Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA - sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun ns n competiie antagonist. Cnd dereglrile sunt de mare amplitudine pot apare : Sndr.hemoragipare : echimoze, gingivoragii, memometroragii, Sndr. tromboembolice : flebite, tromboflebite, accident vasculare cerebrale, miocardice, Sndr. mixte : CID
Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre coagulare, anticoagulare i mecanismele fibrinolitice.
DEFINIIA HEMOSTAZEI
Hemostaza - proces biologic de protecie mpotriva hemoragiilor. Hemostaza fiziologic, spontan - ansamblul mec implicate n oprirea unei hemoragii consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii. Hemostaza intervenional - medicochirurgical, se adreseaz hemoragiilor din vasele mari, artere i vene
PLACHETELE SANGUINE
Trombocitele - fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite cu capacitatea unic de a adera la pereii vaselor lezate i de a forma agregate celulare cu rol n hemostaza primar dar i n celelalte faze. Structur
A. membrana celular B. sistemul tubular C. sistemul dens tubular D. granule E. sistem canalicular de comunicare
A. - membr. bilipidic conine GP importante ce funcioneaz ca receptori de suprafa. 1. GP Ib/Ia aderarea 2. GP IIb - IIIa agregarea B. - microtubuli i microfilamente MT : compui din i tubulin particip la formarea citoscheletului i la contracia celulei stimulate MF conin actin intervin n modif formei Tactiv.
Din disc sfer cu multiple prelungirii ( pseudopode)
E. - acest sistem canalicular reprezint invaginri ale membranei de suprafa ce seamn cu nite vacuole ce suprafaa P.
Permite ptrunderea intracel a unor constituieni plasmatici i de a elibera factorii coninui de trombocitul activat
TROMBOPOIEZA
Are loc n mduva roie hematogen din celula stem Prin transformare blastic se genereaz celule stem megacariopoietice poliploide din care evolueaz n 4-5 zile :
megacarioblastul (1-5%), promegacariocit (22%), megacariocitul granular (60-70%) i megacariocitul trombocitar (3-17%) MT MT, eliberai n circul. emit numeroase prelungirii citoplasmatice ( 2000-7000).
T din sg perif sunt anucleate, discoide cu 2-3m Nr. variabil 160-450x109 / l sau 160000 450000 mm Durata de via 9-12 zile
REGLAREA TROMBOCITOPIEZEI
Exist un echilibru ntre producie i distrugere ce det. un nr. adecvat de P n sg. periferic. Mec de feedback. Reglarea rapid
La individul N : 2/3 din P se afl n circulaia general iar 1/3la niv splenic de unde sunt mobilizate
La subiecii cu splenectomie : 100% P n circul general La subiecii cu splenomegalie : aprox 90% P n splin
Ct exist n circulaie, mrimea i diametrul plachetelor datorit pierderii de membran cel. i granule , prin cicluri repetate de agregare reversibil n circulaie praf plachetar - sugereaz un proces de autodistrucie n circulaie.
Fc inhibitori ; TGF (fc de cretere transformant ), fc plachetar 4 din granulele , interferon i IL2, TNF
2. Funcie de transport - const n captarea i vehicularea unor constituieni plasmatici cu rol n aglutinare : serotonin, catecolamine 3. Rol n inflamaie prin eliberarea de PG,
4. Funcie de aprare - sunt capabile s aglutineze i s fagociteze particule stine, complexe Ag-Ac, iar enz. proteolitice din granule vor contribui la pc.infl.
Prinde microbi n chg de sg Produi ai sist de C permeab vasc i acioneaz ca agenti chemotactici pt cel fagocitare Alte elm ale sist de C sunt direct antimicrobiene :
lizina produs de T n faza de C poate provoca liza bacteriilor gram pozitiv ac ca deterg cationic Bacteriile patogene secret coagulaza i streptokinaza
6. Rol n hemostaz - funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F) :
F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic) F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombinei F3 = fosfolipid din membr. T, echivalent cu FIII (lecitin) F4 = antiheparina F5 = serotonina F6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea P F7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului,protein contractil din familia actinelor F8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasmin F9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.
