DIABETUL ZAHARAT

PROF. DR. POPA AMORIN-REMUS

1. Definiia i clasificarea diabetului zaharat
2. Importana i epidemiologia diabetului zaharat
3. Patogeneza diabetului zaharat
4. Screeningul i diagnosticul diabetului zaharat
5. Managementul clinic al diabetului zaharat
6. Abordarea n practic a diabetului zaharat
Structura
grup de boli metabolice caracterizate prin:
hiperglicemie cronic indus de defecte n secreia i/sau aciunea
insulinei
modificri n metabolismul lipidic i proteic
consecine pe termen lung - apariia complicaiilor cronice:
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Cardiopatia ischemic
Arteriopatia
Boala cerebrovascular

Aceste complicaii pot fi prevenite printr-un control multifactorial,
intensiv i instituit precoce
Definiia diabetului zaharat

ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
DZ tip 1:
produs prin deficit absolut de insulin, ca urmare a distruciei
celulelor beta pancreatice
etiologie multifactorial i se descriu dou subtipuri:
autoimun
idiopatic

DZ tip 2:
90-95% din cazuri
consecina asocierii a 2 mecanisme care se influeneaz
reciproc:
scderea secreiei de insulin
insulinorezistena
Etiopatogeneza:
factori genetici
factori ctigai
Clasificarea etiologic a diabetului zaharat
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
Tipuri specifice de diabet:
Defecte genetice ale celulelor beta pancreatice
Defecte genetice ale mecanismului de aciune a insulinei
Pancreatopatii exocrine
Endocrinopatii
Medicamente sau substane chimice
Infecii
Sindroame genetice

DZ gestaional:
apare n timpul sarcinii i este produs prin mecanismele tipului 1 sau 2

Hiperglicemie intermediar sau prediabet:
glicemie bazal modificat
scderea toleranei la glucoz
Clasificarea etiologic a diabetului zaharat
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
1. Definiia i clasificarea diabetului zaharat
2. Importana i epidemiologia diabetului zaharat
3. Patogeneza diabetului zaharat
4. Screeningul i diagnosticul diabetului zaharat
5. Managementul clinic al diabetului zaharat
6. Abordarea n practic a diabetului zaharat
Structura
GLOBAL PROJECTIONS FOR THE DIABETES
EPIDEMIC: 2003-2025 (millions)
25.0
39.7
59%
10.4
19.7
88%
38.2
44.2
16%
1.1
1.7
59%
13.6
26.9
98%
World
2003 = 189 million
2025 = 324 million
Increase 72%
81.8
156.1
91%
18.2
35.9
97%
n Romnia:

450.00 persoane cu diabet cunoscut
450.000 persoane cu diabet necunoscut
50.000 noi cazuri n fiecare an

Epidemiologia DZ
8-10% din bugetul pentru sntate
Costurile se tripleaz n momentul apariiei complicaiilor:
Renale dializ
Cardiovasculare terapie intensiv coronarian
AVC terapie intensiv i recuperare
Retiniene fotocoagulare laser
Costul DZ
1. Definiia i clasificarea diabetului zaharat
2. Importana i epidemiologia diabetului zaharat
3. Patogeneza diabetului zaharat
4. Screeningul i diagnosticul diabetului zaharat
5. Managementul clinic al diabetului zaharat
6. Abordarea n practic a diabetului zaharat
Structura
Insulino-rezisten Disfuncie |-celular
Susceptibilitatea genetic, obezitatea, sedentarismul
Ficat
| Producia
hepatic a
glucozei


Muchi i esut
adipos
+ Utilizrii
glucozei prin
mecanisme
dependente de
insulin
Reducerea secreiei
|-celulare de insulin



Imposibilitatea
celulelor
beta de a compensa IR
Etipatogeneza DZ tip 2
Disfuncie
|-celular
Lipotoxicitate
(| AGL, TG)
Glucotoxicitate
(Hiperglicemie)
Insulinorezistena
Glucotoxicitatea i lipotoxicitatea:
principalele mecanisme ale disfunciei beta-celulare
Mecanismele patogenetice n DZ tip 2

