 i apoi la 2 i 6 sptmni,

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

47

ulterior la ecare 8 sptmni. n caz de rspuns insucient, se poate crete treptat doza de iniximab pn la 5mg/kgc sau se poate reduce intervalul dintre administrri pn la 4-6 sptmni. 2. Etanercept: 25 mg de 2 ori pe sptmn sau 50 mg o dat pe sptmn, subcutanat; pentru a asigura ecacitatea maxim se recomand utilizarea asociat cu Methotrexat (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). 3. Adalimumab: 40 mg o dat la 2 sptmni, subcutanat. Pentru a asigura ecacitatea maxim, se recomand utilizarea asociat cu Methotrexat (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). n cazul n care preparatul blocant TNF nu se folosete asociat cu Methotrexat, medicul curant poate indica, funcie de particularitile cazului, asocierea cu un alt preparat remisiv clasic (ex: Leunomide, Sulfasalazina). 4. Golimumab 50mg injectabil sc o dat pe lun, n aceeai dat a ecrei luni. Se administreaz concomitent cu MTX. 5. Certolizumab pegol: 2 injecii pe zi de 200 mg subcutanat n spt. 0, 2, 4 apoi doza de ntreinere 200 mg inj sc la ecare 2 spt. Pentru a asigura ecacitatea maxim, se recomand utilizarea asociat cu Methotrexat (atunci cnd acesta nu este contraindicat, din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). A 2a. Scheme terapeutice n tratamentul cu blocani IL-6 Tocilizumab poate administrat pacienilor cu rspuns insucient la DMARDs, sau ali ageni biologici n terapie combinat asociat cu Methotrexat (atunci cnd acesta nu este contraindicat din motive de toleran i dac acesta este disponibil pe piaa farmaceutic). Produsul poate administrat i n monoterapie la pacienii cu intoleran la Methotrexat. Doza recomandat este de 8mg/kgc dar nu mai mic de 480 mg o dat la ecare 4 sptmni. Pacienii care la data intrrii n vigoare a prezentului protocol se aau n tratament cu tocilizumab i au indicaie de continuare a terapiei vor evaluai ca i continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de observaie copie, bilet externare sau scrisoare medical).

3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu blocani de TNF i anti IL-6. Tratamentul biologic anti TNF i anti IL-6 poate continuat atta vreme ct pacientul rspunde la terapie (ndeplinind criteriile de ameliorare de mai jos) i nu dezvolt reacii adverse care s impun oprirea terapiei. Medicul curant are obligaia de a evalua rspunsul la tratament i sigurana produsului la cel puin 12 sptmni. Dosarul de continuare a tratamentului se face dup 24 sptmni. Rspunsul la tratament este apreciat prin urmrirea modicrilor numrului de articulaii tumeate i/sau dureroase, duratei redorii matinale, precum i a reactanilor de faz acut a inamaiei, inclusiv nivelul seric al PCR (cantitativ). Pacientul este considerat ameliorat i poate continua tratamentul cu condiia respectrii (conform protocolului terapeutic pentru poliartrita reumatoid) a criteriului de ameliorare DAS, calculat conform ei de evaluare. Pentru Golimumab, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei ntre 12 i 14 sptmni de tratament (dup 3-4 doze). La pacienii a cror greutate depete 100 kg i la care nu se obine un rspuns clinic adecvat dup 3 sau 4 doze, poate luat n consideraie creterea dozei de golimumab la 100 mg o dat pe lun. Pentru Certolizumab pegol, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic se obine de obicei n primele 12 sptmni de tratament. Indicele cumulativ DAS 28 cu 4 variabile: 1. NAD: numrul articulaiilor dureroase; 2. NAT: numrul articulaiilor tumeate; 3. VAS: scala analog vizual (mm) pentru evaluarea global a activitii bolii, de ctre pacient; 4. VSH la 1h DAS 28 calculat conform ei de evaluare, are urmtoarele semnicaii: DAS 28 2,6 = remisiune DAS 28 3,2 = activitate sczut DAS 28 < 5,1 = activitate medie DAS 28 5,1 = activitate intens. Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de rspuns la terapie i poate ncadra cazul ca nonresponder sau parial responder la tratamentul administrat. Cazul este considerat ca nonresponder/parial responder dac dup 24 sptmni de tratament DAS 28 rmne 5,1 sau scade cu mai puin de 1,2 fa de evaluarea anterioar. O valoare a DAS 28 3,2 este echivalent cu responder, semnicnd boala cu activitate sczut.