AT : II i III pt a controla coagularea, ADP, PG i Tx cu rol n agregarea P, tromboglobulina - inhib PC I2 endotelial are semnif de marker de activ T trombospondina agregrea reversibil n ireversibil. Calmodulin*, PG F1i2*, PC F*
Intervine n toate etapele HEMOSTAZEI Hemostaza primar dop hemostatic plachetar Hemostaza sec
adsorbia la niv atmosferei periplachetare a fc plasmatici activaii (XII, XI, VIII, V) i cu protejarea ac de fc cu rol de inactivare Eliberarea de fc T coninui n compartimentul granular Prin fc T coninui particip la consolidarea cheagului i favorizeaz interaciunea T cu structurile subendoteliale trombospondina Susine mecanismul intrinsec al coagulrii
1. HEMOSTAZA PRIMAR - se desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine = timp vasculoplachetar 2. HEMOSTAZA DEFINITIV - are doi timpi :
timp plasmatic : 4-9 minute timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore.
CELULA ENDOTELIAL
Are 50m i grosime de 3m i 3 faete : vascular, adeziv i de jonciune n cond de agresiune la suprafaa celular sunt exprimate molecule de adeziune:
Ig de suprafa Integrine Selectine
TIMPUL VASCULAR Postlezional la niv. vaselor mici, au loc 2 mec: 1. Vasoconstricia reflex a vasului lezat prin
mec. miogen lez. det.direct contr. fb m interesate mec. reflex cu participarea fibrelor SNVS reflex de axon apare la aplic. unui stimul nociv pe teg. triada Lewis (hiperemie, edem, papul) mec umoral : serotonin, CA, TXA2, histamin, acetilcolin*, endotelina
SCOP : scade debitul sg, scade viteza sg, cu marginaie P, permind ca reacile enzimatice locale s se dezvolte
2. Vasodilataie n es nvecinate prin NO, PCI2, avnd drept efect devierea sg. din zona lezat spre vasele dilatate
Exist sdr hemoragipare Purpure vasculare = vasopatii prin disfuncii vasc n hepatita cr, avitaminoze P i C.
Prezentarea schematic a evenimentelor majore n hemostaza primar: adeziune, activare, secreie, agregare.
THROMBUS
Shear Forces
Adhesion
vWF Thrombin Collagen Fibronectin
Activation
Membrane changes Granule secretion GPIIb/IIIa expression Multiple agonists Feedback loops
Aggregation
GPIIb/IIIa-mediated Fibrinogen vWF
drmsaiem
TIMPUL PLACHETAR
Trombocitul,,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu ader la endoteliu N,intervine n Hz. primar
aderare - adeziune activare agregare aglutinare
ADERAREA,
Pc electrostatic de cuplare ADP, eliberat din celulele lezate favorizeaz aderarea FvW, macromolecul pl. secretat de cel endoteliale i megacariocit, prezint 2 situsuri de legare :
1. pt f de colagen i 2. pt. GPIb./ Ia
Alii receptori plachetari implicai n adeziune la subendoteliu sunt : 2 receptori pt. fibra de colagen : GP Ia-IIa i GP VIR : FcR de pe T, det semnale de activ pt alte T GP Ic-IIa fibronectine R IIIb pt. trombospondin R pt trombin PAR1 i PAR4 P selectine - selectina L,permite marginaia, diapeteza n trombocit exist enzime glicoziltransferaze (R de aderare) care recunosc R de pe colagen - CB4
Platelets
Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin drmsaiem Dunitz; 2000: pp.1535.
