3.

Efecte nocive biochimice ale azotailor i azotiilor la oameni (animale) Azotaii fosfaii i fluoridele sunt ioni anorganici care au generat ngrijorri considerabile n legtur cu efectele acestora asupra mediului. Legat de nitrai i fluoride aceast ngrijorare este legat n principal de sntatea oamenilor, dar nitraii i n special fosfaii cauzeaz eutroficizarea lacurilor i iazurilor, proces care este considerat nedorit. Proliferarea algelor de la mijlocul verii rezultat din eutroficizarea apelor reprezint o imagine frecvent n unele pri ale SUA. Nitraii i nitriii. Omul a alterat ciclul azotului prin practicile sale agricole i tehnologice. Schimbarea metodelor n agricultur, producerea alimentelor, urbanizarea i industrializarea au avut un impact n acumularea nitrailor n mediu. Agricultura intensiv a consumat o cantitate tot mai mare de ngrminte bazate pe azot, n special pentru porumb, legume i furaje. Reziduurile cu azot de le fermele de animale i de la cele de psri ca i tratamentul chimic al canalizrilor urbane au contribuit la sporirea reziduurilor de azot din sol i apa din mediu. Nitraii i nitriii sunt folosii pentru colorani i conservarea produselor din carne. Aceste practici conduc inevitabil la creterea expunerii oamenilor i animalelor la un nivel crescut al nitrailor n mncare, alimentaie i ap. (National Academy of Sciences, 1981) Azotul sub form de azotai este ngrijortor datorit marii solubiliti n ap a ionului acestuia i scurgerea, difuzarea ulterioar, precum i mobilitatea acestuia n sol i ap. Nitraii pot contamina apa subteran pn la nivele inacceptabile. Au fost prezentate multe rapoarte legate de creterea gradat a nivelului nitrailor n multe din sursele de ap potabil de la suprafa i subterane. Se estimeaz c n SUA media cantitii de nitrai n apa potabil este de 1,3 mg/L, reprezentnd deci aproximativ 2 mg. de nitrai pentru fiecare persoan zilnic. Aceast cantitate este considerat a fi neglijabil n comparaie cu totalul de 75 mg. de nitrai pentru fiecare persoan zilnic provenii din toate sursele. Totui exist zone cu concentraii mari de nitrai n ap unde expunerea este de 160 mg. ntr-o zi pentru o
1

persoan. Agenia de protecie a mediului din SUA a stabilit n 1977 un nivel maxim de contaminare a apei potabile cu nitrai de 10,2 mg/L. Nitriii se formeaz din nitrai sau din ionul de amoniu prin activitatea unor microorganisme din sol ap i tractul alimentar. n consecin ngrijorarea fa de nitraii din mediu este legat n parte de transformarea acestora prin intermediul sistemelor biologice n nitrii. Methemoglobinemia este cauzat la oameni de concentraii mari de nitrii i indirect de nitrai. Se manifest prin dificulti ale sistemelor transportatoare de oxigen din snge. Intoxicarea copiilor cu nitrai din ap de fntn a fost menionat pentru prima dat n 1944 n SUA. Mii de cazuri au fost raportate, n special n zonele rurale, majoritatea implicnd mbolnviri ale copiilor. O problem aprut mai recent este reprezentat de producerea de nirtozamine n alimente prin reacia nitriilor cu aminele secundare. Ali compui nitrai pot rezulta din reacii analoage ale nitriilor cu amide, uree, carbamai i ali compui ai azotului. S-a demonstrat c nitrozaminele produc lezri ale ficatului, leziuni hemoragice pulmonare, convulsii i com la obolani, precum i efecte teratogene la diferite animale de laborator. Compuii N-nitrozo reprezint o clas major de substane cancerigene i mutagene. Inducerea tumorilor prin doze unice de compui N-nitrozo demonstreaz puterea lor de aciune. Dei este greu de extrapolat efectul cancerigen de la animale la om, datele sugereaz destul de puternic c aceti compui sunt de asemenea cancerigeni pentru om. (Casarett, L.J., Doull, J., 1991) N-nitrozo derivaii au nceput a fi studiai nc din 1937 n urma observaiei c Nnitrozo-dimetilamina (NDMA) a indus leziuni hepatice la persoanele expuse. Cercetrile ulterioare au pus n eviden efecte toxice, cancerigene i mutagene ale N-nitrozo derivailor cu structuri din cele mai diverse. Cercetrile experimentale iniiale au artat c oile hrnite cu o diet coninnd pulbere de pete conservat cu nitrit fac o boal sever a ficatului. Identificarea a NDMA
2