48

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

n condiiile de nonresponder, n cazul DCI iniximab se poate reduce intervalul dintre administrri la 4-6 sptmni sau se crete treptat doza cu reevaluare ulterioar. La pacienii nonresponderi la tratamentul biologic administrat sau care au dezvoltat o reacie advers care s impun oprirea respectivului tratament, n baza unui referat medical justicativ, motivat cu documente medicale, medicul curant este singurul care poate propune iniierea tratamentului biologic cu un alt preparat anti TNF (pe care pacientul nu l-a mai ncercat), cu un anticorp monoclonal anti CD-20 (Rituximabum), cu Abataceptum sau cu Tocilizumab. n cazul n care medicul curant constat lipsa de rspuns la tratamentul administrat sau apariia unei reacii adverse care s impun oprirea tratamentului, acesta poate recomanda modicarea schemei terapeutice nainte de mplinirea celor 24 de sptmni prevzute pentru evaluarea uzual de ecacitate. Complexitatea i riscurile terapiei biologice impun supravegherea permanent a pacientului de ctre medicul curant n centre de specialitate reumatologie. 4. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu blocani de TNF i anti IL-6 A.4.a. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu blocani de TNF 1. pacieni cu infecii severe precum: stare septic, abcese, tuberculoz activ, infecii oportuniste; 2. pacieni cu insucien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); 3. antecedente de hipersensibilitate la iniximab, la etanercept, la adalimumab, golimumab, certolizumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienii produsului folosit; 4. readministrarea dup un interval liber de peste 16 sptmni (n cazul DCI iniximab); 5. administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; 6. sarcina/alptarea; 7. copii cu vrsta ntre 0-17 ani (n cazul DCI iniximab, adalimumab, golimumab, certolizumab); 8. afeciuni maligne; 9. pacieni cu lupus sau sindroame asemntoare lupusului; 10. orice contraindicii recunoscute ale blocanilor de TNF ; 11. infecii virale cronice VHB datorit posibilitii reactivrii virale i se folosesc cu pruden la cei cu infecie cronic VHC, cu avizul i recomandarea

terapeutic a medicului hepatolog/boli infecioase i cu monitorizare atent. A.4.b. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu anti IL-6 (29) 1. pacieni cu infecii active grave; 2. antecedente de hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii produsului folosit. B. Terapia anti CD-20 (Rituximab) 1. Criterii de includere a pacienilor cu poliartrit reumatoid n tratamentul cu Rituximab: Pacieni cu poliartrit reumatoid activ, cu rspuns inadecvat sau intoleran la unul sau mai muli ageni anti TNF- (iniximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab) apreciat dup criteriile de evaluare la tratament (nonresponderi). Pacienii care la data intrrii n vigoare a prezentului protocol se aau n tratament cu Rituximab i au indicaie de continuare a terapiei vor evaluai ca i continuri ale tratamentului, n baza documentului surs de la iniierea terapiei (foaia de observaie copie, bilet externare sau scrisoare medical). Produsul se va administra conform indicaiei nregistrate. 2. Schema terapeutic n tratamentul cu Rituximab Rituximab se administreaz intravenos ca dou perfuzii de 1 g ecare, separate de un interval de 2 sptmni asociate ecare cu 100 mg methylprednisolon sau echivalente. 3. Evaluarea rspunsului la tratamentul cu Rituximab Evaluarea rspunsului la tratament se face n intervalul 4-6 luni de la iniiere. Se consider responder dac DAS 28 la 4 luni a sczut cu >1,2. Repetarea tratamentului se va face dup cel puin 6 luni doar la responderi, n condiiile n care: exist o boal activ rezidual (DAS 28 3,2), sau se produce o reactivare a bolii (creterea DAS28 cu 1,2). 4. Criterii de excludere a pacienilor din tratamentul cu Rituximab: 1. hipersensibilitate la Rituximab sau proteine murine, 2. infecii severe precum: stri septice, abcese, tuberculoz activ, infecii cu germeni oportuniti, 3. insuciena cardiac sever (clasa III, IV NYHA), 4. sarcina i alptarea,