Normal
Caracterul evolutiv al DZ tip 2
Scderea
toleranei
la glucoz
DZ tip 2
Glicemia bazal
Sensibilitatea la insulin
Secreia de insulin
Insulino-
sensibilitate
Secreie
normal de
insulin
Normoglicemie
Hiperglicaemia
Epuizare
-celular
Insulino-
rezisten
DZ tip 2 cu
complicaii
Dup Bailey CJ et al. Int J Clin Pract 2004; 58:867876.
Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S1S7.
Insulinorezisten
Mecanismele patogenetice n DZ tip 2
Istoria natural a DZ tip 2


Insuficiena
| celular
Glucotoxicitatea
Genetici
Insulino-
rezistena
Vrsta
Amilina
Hexozamine
Alii (??)
Lipotoxicitatea
AGL
TG
+ Efectului
incretinic
TNF-o
Factori patogenetici implicai n alterarea progresiv a
secreiei de insulin
RA DeFronzo et al. In International Textbook of Diabetes Mellitus,3
rd
edition, 2004: 389-438
Mecanismele patogenetice n DZ tip 2
ETIOPATOGENEZA DZ TIP 1
Distrucia celulei beta pancreatice:
Necroza
Apoptoza

Factori favorizani:
Factori genetici
Factori de mediu
Factori imunologici
Evenimente precipitante
ETIOPATOGENEZA DZ TIP 1
Factori inflamatori
(IL1, Il6, NO, TNFo, radicali liberi)


Activarea cii caspazei

Apoptoza beta celular









ETIOPATOGENEZA DZ TIP 1

Complicaii acute:
cetoacidoza
hipoglicemia

Complicaii cronice:
Retinopatia
Nefropatia
Neuropatia
Cardiopatia ischemic
Arteriopatia
Boala cerebrovascular

Asocieri morbide:
HTA
DLP
Obezitate
Hiperuricemie
Sindrom metabolic
Riscul indus de diabetul zaharat
1. Definiia i clasificarea diabetului zaharat
2. Importana i epidemiologia diabetului zaharat
3. Patogeneza diabetului zaharat
4. Screeningul i diagnosticul diabetului zaharat
5. Managementul clinic al diabetului zaharat
6. Abordarea n practic a diabetului zaharat
Structura
simptomatologie specific (poliurie, polidipsie, scdere n
greutate) i o glicemie plasmatic >200 mg/dl

Sau

evidenierea a cel puin dou valori crescute ale glicemiei
bazale (> 126 mg/dl)

Sau

evidenierea unei glicemii > 200 mg/dl la 2 ore dup 75 g
glucoz (TTGO)
Diagnosticul diabetului zaharat
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
WHO/IDF Report, 2006
Diagnosticul hiperglicemiei intermediare
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
WHO/IDF Report, 2006
Glicemia bazal modificat:

glicemia bazal ntre 110 mg/dl i 125 mg/dl




Scderea toleranei la glucoz:

glicemia la 2 ore post TTGO ntre 140 mg/dl i 199 mg/dl
Semnificaia hiperglicemiei intermediare
Risc pentru diabet
zaharat

Risc pentru
complicaii
cardiovasculare
La cine?
persoanele cu vrsta peste 45 de ani
din populaia general
la interval de 3 ani
Screening-ul pentru diabetul zaharat tip 2
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
WHO/IDF Report, 2006
Cum?
glicemia bazal din snge venos (preferabil) sau din snge capilar
TTGO poate fi utilizat la persoanele cu GBM (glicemia >110 mg/dl i
<126 mg/dl)
Persoane aflate la risc crescut pentru diabetul zaharat tip 2
1. Rude de gradul I cu diabet zaharat