ca agent toxic responsabil al acestor efecte a determinat cercetri de evaluare a prezenei i concentraiei N-nitozo derivailor n alimentele destinate consumului uman i animal. S-a constatat c N-nitrozoaminele se gsesc att n mediul nconjurtor ct i n numeroase produse din carne, pete i alte produse consumabile, concentraia lor fiind de ordinul microgramelor/kg. De la descoperirea proprietilor cancerigene ale nitrozo-dimetilaminei (NDMA) de ctre Magee i Barnes n 1956 i pn n 1981 peste 300 de compui din aceast clas (inclusiv N-nitrozoamidele) au fost testai, gsindu-se c 86% (290) dintre ei sunt cancerigeni. Acest tip de ageni cancerigeni a fost studiat extrem de amnunit dat fiind faptul c prezint o serie de particulariti aa cum sunt: -cancerogenitate (i mutagenitate) foarte ridicat; -organotropism accentuat, producnd tumori n mod specific n anumite organe; -posibilitatea formrii uoare in vitro i chiar in vivo prin contactul dintre o amin secundar i un nitrit care reprezint agentul de nitrozare. Proprietile lor cancerigene, toxicitatea, datele privind relaiile structuractivitate, modul lor de obinere, de metabolizare precum i mecanismul lor de aciune fac obiectul unor excelente recenzii cu caracter exhaustiv. (Voicule,N.,1991) n multe locuri nitritul este utilizat ca un aditiv al alimentelor i mai apare n rezervele alimentare prin reducerea nitratului. Nitratul este omniprezent n mediul nconjurtor i este i el folosit ca i component al conservanilor alimentari. n unele condiii nitratul este redus la nitrit, n special prin activitatea sistemelor microbiologice. Aceast reducere poate aprea n rezervele alimentare depozitate la temperatura camerei, o situaie relativ comun n rile mai puin dezvoltate unde prezena sistemelor frigorifice de depozitare pentru locuin nu este att de comun (Wesburger and Horn, 1990). Reducerea este de asemenea imediat mediat de flora bacterian oral la indivizii care au consumat alimente constituite n special din plante n nitrai (Branbury Rept. 12, 1982).

Aminele secundare i alte asemenea substane nitrogeneratoare sunt rspndite peste tot n mediu (alimente) i de asemenea pot aprea i n urma proceselor digestive. Poteniala expunere la nitrii exogeni sau compui endogeni ai nitriilor poate fi determinat prin metode sensibile i specifice ale lui Bartsch and co. care determin prezena nitroprolinelor necanceroase n urina indivizilor crora li s-a administrat o doz de prolin. Aceste reacii nitrificatoare pot fi inhibate prin neutralizarea preferenial i competitiv a nitrailor cu substane aprute natural sau sintetice ca: vitamina C, vitamina E, sulfamat i anumii antoxidani ca i butil hidroxitoluen, acid galic, chiar i aminoacizi i proteine. S-a recurs la trecerea n practic a acestor reacii. Astfel, carnea conservat cu nitrii este n acelai timp tratat cu ascorbat, eritrobat astfel nct se scade apreciabil cantitatea de dimetil nitrozamin, nitroprolidine i alte nitrozamine detectabile. n plus, aceast interaciune poate cntri i n scderea incidenei cancerului de stomac i a hipertensiunii n SUA din ultimii 40 ani, determinat de nlocuirea alimentelor srare i murate cu cele congelate. S-au exprimat ngrijorri n legtur cu creterea concentraiei azotailor n apa potabil, datorate practicilor agricole i utilizrii ngrmintelor. Aceasta nu ar fi o problem dac oamenii consum zilnic fructe i legume ca surse de vitamina C si vitamina E care vor distruge nitrii formai in vivo din nitrai. Aceast metod de neutralizare a nitriilor cu vitamina C este folosit, de asemenea, n anumite preparate farmaceutice cu posibili substitueni nitroderivai. Cteva dintre alchilnitrozuree, n special etil derivatul, determin formarea de tumori ale creierului mai ales prin injecii intravenoase. Aceste alchilnitrozuree asigur metode unice de inducere specific a tumorilor neuronale i a leziunilor asociate. Substanele chimice de acest tip sunt active i transplacental, determinnd o mare inciden a cancerului la nou nscui dup o singur doz administrat femeii gravide n ultimul trimestru al sarcinii. Se pune ntrebarea dac relativ rarele cazuri de tumori canceroase ale creierului uman i sistemului nervos aprute relativ devreme au la origine
4