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

49

5. administrarea concomitent a vaccinurilor vii, atenuate. C. Terapia cu modulatori ai costimulrii celulei T - Abatacept 1. Criterii de includere a pacienilor n tratamentul cu Abatacept Pacienii cu poliartrit reumatoid activ moderat sau sever cu rspuns inadecvat sau intoleran la cel puin un inhibitor al TNF sau alt agent biologic 2. Schema de utilizare: Abatacept se administreaz n perfuzie intravenoas pe o perioad de 30 de minute. Tratamentul se repet la 2 i 4 sptmni dup prima administrare, iar apoi la ecare 4 sptmni. Doza de Abatacept de administrat se calculeaz funcie de greutatea corporal a pacientului, dup cum urmeaz: sub 60 kg _______ 500 mg, 60-100kg _______ 750 mg, peste 100 kg ____ 1000 mg 3. Evaluarea rspunsului Evaluarea rspunsului la tratament se face la 24 de sptmni de la iniiere. Se consider responder dac DAS 28 la 6 luni a sczut cu >1,2, aceasta permind continuarea tratamentului. 4. Criterii de excludere: antecedente de hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni; infecii severe sau necontrolate cum ar septicemia i infeciile oportuniste; pacieni cu insucien cardiac congestiv sever (NYHA clasa III/IV); administrarea concomitent a vaccinurilor cu germeni vii; sarcina/alptarea; copii cu vrst ntre 0-17 ani. 6.1.3 Terapia simptomatic Terapia simptomatic, frecvent utilizat n tratamentul PR, are cteva caracteristici generale: controleaz semnele i simptomele bolii, amelioreaz sindromul inamator nespecic i nsoete frecvent terapia remisiv; nu inueneaz rata de progresie a leziunilor distructive osteo-articulare, i nici evoluia pe termen lung a bolii. Terapia simptomatic are un risc important de reacii adverse (n special digestive) care determin o morbiditate asociat semnicativ. a. Antiinamatoarele nesteroidiene (AINS) AINS constituie baza terapiei simptomatice n PR, ele reducnd durerea i inamaia articular caracteristic bolii. AINS nu previn distrucia

articular i nu modic istoria natural a bolii. AINS se indic n toate formele de boal activ (medie, moderat, sever). Nu exist nici un studiu care s ateste o ecacitate superioar a unui AINS asupra celorlalte. Cele mai utilizate AINS sunt indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, diclofenacul, meloxicamul, iar dintre coxibi-celecoxibul i etoricoxib. Coxibii au ecacitate similar cu AINS clasice. n alegerea ntre AINS se va ine cont de factorii individuali ai pacientului (afeciuni gastrointestinale, astm, afeciuni hepatice, insucien renal, boli cardiovasculare). AINS va administrat seara pentru ameliorarea simptomatologiei nocturne. Se prefer AINS cu T1/2 lung. Se recomand reevaluare la 6 sptmni a dozelor, complianei, toleranei. Exist nc dispute dac AINS trebuie administrate la nevoie sau a la long, administrarea de durat ind grefat de multe dintre efectele secundare ale AINS. Probleme legate de toxicitatea AINS 1) n perioda de sarcin, lactaie va utilizat doar ibuprofenul pn n sptmna 30 de sarcin (din cauza riscului de nchidere precoce a canalului arterial) i paracetamolul 2) toxicitatea gastrointestinal a AINS Sunt considerai factori de risc pentru efectele secundare digestive ale AINS: a) vrsta peste 65 de ani b) antecedente de ulcer, hemoragie digestiv superioar c) asocieri medicamentoase-anticoagulante, corticosteroizi, antiagregante d) utilizarea prelungit la doze mari e) consumul de alcool, fumatul f) prezena Helicobacter Pylori g) comorbiditi cardiovasculare, renale, hepatice, diabet zaharat. AINS clasice sunt contraindicate la persoane cu ulcer peptic activ/recent, hemoragie digestiv actual/recent i vor folosite cu precauie, obligatoriu cu protecie gastric dac exist antecedente de acest tip. Coxibii sunt contraindicai n caz de ulcer sau hemoragie digestiv active. Pentru diminuarea riscului apariiei toxicitii gastrointestinale se recomand: a) utilizarea dozelor minime pentru controlul simptomatologiei, pe durate ct mai scurte, nu se vor utiliza concomitent mai multe AINS; b) utilizarea coxibilor sau a paracetamolului pentru persoanele la risc;