2. Suprapondere (IMC > 25 kg/m
2
)

3. Activitate fizic redus

4. Grupuri etnice cu risc crescut

5. Istoric de glicemie bazal modificat sau scderea toleranei la
glucoz

6. Hipertensiune arterial
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
Persoane aflate la risc crescut pentru diabetul zaharat tip 2
7. HDL colesterol s 35 mg/dl i/sau trigliceride serice >
250 mg/dl
8. Istorie personal de diabet gestaional sau femei care
au nscut copii cu greutatea peste 4.5 kg
9. Ovar polichistic
10. Boli cardiovasculare aterosclerotice
11. Alte condiii asociate cu insulinorezistena
Tineri supraponderali care prezint nc 2 FR
la intervale de 2 ani, ncepnd de la vrsta de 10 ani
sau de la debutul pubertii
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
Tabloul clinic al DZ tip 1
Semne i simptome datorate diurezei osmotice:
poliurie, nicturie
sete, polidipsie
vedere nceoat
deshidratare

Semne i simptome datorate deficitului insulinic:
hiperglicemie i glicozurie important
oboseal extrem
epuizare muscular
scdere n greutate
cetoz, cetoacidoz

Simptome asociate cu scderea rezistenei la infecii:
infecii tegumentare
prurit genital

Simptome asociate cu deficitul balanei calorice:
creterea apetitului
scdere n greutate
Tabloul clinic al DZ tip 1 i DZ tip 2
DZ tip 1 DZ tip 2
Vrsta la
diagnostic
Majoritatea < 40 ani Majoritatea > 40 ani
Greutatea De obicei normoponderali,
scdere recent n greutate
Suprapondere/obezitate
Cetoacidoza Poate s apar spontan Foarte rar apare spontan,
exist factori precipitani
Necesitatea IT Dependen de insulin
pentru supravieuire
Nu necesit IT pentru
supravieuire
Peptid C Negativ Pozitiv
Auto-anticorpi
(ICA, anti-GAD)
Pozitivi Negativi
1. Definiia i clasificarea diabetului zaharat
2. Importana i epidemiologia diabetului zaharat
3. Patogeneza diabetului zaharat
4. Screeningul i diagnosticul diabetului zaharat
5. Managementul clinic al diabetului zaharat
6. Abordarea n practic a diabetului zaharat
Structura

Multifactorial:

Control glicemic
Control tensional
Control lipidic
Control ponderal
Control antiagregant


ncurajarea strii de nefumtor

Principiile managementului clinic
Precoce

Intensiv
Control Multifactorial, Intensiv, Precoce
Glicemic Lipidic Tensional Ponderal Plachetar
Suport psihosocial Condiia de nefumtor este obligatorie
Identificare
Evaluare
Obiective
Intervenie
ngrijire
Glicemice Lipidice Tensionale Poderale Plachetare
Screening DZ
Complicaii macro si microvasculare; risc cardiometabolic
Terapie


Educaie terapeutic
Monitorizare
Evaluare
OSV
Farmacoterapie
orala
IT
M
A
N
A
G
E
M
E
N
T
C
L
I
N
I
C

X X X X
N. Hancu, 2007
Principiile managementului clinic
Parametru Obiectiv
Controlul glicemic
A1c
Glicemia preprandial din snge capilar
Glicemia postprandial din snge capilar

Controlul tensional: TA
Controlul lipidic
LDL colesterol
Trigliceride
HDL colesterol
Controlul ponderal
Normoponderali
Supraponderali i obezi

< 7% (< 6.5% )
90-130 mg/dl
< 180 mg/dl

< 130-80 mmHg

< 100 (<70)mg/dl
< 150 mg/dl
>40 ( 50) mg/dl

Meninerea greutii
+ greutii cu 10%
Obiectivele managementului clinic
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
HbA
1c
este considerata standardul de aur pentru
monitorizarea glicemiei

Se exprima ca procent din totalul hemoglobinei (normal
4-6%)


Reflecta o medie a valorilor glicemiei pe o perioada
anterioara de 2-3 luni
Hemoglobina glicozilat
Conceptul TEME
Terapie:
Optimizarea stilului de via
Farmacoterapie
Educaie terapeutic: motivare,responsabilizare
Monitorizare control curent
Evaluare eficien, cost
Managementul clinic
N. Hncu, Anca Cerghizan: In Cardiovascular risk in Type 2 DM, Springer Verlag, 2003
Optimizarea stilului de via (OSV)
Principiile dietei la persoanele cu diabet zaharat
Necesarul caloric Compoziia dietei
Necesarul caloric bazal:
20-25 kcal/kg corp/zi


