Efecte cardiovasculare ale medicatiei antiastmatice

Prof.Dr.MIRCEA V. NANULESCU U.M.F."Iuliu Haieganu" - Clinica Pediatrie III Cluj Napoca

Terapia farmacologica a astmului bronic are drept scop ameliorarea sau

anularea obstruciei cailor respiratorii, controlul simptomelor astmatice, precum si reducerea frecventei si severitii exacerbrilor astmului. Recomandrile terapeutice in astmul bronic reflecta conceptul conform cruia astmul este o afeciune inflamatorie cronica a cailor aeriene, caracterizat prin apariia de episoade recurente de obstrucie a fluxului de aer, de hiperproductie de mucus si tuse. Medicaia antiastmatica poate fi clasificata in 2 categorii si anume medicamente care determina ameliorarea rapida a simptomelor acute (MARS) si respectiv medicamente care asigura controlul de lunga durata al simptomelor astmului (MCLD). Din punct de vedere farmacologic exista 6 clase de medicamente: corticosteroizi, cromone, simpaticomimetice sau agonisti adrenergici, metilxantine, anticolinergice si modificatori ai leucotrienelor. Att MARS cat si MCLD pot avea unul dintre cele 6 mecanisme de actiune enumerate (1,2). Dintre aceste clase de produse farmacologice agonistii adrenergici, metilxantinele si, in mai mica masura, anticolinergicele, pot sa produca si efecte la nivel cardiovascular, pe langa efectul lor benefic antiastmatic. Agonitii adrenergici se utilizeaz att ca MARS cat si ca MCLD. Adrenergicele MARS cuprind adrenalina, orciprenalina, terbutalina si isoproterenolul, simpatomimetice neselective, si salbutamolul care este 2selectiv. Grupul MCLD cuprinde 2-agonisti cu durata lunga de actiune, cu posologie orala (albuterol sau terbutalina) sau cu administrare pe cale inhalatori (salmeterol). Mecanismul prin care se produce efectul benefic in astmul bronic este de relaxare a musculaturii netede ca urmare a activrii adenilat-ciclazei si a creterii AMP ciclic, efectul fiind deci de bronhodilataie. In plus, ele au un efect slab de inhibare a eliberrii din mastocitele pulmonare a metabolitilor endogeni care determina bronhoconstrictie, edem al mucoasei si hipersecretie (1,3). Produsele MARS adrenergice selective 2 sunt considerate terapia de electie a exacerbarilor astmului. Adrenergicele cardio-neselective, care produc stimulare att a receptorilor 2 dar si a receptorilor 1 vor determina datorita acestei din urma actiuni un efect inotrop si cronotrop pozitiv. Pot astfel sa apara tahicardie, aritmie sau ischemie miocardica. Stimularea receptorilor -adrenergici este mai putin importanta intrucat la nivelul bronsiilor exista putini receptori . In ultimele decenii se recomanda utilizarea doar a agonistilor 2 selectivi pentru tratamentul pacientilor astmatici. Totusi, in exacerbarile