50

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

c) asocierea inhibitorilor de pomp protonic (scad riscul de ulceraii gastrice i duodenale) sau a misoprostolului (acelai efect, dar mai prost tolerat). Dei blocanii H2 scad riscul ulceraiilor duodenale, iar doza dubl scade riscul ulceraiilor gastrice (mult mai frecvente), nici unul nu este aprobat pentru reducerea toxicitii gastrointestinale a AINS. 3) Pacieni cu boli cardiovasculare Actualmente se consider c riscul tromboembolic este un efect de clas al coxibilor, corelat cu doza i perioada de utilizare, neexistnd dovezi concrete c utilizarea concret a aspirinei n doza antiagregant scade acest risc. Studii recente (MEDAL-diclofenac versus etoricoxib) aduc dovezi c nici AINS clasice nu sunt lipsite de acest risc. n plus, se pare c utilizarea AINS naintea aspirinei (ibuprofen) scade efectul antiagregant al acesteia. Pn la elucidarea acestor aspecte, se recomand respectarea indicaiilor EMEA/FDA-folosirea dozelor mici pe perioade ct mai scurte. 4) La pacienii cu hipoperfuzie renal (depleie volemic, terapie diuretic concomitent, insucien cardiac, boli renale preexistente, ciroza hepatic cu ascit) se recomand precauie n administarea AINS att clasice, ct i COX2 selective pentru evitarea insucienei renale funcionale. b. Hormonii glucocorticoizi (GC) Administrarea oral de CS (n doze < 10 mg prednison/zi sau echivalente), precum i a injeciilor locale de CS este foarte ecient pentru a ameliora simptomatologia pacienilor cu PR activ. Administrarea local (intra- i periarticular) a GC se dovedete ecient i lipsit de riscuri majore cnd este fcut de un medic experimentat i cu precauiile corespunztoare. Injectarea cu GC a uneia sau a ctorva articulaii afectate precoce n cursul evoluiei bolii determin benecii att locale, ct i generale. Ameliorarea prompt dup administrare crete ncrederea bolnavului n eciena programului terapeutic i permite participarea mai activ a pacientului la programul de reabilitare, n vederea recuperrii funciei articulare compromise. Frecvent, un puseu inamator ce intereseaz 1-2 articulaii poate ecient tratat prin GC administrai local, fr a necesar modicarea ntregului program terapeutic. Nu toate tumefaciile articulare din PR reect un puseu inamator al bolii. Din aceast cauz, nainte de administrarea local a unui CS trebuie eliminat suspiciunea infeciei articulare. n general, aceeai articulaie nu trebuie inltrat mai