Suplimentarea caloric n funcie de
activitatea fizic:
- in caz de sedentarism +30% kcal
- activitate fizic moderat +50% kcal
- activitate fizic intens +100% kcal


Circumstane speciale:
- Pentru a obine o scdere din greutate
se reduc 500-1000 kcal din necesarul
calculat
- Pentru a obine o cretere n greutate se
adaug 500 kcal/zi
Hidrai de carbon
(compleci)
- 50-55% din raia caloric
- fibre 40 g/zi

Proteine 15-20%

Lipide <30%
- Lipide saturate <7%
- Colesterol<300mg/zi

Sodiu 3-4 g/zi

ndulcitorii necalorigeni
(aspartam, zaharin, ciclamat)
pot fi consumai n cantiti
moderate
Minim 150 min / sptmn 3 zile / spt.
Exerciiu aerobic moderat (mers pe jos)
Exerciiu de rezisten (n absena retinopatiei)
Optimizarea stilului de via (OSV)
Activitatea fizic
Recomandri:
Precauii:
Neuropatie
Hipoglicemii
BCV
ADA, 2007. Diabetes Care, 30, suppl 1: S4-S41
Farmacoterapia diabetului zaharat tip 1
Insulina care salveaz viaa!
Porcin
Bovin
Uman
Analogi de insulin
N. Paulescu, 1869-1931
31.08.1921, Archives Internationales de Physiologie,vol. XVII:
Recherches sur la rle du pancras dans lassimilation nutritive
Structura primar a insulinei umane
2 lanuri polipeptidice:
51 aminoacizi
Insulina
Efect terapeutic:
Scderea glicemiei prin:
| utilizrii periferice a glucozei
+ produciei hepatice de glucoz
Hormon secretat de celulele beta din pancreas:
efect hipoglicemiant
efect anabolic
Rol n metabolismul:
glucozei
proteinelor
lipidelor
Acioneaz:
ficat
muchi
esut adipos
Insulinoterapia
Indicaiile tratamentului cu insulin:
DZ tip 1 (indicaie absolut)
DZ tip 2 necontrolat prin OSV i TO
Diabetul gestaional
Unele tipuri specifice de diabet

Contraindicaiile tratamentului cu insulin:
NU EXIST, atunci cnd exist indicaia
La cei cu alergii la insulin se aplic desensibilizarea
Indicaiile tratamentului cu insulin n DZ tip 2
Eec n atingerea controlului glicemic prin doze maxime de
ageni antihiperglicemiani orali
Decompensarea generat de evenimente intercurente:
Infecii
Traumatisme acute
Perioperator
Sarcina i lactaia
Insuficiena hepatic
Insuficiena renal
Alergii sau reacii adverse la medicaia oral
Infarctul miocardic acut
Insulinoterapia
Complicaiile tratamentului cu insulin:
Hipoglicemia (cel mai frecvent i mai redutabil)
Lipodistrofia la locul de injectare (lipoatrofia, lipohipertrofia)
Alergia la insulin (localizat, generalizat)
Rezistena la insulin (prin mecanisme imunologice)
Edemul insulinic
Tulburrile de refracie
Creterea n greutate
Factori care influeneaz absorbia,distribuia,
aciunea i eliminarea insulinei
Tipuri de insuline dup aciune
Insuline bazale (cu aciune prelungit)
- insulina glargine Lantus 24 ore
- insulina detemir Levemir 18-20 ore
Insuline cu aciune intermediar
- insulina NPH (Insulatard, Humulin N, Insuman Bazal)
Insuline cu aciune scurt
- Actrapid
- Humulin R
- Insuman Rapid
Insuline cu aiune rapid
- Apidra
- Humalog
- Novorapid
Insuline premixate
- Mixtard, Humulin M3, Insuman Comb
- Humamix 25, Novomix 30
Caracteristicile farmacodinamice ale insulinelor
GT McMahon, RG Dluhy. NEJM, 21 sept 2007
Caracteristicile farmacodinamice ale insulinelor
Reprezentarea schematic a profilului ideal de
aciune a insulinelor n diferite scheme de IT
Reprezentarea schematic a profilului ideal de
aciune a insulinelor n diferite scheme de IT
Locurile de administrare a insulinelor