ACTIVAREA se datoreaz nterac. ligant-R, Activatori puternici inductori : f de colagen, Ag-Ac, trombina, trombospondina, fibronectina Inductori slabi : subst eliberate la locul leziunii : ADP, ATP, A, NA, DA 5-HT Activarea i secreia plach. sunt reglate prin:
PLA 2 activ mediaz sintez. de ac arahidonic din memb T i pe calea COX i lipooxigenazei : Ac arah. calea ciclooxigenazei TxA2 i Prostaglandine : fc de activare, aderare, agregare Prostaciclin fc.antiagregani i vasodilatatori
calea lipooxigenazei se ajunge la leucotriene TxA2 mobiliz Ca din depozite i activ PKC
Leucotrienele sunt mediatorii rspunsurilor alergice i inflamatori, determin creterea permeabiliti capilare, efecte chemotactice+ pt neutrofile, eozinofile, Tx i PG excit ap contractil al TRc de eliberare I
Rc de eliberare I
Dup activare T elib coninutul granulelor :
Din lizozomii enzime de degrad a heparinei Din granulele dense Ca, serotonin, ADP Din granulele vWF, fibronectina, PDGF, f4 trombospondina Activ PKC det activ GP IIb-IIIa implicai n agregare
Schema activrii plcuelor sanguine prin contactul cu fibrele de colagen sau cu trombina.
ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar.
n trombastenie - boala Glanzmann, receptorii GP IIb i GP IIIa fie c lipsesc, fie au defecte fc.
Agregarea iniial este reversibil - se petrece tot timpul n org. Produce deseori AIT, poate fi determinat de scderea vitezei sg,
plachetele aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt altele dar trombocitele pot s se separe fie spontan fie sub fore mec.
Trombusul format rmne permeabil, sngele continu s traverseze acest agegat lax de-a lungulg unor canale. T sufer un pc. contractil cu eliberare de ADP i Ca din granulele dense i formarea de pseudopode - se declaneaz contracia filamentelor de actinomiozin n acelai timp ionii de Ca eliberai activeaz fosfolipaza A2 din membrana T. Enzima activ determin desprindrea ac arahidonic (TX, PG, PC) TP i TP = Rc pt TxA
Agregarea ireversibil - (T nu mai pot fi separate) n urma creia se produce impermeabilizarea trombusului i metamorfaza vscoas plachetar.
n afar de ADP agent potent al agregrii, adsorbia fibrinogenului din plasm i declanarea coagulrii exist i alte ci : ac arahidonic, PAF - rol de modelator al agregrii. Trombina generat prin reacii biochimice la suprafaa P amplific agregarea i eliberarea coninutului granular. Este inductor al metamorfozei vscoase
Platelet Aggregation
Hemisphere-shaped platelet
Spreading platelet
IRREVERSIBLE ADHESION
Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 32934.
drmsaiem
Ac dop este eficient ct dureaz fen de vasoc. Cnd se reia fluxul ,ac este antrenat n circ. pt. c nu este suficient ancorat la peretele vasc. Ancorarea este consolidat de apariia reelei de fibrin
B.
C.
Mecanisme ce se opun activrii sunt : cel endoteliale i inhibitorii plasmatici de tip ATII Explor. P : Nr. T, teste fc. plachetare, TS,
Explorarea plachetelor
Nr. T N sau automat Aspect morfologic frotiu de snge pe anticoag. Msurarea vol plachetar MPV
Met de dg pt :
agegabilitate plach. stim. cu ADP aderare test Salzman Dozare FvW
TROMBOCITOPENIA tendin a sngerrii spontane hg cutanate : peteii, echimoze i mucoase : epistaxis, gingivoragii. Se dat.: Hipoplazie medular radiaii, medicamente, toxice, Distrucii accelerate imun Splenomegalie neoplazic, infecii, inflamaii TROMBOCITOZ risc de fenomene trombotice n : Effort fizic, la femeii n per de ovulaie i luziei patologic dup intervenii chirurgicale majore, n pr. inf i neoplazice, anemii hemolitice, splenectomii, sdr mieloproliferative.