des dect o dat la 3 luni. Necesitatea repetrii inltraiilor n aceeai articulaie sau a inltrrii de articulaii multiple atrage de fapt atenia asupra necesitii revizuirii ntregului program terapeutic. Administrarea CS orali n doze mici, poate benec n perioada de laten, pn la instalarea efectului medicaiei de fond, cu ocazia unor pusee sau atunci cnd boala este sucient de activ pentru a compromite funciile articulare, capacitatea de munc sau somnul. Numeroasele reacii adverse pe care le induc CS sistemici, n special atunci cnd sunt administrai perioade lungi de timp n doze mari, le limiteaz major utilizarea. Deoarece frecvena reaciilor adverse crete att cu doza, ct i cu durata administrrii, pentru forma de boal necomplicat dozele de prednison nu vor depi 10 mg/zi. GC sunt de asemenea utilizai n PR refractare, la care utilizarea AINS i a medicaiei de fond nu au dat rezultate, precum i n formele visceralizate de PR, n care prezena ,,vasculitei reumatoide poate necesita doze medii (20-30 mg prednison/zi sau echivaleni) sau mari (mergnd pn la 1 mg/kg corp/zi prednison sau echivaleni). Pentru reducerea riscului de reacii adverse postcorticoterapie se impune ca regul general utilizarea dozelor minime pe perioade ct mai scurte, precum i respectarea atent a contraindicaiilor (absolute i relative). O variant avantajoas de administrare a corticoterapiei este reprezentat de puls-terapie (1000 mg/zi metilprednisoloni, 3 zile succesiv) sau minipulsterapie (250 mg/zi metilprednisolon 5 zile succesiv), ea indicndu-se n faza iniial de debut acut al bolii precum i n perioadele de activitate clinico-biologice ale bolii. Multiple contraindicaii absolute (psihoze acute, infecii bacteriene sau virale severe, diabet zaharat dezechilibrat, ulcer gastoduodenal activ etc.) sau relative (TBC, HTA sever, DZ, insuciena cardiac congestiv) trebuie evaluate anterior iniierii tratamentului cu GC. Terapia cu GC n PR impune i o evaluare precoce a riscului de osteoporoz, corticoterapia inducnd pierdere de os din primele 6 luni de tratament de aceea de regul tratamentul pacienilor este suplimentat cu calciu i vitamina D. 6.2. Tratamentul chirurgical al poliartritei reumatoide Pacienii cu PR pot benecia n cursul evoluiei bolii de diverse metode de tratament chirurgical. n

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

51

fazele timpurii ale bolii i n formele monoarticulare sau cu afectare preponderent a unei articulaii mari (genunchi) este posibil efectuarea precoce a unei sinoviorteze (chimice sau izotopice). Sinovectomia (clasic sau artroscopic) are efecte certe asupra durerii, inamaiei articulare i decitului funcional, chiar dac nu poate opri evoluia procesului reumatoid. Chirurgia ortopedic, n primul rnd prin aplicarea protezelor articulare totale, a obinut progrese remarcabile n refacerea funciei articulare compromise ca urmare a unor distrucii articulare importante. Cele mai frecvente artroplastii se practic la old i genunchi, dei metoda este aplicabil la multe alte articulaii: degete, cot, umr. Cu rezultate mai modeste se pot practica: artrodeze, rezecii, transplante tendinoase. Reuita oricrui act chirurgical practicat la bolnavii cu PR este condiionat de un program susinut de reeducare postoperatorie. 6.3. Recuperarea i reeducarea funcional n poliartrita reumatoid Recuperarea i reeducarea funcional fac parte integrant din abordarea terapeutic complex a PR, lor revenindu-le rolul de a limita instalarea deformrilor articulare, de a menine un bun tonus muscular i o mobilitate articular normal, de a menine echilibrul psihologic i social al pacientului, iar n stadiile avansate ale bolii, de a asigura adaptarea funcional la handicap. Deoarece deformrile articulare din PR sunt previzibile, utilizarea de orteze (statice sau dinamice) permite, ntr-o oarecare msur, prevenirea i tratamentul simptomatic al acestor deformri. Reeducarea funcional utilizeaz n principal tehnicile kinetoterapiei i ergoterapiei, asociate cu proceduri zice, masaj, balneoterapie. Ea este indicat n toate stadiile bolii, trebuie nceput precoce i permanent adaptat stadiului evolutiv i inamator al bolii, ind contraindicat n cursul puseelor inamatorii. Reeducarea funcional trebuie strict individualizat i presupune o bun cooperare ntre pacient i echipa de tratament.