Stadiul I : optimizarea stilului de via

Stadiul II: monoterapia oral

Stadiul III: terapia oral combinat

Stadiul IV: insulinoterapia asociat sau nu cu
medicaia oral
Controlul glicemic n DZ tip 2
Farmacoterapia
Stumval M et al. Lancet, 2005, 365: 1333-46
Glitazars
Modul de aciune al medicaiei antihiperglicemiante
Stumval M et al. Lancet, 2005, 365: 1333-46
Glitazars
Modul de aciune al medicaiei antihiperglicemiante


Clasa Modul primar de aciune
Creterea
secreiei de
insulin
Scderea
produciei
hepatice de
glucoz
Creterea
captrii
glucozei la
periferie
ntrzierea
absorbiei
glucidelor
complexe i
sucrozei
SULFONILUREICE
Glibenclamid
Glipizid
Gliclazid
Glimepirid



+++



+++



+++



0
REPAGLINIDA +++ ++ +++ 0
METFORMIN 0 +++ + +/-
ACARBOZA 0 + 0 +++
TIAZOLIDINDIONE
Pioglitazona
Rosiglitazona
0 + +++ 0
Modul de aciune i efectele asupra controlului glicemic ale
principalelor medicamente din terapia oral a DZ tip 2
Clasa Efecte asupra controlului glicemic
Scderea GB
(mg/dl)
Scderea GPP
(mg/dl)
Scderea
A1c (%)
SULFONILUREICE
Glibenclamid
Glipizid
Gliclazid
Glimepirid



50-70



15-30



1-2
REPAGLINIDA 50-70 50-70 1-2
METFORMIN 55 15-30 1.5
ACARBOZA 15-30 50 0.5-1
TIAZOLIDINDIONE
Pioglitazona
Rosiglitazona
30-40 30-40 0.6-0.8
Modul de aciune i efectele asupra controlului glicemic ale
principalelor medicamente din terapia oral a DZ tip 2
METFORMIN SULFONIL
UREICE (*)
REPAGLINID TIAZOLIDIN
DIONE

INHIBITORI
- glucozidaz
Efecte
adverse
Diaree, alte
tulburri
gastro-
intestinale
Hipoglicemii
Cretere
ponderal
Hipoglicemii Retenie
hidric
Cretere
ponderal
Tulburri
gastro-
intestinale
Precauii /
contraindi
caii
Hipoxie,
vrsta
peste 80
ani,
insuficien
cardiac,
acidoz
lactic
Hipoglicemie,
ctig
ponderal,
alergie la
sulfamide
Hipoglicemie,
ctig
ponderal
Insuficiena
cardiac,
Afeciuni
hepatice
Tulburri
gastro-
intestinale
Efecte adverse, precauii/ contraindicaii ale terapiei orale
Selectarea medicaiei anihiperglicemiante n funcie de
statusul glucometabolic
Hiperglicemie
postprandial




Hiperglicemie bazal




Insulinorezisten



Deficit de
insulinosecreie
Inhibitori de alfa-glucosidaz, SU cu
durat scurt de aciune, glinide,
insulin cu durat scurt de aciune sau
analogi rapizi


Biguanide,SU cu durat lung de
aciune, glitazone, insulin
intermediar sau glargina


Biguanide, glitazone, inhibitori de alfa-
glucosidaz


SU, glinide, insulin

ESC, EASD Guidelines, 2007
Efecte specifice ale preparatelor orale
METFORMINUL

Medicaie de prim intenie la toate persoanele cu diabet tip 2 i
suprapondere/ obezitate/insulino-rezisten (talie peste 94 cm la B,
80 cm la F), n absena contraindicaiilor
Nu produce cretere ponderal
Efecte benefice asupra factorilor de risc CV- metabolism lipidic,
tonus vascular, fibrinoliz, greutate
Singurul medicament utilizat n UKPDS care a redus semnificativ
complicaiile macrovasculare (IMA cu 39%, moarte coronarian cu
50%, AVC cu 41%)