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
A. un timp plasmatic = coagularea B. trombodinamic = reajustarea cheagului
Coagularea - fibrinogenul din stare solubil trece n fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului. Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :
1) tromboplastinoformarea = protrombinaza 2) trombinoformarea 3) fibrinoformarea
Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici
FACTORII PLASMATICI
Majoritatea sunt sintetiz n ficat.n plasm sunt inactivi.
Factorii consumai complet n C : FI, FV, FVIII Factorii parial consumai : FII, FXI, XIII Factorii care nu se consum i se gsesc n ser : FVII, FIX, FX Fc plachetarii - interaciunea P cu sistemul de C :
1. Fc de coagulare coninui de plachete : FI, FvW, HMWK (kininogenul cu GM mare), FVIII 2. Cascada C - T determin o suprafa ncrcat negativ ce faciliteaz activarea FXII de kalicrein i HNWK. Tot P leag i FXa iar receptor este FVa. FvW stabilizeaz activitatea coagulant a FVIII
FI = FIBRINOGENUL
Glicoprotein de faz acut, GM mare - 340000. Se sintetizeaz n ficat (af hepatice - scad FI),n macrofag i megacariocit. Conc plasmatic : 250500mg/dl, crete odat cu creterea FvW i FVIII.Scderea sub 50mg/dl det apariia de tulb. hemoragice. Sub ac. enz. a trombinei,leg arginin-glicin sunt acilate eliberndu-se fibrinopeptidele A i B, monomerii astfel izolai genereaz fibrina (au i rol imp. vasoconstrictor). Se consum n timpul coagulri, iar n sdr. fibrinolitice ac,CID - fibrinolizina l consum aproape n totalitate.
FII - PROTROMBINA
Glicoprotein cu GM de 68000D, se produce n ficat n prezena vit K, cofactor al carboxilazei cu rol n construirea unor R pentru Ca
Protrombina, FVII, IX, X, XI ctig activ biologic prin carboxilarea resturilor glutamice din molecul gruprii carboxilglutamice, ceea ce le permite s fixeze Ca
Se consum n aproape n totalitate, iar n ser nu trebuie s existe dect max 10% FII rezidual (15ng/dl) Fiind protein instabil se scindeaz n prezena Ca i a protrombin activatorilor genernd trombina FIIa cu GM 35000D Trombina este considerat enzima central a C i dotat cu prop. autocatalitice
Activeaz FI, FV, FVIII, FXI, FXIII, PrC i trombocitele
Activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa T stimulate ,,T + expun la exterioriorul membranei fosfolipide acide (fosfatidilserina), care n mod N se afl pe S int a membranei plachetare Pe suprafaa mb.P se prinde FVa care ctig prop de a fixa protrombina i FXa prin intermediul Ca. n asociere cu factorii de pe membran FXa scindeaz rapid protrombina n cele 2 fragm. purttoare a zonelor de leg cu fosfolipidele i cu FVa
Trombina circulant este inactivat de antitrombin Se poate folosi ca hemostatic local
FIV - reprezentat de ionii de Ca Sunt indispensabili pt coagulare cu cteva excepii : - faza iniial de activare a FXII i XI - aderarea plachetar nu necesit Ca Nu exist sindr. hemoragipare prin deficit de Ca
FV - proaccelerina , globulin, fr activitate proteazic, cu rol de cofactor activator al altor proteaze. Sintetizat de ficat, independent de vit K, cu GM de 290000D, n concentraie de 0,7mg/dl, se consum n pc. C Este implicat n calea comun. Deficitul = parahemofilie (Owren) Este activat de trombin, degrad. de proteina C
FVII - PROCONVERTIN
FVII - autoprotrombina, glicopr. cu GM de 56000D. Se sintez. n ficat n prezena vit K,conc 0,1mg/dl Nu se consum n serul din cheag, dup 24ore ea se mai gsete Particip la activarea FX pe cale extrinsec Deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce exploreaz ram comun i calea extrinsec a C TQ (timpul de protrombin) : 12-15sec. TQ : deficit de FVII dar i de FX, FV, FII, FI Deficitul : sdr Alexander, pseudohemofilie n hemofilie - TQ= N, TS= N, TC =
FVIII - ANTIHEMOFILIC A
Globulina antihemofilic A(AHF)- glicoprotein labil sintetizat de endoteliile vasc,
se degradeaz prin conservare i se consum n pc de coagulare
Rol de (1)cofactor enzimatic ce activeaz FX Orice lez vasc duce la fixarea complexului FvW-FVIII la substraturile subendotel, iar prin intermediul acestui complex, (2)T ader la structuri.