de schema terapeutic utilizat, toi pacienii trebuind s e urmrii practic nedenit. Cei aai n perioad de remisie vor examinai la ecare 6 luni, frecvena controalelor de laborator ind funcie de programul de tratament. Tabelul 2. Monitorizarea activitii poliartritei reumatoide
La fiecare consultaie, evaluarea existenei semnelor subiective i obiective de boal activ: durerea articular redoarea matinal semne inamatorii articulare decit funcional astenie Periodic evaluarea progresiei bolii: clinic: apariia deformrilor articulare, a pierderii de mobilitate i a instabilitii laborator: reactanii de faz acut (CRP/VSH) radiologie: progresia leziunilor Rx Ali parametri pentru aprecierea rspunsului la tratament: numrul articulaiilor dureroase i tumeate evaluarea durerii evaluarea statusului funcional evaluarea global efectuat de medic i de pacient

7. MONITORIZAREA ACTIVITII BOLII I A EFICIENEI I TOLERANEI PROGRAMULUI TERAPEUTIC

Monitorizarea evoluiei PR i a rspunsului la tratament (tabelul 2) depinde de severitatea bolii i

Pacienii aai n perioada iniial a bolii, n puseu evolutiv sau cu forme active persistente, necesit controale mai frecvente (la ecare 4-8 sptmni), pn cnd maladia poate temperat. La ecare consultaie ntrebarea esenial la care trebuie rspuns este dac boala este nc activ. Persistena semnelor de inamaie articular, sinovita activ (identicabil clinic), redoarea matinal prelungit, astenia, sunt toate semne care indic o form activ de boal. Examinarea articulaiilor nu reect ntotdeauna corect gradul de evolutivitate al afeciunii i dimensiunea modicrilor structurale. Din acest motiv, se impune msurarea periodic a nivelului reactanilor de faz acut (CRP i/sau VSH), aprecierea statusului funcional (HAQ) i explorarea radiologic a articulaiilor afectate. Cei mai importani parametri luai n calcul pentru evaluarea gradului de activitate curent ai bolii sunt: numrul de articulaii dureroase (NAD), numrul de articulaii tumeate (NAT), evaluarea funcional (HAQ), durerea, evaluarea global a activitii bolii (de ctre pacient i medic), evaluarea funcional, reactanii de faz acut (VSH, PCR). Rezultatele multor studii i practica curent au conrmat valoarea monitorizrii pentru durere i tumefacie (utiliznd scala 0: absent -1: prezent) a celor 28 articulaii recomandate de EULAR (umeri,

52

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

coate, radiocarpiene, MCF, IFP, genunchi- bilateral). Pentru cuanticarea durerii se folosesc scalele vizuale: analog (SVA 100 mm) sau numeric (1-10. Scale vizuale sau numerice sunt utilizate i pentru evaluarea global a activitii bolii de ctre pacient i evaluator. n ncercarea de a include mai muli parametri de activitate ntr-o singur evaluare care s furnizeze date ct mai complexe, s-a recurs la indici combinai (compozii) de activitate ai bolii. Dintre acetia, cel mai folosit n practica curent este DAS28 (Disease Activity Score pentru cele 28 articulaii precizate mai sus) i include: numrul de articulaii dureroase din totalul de 28 evaluate (t28), numr de articulaii tumeate din totalul de 28 evaluate (sw28), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH, in mm/or) sau proteina C reactiv (PCR, n mg/dl), starea general de sntate (GH) apreciat pe scal vizual analog (SVA). Valoarea DAS28 permite aprecierea asupra activitii bolii. Boala este considerat: intens activ dac DAS28 >5,1. cu activitate moderat pentru valori cuprinse ntre 3,2 - 5,1 cu activitate redus dac DAS28 este <3,2 n remisie dac DAS28 este <2,6. Criteriile EULAR apreciaz evoluia n funcie de scderea DAS28 cu >1,2 (rspuns bun), ntre 0,6 1,2 (rspuns moderat), <0,6 (fr rspuns). Criteriile ACR de rspuns (ACR20/ACR50/ ACR70) apreciaz dac exist ameliorare de 20%/50%/70% n cel puin 3 dintre urmtorii 5 parametri: evaluarea global a activitii bolii pacient, evaluarea global a activitii bolii medic, durere, reactanii de faz acut (VSH, CRP), evaluare funcional (HAQ). Poliartrita este considerat n remisie dac: DAS28 este <2,6 sau dac conform criteriilor ACR 5 dintre urmtoarele criterii sunt ndeplinite cel puin 2 luni consecutiv: redoare matinal < 15 minute, nu acuz astenie, dureri articulare sau tumeere articular, valoarea VSH este < 30mm/h la brbai i < 20mm/h la femei. n cazul n care, n ciuda aplicrii unui tratament corect i complet, boala rmne activ i prezint semne de evolutivitate, se impune reevaluarea schemei terapeutice, care se poate face n mai multe sensuri: n cazul unei evoluii severe poliarticulare trebuie avut n vedere creterea dozei pentru