Efecte specifice ale preparatelor orale
SULFONILUREICELE
clasa cu cei mai muli reprezentani
de prim intenie n DZ tip 2 normoponderal (sub 10% din
cazuri)
risc de hipoglicemii, ctig ponderal (n medie 2-3 kg)

Efecte specifice ale preparatelor orale
MEGLITINIDELE (repaglinida)

Mecanism de stimulare a secreiei de insulin asemntor cu SU,
dar cu situs diferit de legare pe receptori
Avantajele sunt rapiditatea cu care intr n aciune i durata scurt
de aciune
Acioneaz specific pe glicemia postprandial
Se administreaz numai n legtur cu mesele principale, permind
un stil de via mai flexibil
Risc sczut de hipoglicemii
Efecte specifice ale preparatelor orale
TIAZOLIDINDIONELE

Cea mai nou clas intrat n uzul clinic
Mecanismul principal de aciune se adreseaz insulinorezistenei,
cu efecte benefice pe spectrul tuturor factorilor de risc
cardiovascular
Se pot utiliza i n cazuri de IRC uoar (creatinin sub 2 mg/dl)
Efecte specifice ale preparatelor orale
INHIBITORII DE ALFA-GLUCOZIDAZ

Eficieni hipoglicemiant mai redus, aciune preponderent pe
glicemia postprandial
Reaciile adverse gastrointestinale sunt relativ frecvente
Se pot utiliza i n IRC uoar (creatinin sub 2 mg/dl)
particularitile etiopatogenetice, vechimea DZ i vrsta
persoanei la debutul DZ

principalele mecanisme de aciune i efectele clasei terapeutice

posibilitatea inducerii creterii n greutate, a hipoglicemiilor sau
a altor efecte secundare

capacitatea de a preveni complicaiile micro- i macrovasculare

existena nefropatiei (creatinina serica 1,4 mg/dl la F, 1,5
mg/dl la B) sau a hepatopatiilor severe (TGO, TGP >2,5-3x LN)
care contraindic utilizarea TO
Alegerea clasei de terapie oral
Asocieri ale preparatelor orale
Se asociaz unul din aceti ageni farmacologici
Terapia
actual
Sulfonilureice Metformin
Tiazolidi-
dione
Repaglinida
Inhibitori
glucozidaz
Sulfonilureice
+++ ++
Nu se indic
+
Metformin
+++ + ++ +
TZD

+++ +
Nu se indic Nu se indic
Repaglinida Nu se indic
++
Nu se indic Nu se indic
Inhibitor
-glucozidaz
+ +
Nu se indic Nu se indic
Beneficiile controlului glicemic n diabetul zaharat
Trialurile
UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) n DZ tip 2
DCCT (Diabetes Control and Complications Trial ) n DZ tip 1
Un bun control glicemic


Reducerea semnificativa a
complicaiilor micro- i macrovasculare
Prevenia DZ tip 2
Hiperglicemia intermediar/
prediabet
Diabet

Factori de risc modificabili:

Obezitatea
Distribuia esutului adipos
Sedentarismul
Trialuri care au demonstrat posibilitatea prevenirii DZ:
DPP
STOP NIDDM
XENDOS
DREAM
1. Definiia i clasificarea diabetului zaharat
2. Importana i epidemiologia diabetului zaharat
3. Patogeneza diabetului zaharat
4. Screeningul i diagnosticul diabetului zaharat
5. Managementul clinic al diabetului zaharat
6. Abordarea n practic a diabetului zaharat
Structura
Etapele abordrii practice a DZ tip 2
Identificarea persoanelor
cu DZ tip 2
Evaluarea, diagnosticul
si stabilirea obiectelor
ngrijirea DZ

Managementul clinic
(Metodologia TEME):
Terapie
Educaie
Monitorizare
Evaluare
Controlul factorilor psiho-ambientali
Evaluare Iniial
Evaluare Global:
- factori de risc, RCV
- psihologic
- socio-familial
Diagnostic:
- de etap
- global: comorbiditate, complicaii
Obiective: glicemice, tensionale, lipidice,
ponderale
Screening activ