un efect transplacentar similar cu cel al unor compui de acest tip, nc necunoscui. Dac este aa, administrarea unor cantiti optime de vitamina C i vitamina E ar putea preveni aceast secven nedorit de reacii. ntre aceste alchilnitrozouree, N-nitrozoureele s-a demonstrat c sufer in vivo ohidroliz neenzimatic, punnd n libertate carbocationi i izocianai. S-a pus n eviden c unii reprezentani ai acestei clase de substane (ca i 1-cloretil-1nitrozociclohexilureea -CCNU-) precum i unii metabolii ai acestora interacioneaz direct sau indirect cu ADN-ul demonstrnd astfel caracterul cancerigen i mutagen pe care l posed. Aminele teriare i cuaternare i n special dimetil diaminoderivaii pot reaciona cu nitriii n condiii similare, elibernd dimetil dinitrozamin. Multe medicamente au o structur care permite aceast reacie i rmne de studiat n legtur cu posibilul risc al oamenilor. Cimetidina i medicamentele de acelai gen folosite n tratarea ulcerelor gastic sau duodenal, pot forma compui nitrozo cu o structur ca o mimeaz pe cea a alchinitrozureelor. Cu toate c acest compus este mutagen, dou teste realizate pentru determinarea potenialului cancerigen au fost total negative, sugernd c n condiii in vivo acest compus nitrozo poate fi detoxifiat. Unul din efectele nocive al azotailor i azotiilor, n mod direct sau indirect, l constituie methemoglobinemia. Ca i instrument de studiu al efectelor hipoxiei periferice, methemoglobinemia este mult mai puin relevant dect altitudinea simulat, nlocuirea oxigenului sau chiar expunerea la monoxid de carbon. Dac substanele generatoare de methemoglobin nu sunt infuzate continuu este imposibil meninerea unui nivel stabil al pigmenilor pe o perioad lung de timp. Numeroase mecanisme intraeritrocitare sunt capabile s reduc methemoglobina la hemoglobin. Dup o singur doz de substan nociv, nivelul methemoglobinei crete brusc i apoi scade spre normal n perioade care variaz larg la diferite specii (vezi tabel.).