Patologie : Hemofilie A echimoze i hematoame subcutane i intramusculare, hematurie spontan, hg gastro -intestinale i cerebrale. Caracteristic hemartroze cu sinovit, fibroz articular i anchiloz TC i TH sunt administrarea de plasm proaspt corecteaz aceti timpii Hemostaza primar N (purpura i peteiile- absente)
FIX - Globulina antihemofilic B (BHF/Fc. Christmas) Se sintetizeaz n ficat n prezena vit K, GM de 55000D, conc pl : 0,5-0,7 mg/dl.
Nu se consum n timpul C i este stabil,fiind prezent n ser Se activeaz printr-un fenomen de scindare proteolitic Patologie : Hemofilie B
FX - Stuart-Prower, autoprotrombina C Glicoprotein cu GM de 55000D, se sintetizeaz n ficat n prezena vit K. Este un factor stabil, nu se consum. Se activ. prin scindare proteolitic
Serul i plasma conservat corecteaz deficitul , TQ crescut
FXI - Rosenthal, GP cu GM de 160000D, se sintetiz n ficat, necesitnd vit K. Nu se consum este un fc stabil Particip n faza activrii de contact - PAC FXII - Hageman = factorul de contact Glicoprotein cu GM de 80000D, se sintetizeaz n ficat. Poriunea amino-terminal a FXII (GM de 52000D) are rol de fixare pe suprafeele electoneg iar cea carboxiterminal(de 28000D)- rol enzimatic FXIIa declaneaz lanul de rc. ce duce la C FXIIa declaneaz i pc.de fibrinoliz, activeaz frac.C1 a complementului i sistem. Kininoformator
lipsa FXII nu produce sdr hemoragipare dar prelungete TC
FXIII - Factorul stabilizator al fibrinei (FSF) LAKI-LORAND Se gsete n plasm i n plachete (F9) n plasm FXIII este constituit din 2 lanuri polipeptidice a i b, cu GM de 320000 D
Fixarea Ca de lanul a det. detaarea lui de lanul b i modificri conformaionale care elibereaz zona activ. FXIIIa - transglutaminaz (deficitul - TS) Este activat de trombin Acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i instabil - consolidndu-l
HEMOSTAZA DEFINITIV
Ia start odat cu cea primar, are :
Factorii implicai sunt :1) fc. plachetari, 2) fc. tisulari, 3). fc plasmatici
Pi II - produsul intermediar II protrombinaza care va cliva FII > Trombin = enz de baz a C
fc C sunt sernproteaze, enz care ac prin separarea proteinelor. Excepie : F VIII i V glicoproteine, FXIII transglutaminaz
Proteina Z mediaz adez. trombinei la fosfolipide i (+) degrad FX de ZPI (related protease inhibitor) ZPI degradeaz FX n prezena Pr Z i FXI
A DINAMICA COAGULRII
Schema clasic a coagulrii i aparine lui Morawitz
TROMBOPLASTINA + Ca | FAZA I PROTROMBIN > TROMBIN | FAZA II FIBRINOGEN > FIBRIN
IX
FT-VIIa
Ca2+ FL
Protrombina
FL Ca2+
VIIIa VIII Xa V FL Ca2+ Va Trombin XIIIa Fibrin Fibrin (reea instabil) (reea stabil)
(Protrombinaz)
XIII
Fibrinogen
I CALEA INTRINSEC
1. Formarea PAC 2. Formarea Pi I al cii intrinseci 3. Activarea FX confluien major i form. Protrombinazei
