CLASIFICARE SI APLICATII CLINICE

Majoritatea cercetarilor in oncologie sunt focalizate pe intelegerea procesului de cancerogeneza la nivel molecular si detectia tintelor moleculare implicate in acest proces Scopul utilizarii: Profilaxie Detectia bolii in faze precoce ex. Imagistica moleculara Tratament: Infrangerea mecanismelor de rezistenta la agentii citostatici actuali Noi modalitati terapeutice
Fenotipul malign este caracterizat prin: Proliferare excesiva Migrare anormala Variabilitatea genetica

etapele principale in dezvoltarea cancerului sunt Initierea alterarea materialului genetic Promotia acumularea si fixarea leziunilor Invazia si metastazarea I ) Starea de echilibru la nivel celular este mentinuta de: a) oncogene si expresia lor - FC si FC-R - Proteine implicate in caile de transductie a semnalului extern spre genom Proteine plasmatice Proteina G - Proteine nucleare - Polipeptide neclasificate b) genele tumor-supresoare P53 Rb

c) Reparazele - intervin in repararea leziunilor prin: sisteme de control in puncte-cheie ale ciclului celular apoptoza lungimea telomerelor - tipuri : excision repair DRP de recunoastere a leziunilor topoizomerazele I si II ERCC d) Apoptoza Cai: - p53 dependenta - p53 independenta Proteine care stimuleaza apoptoza: bcl- xs ( inhiba bcl-2 si bcl-xl), p 53 Proteine care inhiba apoptoza bcl-2 si bcl-xl Dereglarea acestor sisteme conduce la dezechilibru, acumulare de leziuni care nu mai pot fi reparate si la aparitia tumorii

II) Invazia si metastazarea: Invazia: atasarea la ME caderinele recunoasterea moleculelor din ME de catre cel. tum. Prin activarea unor receptori specifici - secretia de enzime litice - locomotia Metastazarea: - invazia vasculara - formarea de trombi - leziuni endoteliale extravazate - NAG (neoangiogeneza) ocupa loc central in procesul metastazarii, activat de FC (VEGF, PDGF, EGF, TGF , TGF, TNF, IL8 ) - proliferare in organul invadat

Bevacizumab in the adjuvant setting: angiogenesis is involved throughout tumour development

Premalignant stage
(Avascular tumour)

Malignant tumour
(Angiogenic switch)

Tumour growth
(Vascularised tumour)

Vascular invasion
(Tumour cell intravasation)

Dormant micrometastasis
(Seeding in distant organs)

Overt metastasis
(Secondary angiogenesis)

Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression

Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol

TINTELE MOLECULARE
INHIBITORI AI PROLIFERARII: 1) Inhibitori ai FC si/sau FC-R 2) Inhbitorii cailor de transductie a semnalului 3) Frenatori ai progresiei ciclului celular 4) Activatori ai diferentierii celulare 5) Agenti cu actiune asupra reparazelor 6) Activatori ai apoptozei Inhibitori ai invaziei si metastazarii Inhibitori MT (multi target) Vaccinoterapie Manipularea genetica

I) Inhibitori ai proliferarii
Inhibitori ai FC si/sau FC-R: 1.1 Blocarea EGF-R (Her 1) frecvent expresie aberanta in diferite tipuri de cancer Structura : domeniu de fixare extracelular portiune transmembranara domeniul TK (tirozinkinazic) pe partea interna a membranei capat carboxilic

Utilizare clinica actuala: 1.1.a. Cetuximab (Erbitux) = se fixeaza de domeniul extracelular al EGFR
Cc colo-rectal metastazat = standard in linia 2: SFP (supravietuirea fara progresie) asociat la PCT schema FolFox4 (studiul Explore) = linia 3 : SV (supravietuirea) asociat la MCT schema Irinotecan Cc bronho-pulmonar metastatic RO = 25%, BS=38%, studii in curs Cc ovarian studii in curs 1.1.b. Gefitinib (Iressa) = inhibitor tirozinkinazic Cc bronhopulmonar studii in curs (Ideal 1si 2 monoterapie : RO=12 - 18%, SV1 = 25-35% asociat chimioterapiei nu aduce beneficii ( st Intact 1 si 2) Cc. ovar st in curs Cc. pancreas st in curs

1.1.c. Erlotinib (Tarceva) = inh TK Cc bronhopulmonar metastatic standard linia 2 in monoterapie: SV1 = 45% (st Perez si BR-21) - asociat chimioterapiei = fara beneficiu (st Talent, Tribute) Cc pancreatic metastatic standard linia 1 in asociere cu MCT Gemzar, SV 1 cu 7%, RO cu 10% (st NCIC - CTG) Cc ovarian metastatic chimiorezistent studii in curs ( RO=8%)

1.2. Blocanti Her 2 neu: 1.2.a. Transtuzumab (Herceptin) = Ac monoclonal Cc mamar avansat Her pozitiv - standard linia 1, SV in monoterapie si in asociere cu taxani PTX, DTX (2 studii) Cc mamar operabil Her pozitiv = standard Cc pulmonar (ADK) studii in curs Cc pancreatic studii in curs Cc ovarian studii in curs