Adesea, substanele care produc creteri ale methemoglobinemiei, spre deosebire de monoxidul de carbon, au i alte efecte care contribuie esenial la manifestarea toxicitii. Nitriii, hidroxilaminele, esterii alifatici ai acidului azotic i azotos sunt toi vasodilatatori prin conversia lor n nitroxid in vivo. Acesta poate produce hipotensiune ortostatic, tahicardie, tulburri circulatorii i colapsul cardiovascular, astfel nct hipoxia anemic este compus din hipoxie stagnant i hipoxie hipochinetic. Aminele aromatice i compuii nitrai par a avea efecte complexe cardiace, care pot fi cauza principal a morii la oameni i la unele specii de animale. Hemoliza intravascular este indus de sruri clorate, doze mari de hidroxil amine si chiar PAPP. Methemoglobinemia poate fi in mare parte extracelular i confudat cu sulfhemoglobinemia i cu corpurile Heinz. Este greu de crezut c vreo substan produce o methemoglobinemie pur, necomplicat de efecte asupra altor organe sau esuturi, dar PAPP n doze moderate are puine, dac ntr-adevr exist, efecte secundare. Exist diferene mari ntre diferite substane pentru nivelul de methemoglobin la moarte, aa cum s-a msurat la o singur specie. De aceea este neadecvat a sugera c exist un nivel letal al methemoglobinei fr a lua n considerare substana specific din experiment i specia folosit. Resursele metabolice ale eritrocitelor i ale mamiferelor sunt destul de puine n conversia methemoglobinei. Aceast conversie se realizeaz cu consum de energie. Doar dou alternative anaerobe sunt disponibile pentru metabolismul glucozei (generator de energie): calea glicolitic Embden Myerhof i untul pentozofosfailor. Activitatea reductazelor methemoglobinei n eritrocitele mamiferelor*

Cercettori Specii Porc (1) 0,37 (2) 0,37

6

(3)

(4) 0,09

(5)

Activitatea la diferite specii / Activitatea la om

Cal Pisic Vac Capr Cine Oaie obolan Porc de Guineea Cobai oarece

0,75 0,80 1,1 1,4

0,50 0,50 0,75 0,75 0,88 1,0 1,4 1,2 3,5 1,3 2,4 3,3 1,4 0,85

0,64 1,2 1,1 1,3 2,1 1,9 1,9 3,8 5,0 4,5 7,5 9,5 1,0 1,0

*Date de la diferii cercettori care au folosit celule roii tratate cu nitrii, utiliznd glucoza ca substrat. Au fost normalizate realiznd un raport ntre activitatea substanelor la diferite specii fa de activitatea la om n eritrocite. Cercettorii indicai sunt: Smith i Beutler, 1966b; (2) Malz, 1962; (3) Kiese i Weis, 1943; (4) Robin i Harley, 1966; (5) Stolk i Smith, 1966; Smith et al., 1967, Bolyai 1972

Controlul methemoglobinei induse exogen. Aa cum s-a artat anterior substanele generatoare de methemoglobin au de obicei efecte toxice suplimentare, care contribuie la intoxicarea general a organismului. Totui, reducerea nivelului methemoglobinei din circulaie la pacienii cu simptome, reprezint inta dorit a tratamentului. Pentru substanele care produc i hemoliz aceast int poate fi realizat doar prin transfuzii. Dac methemoglobina este intracelular i celulele sunt normale, administrarea intravenoas a 1-2 mg/kg corp de albastru de metilen genereaz de obicei, reacii dramatice. Cu toate c albastrul de metilen nu este general eficient mpotriva tuturor substanelor care produc methemoglobinemie aa cum au artat testele in vitro asupra suspensiilor de eritrocite umane, realizeaz totui o protecie evident pentru animalele de laborator mpotriva tuturor substanelor testate. O posibil alternativ pentru albastrul de metilen, care ar elimina leziunile n transportul oxigenului, ar putea fi oxigenul hiperbaric. Oxigenul la 4 atm. Scade mortalitatea i nivelul methemoglobinei la obolanii tratai cu nitrii. Mecanismul de
7

realizare a potrivirii cu nitrii nu este cunoscut, dar oxigenul hiperbaric pare s inhibe acetilarea PAPP-ului care este un mecanism important n detoxifierea acestuia. Acesta poate fi adevrat i pentru compuii amino-aromatici nrudii care genereaz methemoglobina. La oareci, albastrul de metilen i oxigenul hiperbaric par a avea efecte suplimentare n prevenirea otrvirii cu nitrii. (Casarett, L.J., Doull, J., 1991)

Referat realizat de http://www.referate-online.org