severe ale astmului este inca utilizata izoprenalina administrata parenteral, in aceste conditii fiind recomandata o monitorizare stricta cardio-circulatorie. Desi salbutamolul si salmeterolul sunt 2-adernergice, ele pot totusi sa determine tahicardie, la doze care depasesc dozele terapeutice, producand hipopotasemie si alungirea intervalului QT. Aceste efecte sunt mai pregnante at unci cand se utilizeaz produsele orale de 2- agonisti cu durata scurta sau lunga de actiune (1-3). Dintre metilxantine, teofilina este cea mai frecvent utilizata in tratamentul pacientilor astmatici. Exista preparate att pentru administrarea orala, att MARS cat si MCLD, cat si pentru administrare parenterala, intravenoasa, cu efect imediat. In prezent teofilina se administreaza cu predilectie pentru tratamentul de fond al astmului, datorita unor efecte imunomodulatoare si antiinflamatoare descrise recent, tratamentul exacerbarii incluzand teofilina doar in situatia unei crize severe, ocazie cu care se poate administra parenteral in perfuzie continua. Mecanismul principal prin care teofilina isi execita efectele este de relaxare a musculaturii netede prin inhibarea fosfodiesterazelor si prin antagonizarea adenozinei, producand astfel bronhodilatare (3,4). Teofilina are efecte importante asupra sistemului circulator, devenite manifeste in special atunci cand se depasesc concentratia serica de 15 (20) g/ml. Teofilina produce o scadere moderata a rezistentei vasculare periferice, uneori stimulare cardiaca importanta, creste perfuzia majoritatii organelor, creste diureza, si poate avea efect aditiv benefic in tratamentul insuficientei cardiace. Actiunea metilxantinelor asupra sistemului circulator depinde de momentul administrarii, de doza administrata si de administrarea anterioara de metilxantine. Efectele se produc prin actiune vagala sau vasomotorie, la care se adauga un efect direct asupra tesuturilor vasculare si a celui cardiac, precum si efect indirect mediat de catecolamine si posibil de sistemul renina-angiotensina (4,5). Desi in general tensiunea arteriala nu se modifica la administrarea teofilinei, teoretic aceasta poate scadea. La nivelul cordului, teofilina poate produce cresterea moderata a presiunii sistolice si a celei diastolice determinand astfel o crestere a frecventei cardiace si scaderea presarcinii. La pacientii cu insuficienta cardiaca presiunea venoasa centrala initial este crescuta, ulterior administrarea teofilinei producand scaderea presiunii venoase si cresterea debitului cardiac. Un alt efect benefic al teofilinei in insuficienta cardiaca cronica este acela de a reduce incidenta si durata episoadelor de apnee sau hipopnee din cursul somnului, episoade datorate desaturarii arteriale a oxihemoglobinei (5). La concentratii mari teofilina produce tahicardie iar la persoanele susceptibile chiar aritmie de tipul extrasistolelor ventriculare (3). Totusi, ea a fost administrata chiar la prematuri cu sindrom Wolff-Parkinson-White fara a produce efecte adverse cardiovasculare (6). Pe de alta parte, au fost raportate efecte benefice ale teofilinei atunci cand a fost administrata la pacienti cu diferite tipuri de afectiuni cardiace cronice. Astfel, teofilina poate reduce incidenta bradicardiei dupa transplant de cord reduand chiar necesarul implantului unui peace-maker permanent la acesti pacienti (7). Intrucat producerea blocului atrioventricular de gradul doi sau trei aparut dupa infarctul miocardic la adult recunoaste un mecanism mediat de adenozina, teofilina poate preveni sau poate contribui la terapia acestuia. A fost descris un raspuns bun la teofilina a blocului atrioventricular neresponsiv la terapia conventionala cu atropina (8).

Interventiile chirurgicale de lunga durata sunt grevate de un risc profesional pentru sincopa neuro-cardiogenica. Teofilina poate avea un rol protector al acestui tip de sincopa (9). La pacientii cu ischemie miocardica indusa de efortul fizic teofilina amelioreaza fluxul coronarian, impiedicand redistribuirea acestuia dinspre zonele ischemice spre zonele neischemice.Tratamentul cu aminofilina poate avea deci un efect benefic, protector fata de ischemia la efort la pacientii cu afectiuni cardiace cronice (10). Utilizarea combinata a adrenergicelor si teofilinei pare a avea mai putine efecte secundare cardiovasculare decat atunci cand fiecare dintre aceste produse sunt utilizate individual in tratamentul exacerbarilor de astm (11).

Bibliografie National Heart, Lung, and Blood Institute. Guidelines for the diagnosis and management of asthma, Expert panel report 2, National Institutes of Health pub. no. 97-4051, Bethesda, MD, 1997. National Heart, Lung, and Blood Institute. Global initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NHLBI/WHO Workshop Report. National Institutes of Health, pub. no. 95-3659, Bethesda MD, 1998. Goodman & Gilman's, Eds: The pharmacological basis of therapeutics, Ninth ed, The McGraw-Hi; Companies Inc, New York, 1996, 672-691. Chereches-Panta P, Nanulescu MV: Rolul actual al teofilinei in tratamentul astmului la copil. Acta Medica Transilvanica,1, 2, 21-24, 1999. Javaheri S, Parker TJ, Wexler L, Liming JD, et al: Effect of theophylline on sleep-disordered breathing in heart failure. New Engl J Med, 335, 562-567, 1996. Agwunobi J, Abedin M, Young M, Beeram M, Sinkford S: Impact of theophylline use in WolffParkinson-White syndrome. J Nat Med Assoc, 88,7, 450-452,1996. Bertolet BD, Eagle DA, Conti JB, Mills RM, Belardinelli L: Bradycardia after heart transplantation: reversal with theophylline. J Am College Cardiol, 28, 2, 396-399, 1996. Bertolet BD, McMurtrie EB, Hill JA, Belardinelli L: Theophylline for the treatment of atrioventricular block after myocardial infarction. Ann Int Med, 123, 7, 509-511, 1995. Keim MW, Heck KF, Hust MH: Praesynkopen und Synkopen am Operationstisch diagnostische und therapeutische Moeglichkeiten. Chriurg, 67, 288-291, 1996. Roig E, Magrina J, Paz M, Bassa P, et al: Improvement of exercise-induced ischaemia and myocardial perfusion after aminophylline. Coron Artery Dis, 7,1, 69-73, 1996. Alvarez Sintes R, Alvaren Castro MR: Sympatomimetics and theophylline: combined use? Ann Med Intern, 12, 438-441, 1995.