1.3. Blocanti bcr-ablR (produs al oncogenei c-kit) 1.3.a. Imatinib (Gleevec) GIST avansat = standard linia 1 , SV (5ani) GIST operabil - SFR (supravietuirea fara resuta), adm adjuvant LGC standard linia 1 1.4. Blocanti receptori peptidici: 1.5. Inhibitorii unor agenti de suprafata exprimate de unele celule tumorale 1.5.a. Mabthera Ac monoclonal anti CD 20+ LNH agresiv = standard linia 1: SV5 , SFP 24% (st Gela, Coffier) LNH foliculare si in manta - RO si durata acestuia (st Herold si al grupului german) 1.5.b. Alemtuzumab Ac anti CD 20+ 1.5.c Ac monoclonal radioconjugati 1.5.d Blocanti IL6 = Velcade

 2)INHIBITORI AI CAILOR DE TRANSDUCTIE A SEMNALULUI 2.1. Inhib ai caii ras, rho Inhib ai farnesilarii Inhib ai geranil-geranilarii 2.1.a. Zarnestra studii (cc pulmonar, cc pancreas) 2.1.b. Lonarfarnib (Sarasar)- studii 2.1.c. Tipifarnib studii(cc testicular) 2.2. Inhib caii PKC (proteinkinaza C) prin oligonucleotide antisens 2.2.a. Affinitak - studii (cc pulmonar)

 2.3. Inhibitorii caii raf 1, serin-treoninkinazici 2.3.1. ISIS 5132 - studii 2.4. Inhibitorii cailor de semnalizare prin manipularea nivelului de Ca intracelular 2.5. Inhibitori m-TOR 2.5.1 Temsirolimus Cc renal avansat/metastatic cu indice prognostic = standard linia1, SV cu 49% si SFP cu 95% 2.6. Inhibitori Cox2 (creste PG H) 2.6.1. Celecoxib studii (cc colorectal. cc pulmonar) 2.6.2. Rofecoxib

 3) Frenatori ai progresiei ciclului celular prin actine asupra proteinelor cheie din punctele de control: p53, Rb, p21, cdk (studii cu Flavopiridol) 4) Stimularea diferentierii celulare- retinoizii (Izotretinoin, Bexaroten) studii in cc ORL, pulmonar, mamar 5) Actiune asupra reparazelor

6) Agenti care influenteaza apoptoza 6.1 Oblimersen (anti bcl2)

II) INHIBITORI AI INVAZIEI SI METASTAZARII- NAG

Tinte moleculare: - vasculare cel endoteliale , ex Endostatin, Angiostatin, Bryostatin, Atrasentin - NAG : VEGF , VEGFR, metaloproteinaze 1) Inh VEGF Bevacizumab (Avastin) Cc pulmonar metastazat (ADK) standard linia 1 in combinatie cu PCT (schema PTX+Carbo) RO , SV1(studiu ECOG 4599) Cc colo-rectal metastazat- standard linia 1 in asociere cu PCT , SV(18-20 luni) si RO (40-45%) studii Hurwitz, Kabbinavar/ SV si RO/linia2 (st Gianantonio) Cc mamar metastazat HER negativ standard linia 1 Cc pancreas in asociere cu Tarceva si Gemzar - studii 2) Inh tirozin kinazici ai TK VGFR 3) Inh metaloproteinaze : Marimastat, Primomastat 4) Alti inhibitori: Talidomida , Squalamina

VEGF makes the tumour vessels abnormal

Normal vessel
Maturation factors

Tumour vessel
Growth factors (VEGF) Integrins Fewer support cells

No growth factors Tight Support cells

Leaky

1Jain RK. Semin Oncol 2002;29(Suppl. 16):39; 2Carmeliet P. Nat Med 2003;9:65360

III) INHIBITORI MULTITARGET

Sunitinib (Sutent) inhiba PDGFR, VEGFR 1,2,3 cu actiune dubla (inh proliferarea, NAG) Cc renal avansat/metastazat, indice prognostic scazut si intermediar = standard linia 1 SFP (st Motzer) si in linia 2 RO GIST = standard linia 2 dupa esec la Imatinib ( SV, dubleaza SFB, RO DE 4X) 2) Sorafenib (Nexavar) inh PDGFR, ras, VEGFR Cc renal cu indice prognostic mediu si scazut standard linia 2, SFP cu 3 luni, SV cu 40% Hepatocarcinom = standard linia 1 , SV cu 44%

IV) VACCINOTERAPIA
- Vaccinuri autologe si alogenice modificate pt a elibera antigene si pt a creste raspunsul imun (adm concomitenta de citokine GM-CSF) Utilizarea unor antigene exprimate de celulele tumorale la suprafata acestora Ac antiidiotipici fata de antigene tumorale si utilizarea lor ca substitut fata de antigenul tumoral Studii in curs: cc colo-rectal, cc renal, colo-rectal, pulmonar, melanom

V) TERAPIA GENICA Transfectia genica prin transportori adenovirali (studii in curs cancere ORL)