tratamentul de fond, schimbarea acestuia cu alt preparat sau asocierea unui al doilea produs, ntr-o schem combinat, utilizarea terapiei biologice; n formele severe se poate apela (temporar) la corticoterapie sistemic (oral); dac evoluia PR se rezum la 1-2 articulaii, administrarea local intraarticular de corticosteroizi poate rezolva problema. Deoarece formele active de boal sunt agravate de exerciiul zic, se poate recomanda schimbarea ocupaiei, oprirea temporar sau denitiv a serviciului. Pentru simptomele de tip mecanic datorate distrugerilor articulare mari, se aleg soluiile chirurgicale. La acestea se adaug monitorizarea toleranei programului terapeutic, difereniat funcie de preparatele utilizate.

8. TERAPIA PR N SARCIN
Autoritatea nord-american de reglementare FDA (Food and Drug Administration) a identicat urmtoarele categorii de risc pentru sarcin:
Categoriile de risc pentru medicaie A B C D X Interpretare

Fr risc Fr dovezi de risc pentru subiecii umani Riscul nu poate exclus Dovezi pozitive de risc Contraindicat n sarcin

Medicaia poliartritei i expunerea la risc a ftului este detaliat n tabelul de mai jos, pe baza grupelor terapeutice utilizate:
AINS Categoriile Comentarii de risc pentru medicaie (FDA) B (trimestrul 1 i 2 de sarcin), D (trimestrul 3 de sarcin) C (trimestrul 1 i 2 de sarcin), D (trimestru 3 de sarcin) B C

Aspirina, Ibuprofen, Diclofenac, Piroxicam, Ketorolac Celecoxib

Corticosteroizi Prednison Metilprednisolon, Dexametazona, Betametazona Terapie de fond

REVISTA ROMN DE REUMATOLOGIE VOL. XX NR. 1, AN 2011

53

Sulfasalazina Hidroxiclorochina Azatioprina Metotrexat

B C D X

Leunomida

La femeie oprit cu 4-6 luni anterior concepiei, la brbat cu 3 luni Dup oprirea terapiei metabolitul activ rmne n ser pn la 2 ani

Ciclofosfamida Micofenolat Terapii biologice Iniximab Etanercept Adalimumab Golimumab Anakinra

D D B B B C Lips de informaii consistente pe subieci umani Lips de informaii consistente pe subieci umani

Ciclosporina Clorambucil

C D

Rituximab

BIBLIOGRAFIE
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Gabriel S Epidemiology of the rheumatic diseases. In: Ruddy S, Harris E, Sledge C, editors. Kelleys Textbook of Rheumatology. Vol 1.6 ed Philadelphia, Pennsylvania: W. B. Suanders Company; 2001. p. 321-33 Vanhoof J, Declerck K, Geusens P Prevalence of rheumatic diseases in a rheumatological outpatient practice. Ann Rheum Dis 2002; 61: 435-5 Ionescu R Esentialul in Reumatologie. Editura Amaltea.2006.p. 214 Macgregor A, Silman A Classication and epidemiology. In: Hochberg M, Silman A, Smolen J, editors. Rheumatology, vol 2: Elsiever-Saunders; 2003.p.757-64 Monson RR, Hall AP Mortality among arthritics. J Chronic Dis 1976;29:459-67. Mutru O, Laakso M, Isomki HA, Koota K Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. Cardiology 1989;76:71-7. Wallbergjonsson S, Ohman ML, Dahlqvist SR Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in northern Sweden. J Rheumatol 1997;24:445-51. Myllykangasluosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomaki H Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-7. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-94. Mutru O, Koota K, Isomki HA Causes of death in autopsied RA patients. Scand J Rheumatol 1976;5:239-40. Isomki HA, Mutru O, Koota K Death rate and causes of death in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1975; 4:205-8 Symmons DPM Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillires Clin Rheumatol 9:267285(1995) Cosh J A Survival and death in rheumatoid arthritis .7 Rheumatol 1984; 11: 117-9. Prior P, Symmons D P M, Scott D L, Brown R, Hawkins CF Cause of death in rheumatoid arthritis. Br 7 Rheumatol 1984; 23: 92-9. Mitchell D M, Spitz P W. Young D Y, Bloch D A, McShane D J, Fries J F. Survival, prognosis and causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29: 706-14. Constable T J, McConkey B, Paton A The cause of death in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1978; 37: 569. 15 Benn R T, Wood P H. Mortality in rheumatoid arthritis. British Journal of Preventive Medicine 1972; 26: 60.10. Symmons DPM (1995) Disease assessment indices: activity, damage and severity. Baillires Clin Rheumatol 9:267285 Schenkier, S. & Golbus, J Treatment of rheumatoid arthritis. New thoughts on the classic pyramid approach. Postgrad. Med. 91, 285286 (1992). Wilske, K. R. & Healey, L.A. Challenging the therapeutic pyramid: a new look at treatment strategies for rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 25, 47 (1990). Wilske, K.R. Inverting the therapeutic pyramid: observations and recommendations on new directions in rheumatoid arthritis therapy based on the authors experience. Semin. Arthritis Rheum. 23 (2 suppl. 1), 1118 (1993) 19. Combe B, Landewe R, Lukas C, Bolosiu HD, Breedveld F, Dougados M, Emery P, Ferraccioli G, Hazes JMW, Klareskog L, Machold K, Martin-Mola E et. al EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 doi:10.1136/ard.2005.044354 20. Weinblatt ME, Coblyn JS, Fox DA, Fraser PA, Holdsworth DE, Glass DN, et al Efcacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1985;312:81822. 21. Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R A 36 month comparative trial of methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:10608. 22. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF Longterm drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:188594. 23. Weinblatt ME, Kaplan H, Germain BF, Block S, Solomon SD, Merriman RC, et al Methotrexate in rheumatoid arthritis. A ve-year prospective multicenter study. Arthritis Rheum 1994;37:14928. 24. RCP Arava http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ Arava/169499ro1.pdf 25. Frank C. Arnett, MD, Steven M. Edworthy, MD, et al The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classication of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 31 Issue 3, Pages 315 324. 26. RCP Remicade http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ Remicade/190199ro1.pdf 27. RCP Enbrel http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ Enbrel/H-262-ro1.pdf 28. RCP Humira http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ humira/400803ro1.pdf 29. RCP RoActemra http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ RoActemra/H-955-ro1.pdj 30. J. Fransen, P.L.C.M. van Riel. The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (suppl. 39): S93-S99. 31. RCP Mabthera http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ Mabthera/025998ro1.pdf 32. RCP Orencia http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ orencia/H-701-ro1.pdf 33. Catalin Codreau, Lia Georgescu, Dan Ivan, Eugenia Mogiran, Stefan Suteanu, Maria Vlase Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis i tratament. Comisia de reumatologie, Bucureti, 2002. 34. Jack Vaxman, MD, New Orleans, LA Joint Surgery for Rheumatoid arthritis. 35. RCP Golomumab http://www.ema.europa.eu

15.

16. 17. 18.