1.PAC - ncepe cu activ FXII la contactul cu S rugoase. Ac faz nu necesit Ca. Pc devine exploziv n prezena kalicreinei. HMWK are rol de cru. FXIIa det activarea FXI FXIa molecula central a PAC
PAC se produce la S plachetelor i ac asupra FIX FIXa, n prezena Ca,
2.Pi I intrinsec, este format ca urmare a aciunii FIXa asupra FVIIIFVIIIa, formnd mpreun un ansamblu plurimolecular( FIXa - FVIIIa) la S plcuelor agregate
Agregatul absoarbe F3 plachetar Pi I intrinsec = FIXa + FVIIIa + F3 + Ca 3. PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale ci extrinseci. C a l e a c o m u n : FX Pi I intrisec>|< Pi I extrisec FXa FVa >|< FVa protrombinaza FXa + fc fosfolipidic din membr celulelor activate = Pi II Pi II + FVa = protrombinaza
Calea intrinsec rol minor pt formarea cg pt c deficitul de FXII, HMWK, prekalikreina nu prez tulb de sg rol imp n inflamaie
I. CALEA EXTRINSEC
1. Activarea FVII 2. Formarea Pi I al cii extrinseci 3. Confluiena major 1. FVII se autocatalizeaz spontan. Nu poate declana C doar intervine n mec. de control ce inhib cascada.
Cnd se produce o leziune (sg-es), se elibereaz FIII care det. activarea FVII. Aceste mici cant. de FVIIa declaneaz momentul 2
3. FXa prin polimerizare formeaz un complex macromolecular mpreun cu un inhibitor al cii extrinseci. Exist n plasm proteine inhibitoare ale coagulrii - EPI (extrinsec inhibitor pathway). Astfel :
FXan + EPI inhibitor f puternic al Pi I extrinsec
Complexul FIII +FVIIa activeaz FIX i FX. Activarea lor permite legtura ntre C pe cale extrinsec i intrinsec
Deficitul de FXII prelungete PTT dar nu det. sg. i de ce deficitul de FVIII sau FIX det sdr hemoragipare severe chiar dac rmne intact calea extrinsec Deoarece C iniiat pe aceast cale, prin EPI va bloca calea extrinsec iar elem cii intrinseci devin reglatori dominani ai generrii de trombin
Contribuia complexului TF VIIa i calea inhibitorie a factorului tisular la coagulare(TEPI). Inhibiia TF-VIIa de TEPI det ca activ susinut a FX de ctre FIXa i FVIIIa s fie critice pt hemostaza normal, plachete i fosfolipid
II FORMAREA TROMBINEI
PROTROMBINA protrombinaza TROMBIN indiferent de origine Protrombinaza activ are 3 situsuri : FXa, FVa i Ca ( FXa poate elibera trombina doar dup legarea ambelor brae cu FVa i Ca) Trombina prin R GPIs, determin eliberarea trombospondinei din plachete cu agregare irever. Trombina activeaz prin mec de feedback i : agregarea plachetar FXIII, FVIII, FV, F3 proteina C reactiv, n doze mari(-) Dureaz 2-3 secunde Ac ei este limitat la niv.de cg prin diferite mec(-)
1.Sub ac. proteolitic a trombinei, FI este scindat n fibrinopeptide A i B i monomeri de fibrin 2.Polimeriz. spontan a monomerilor de fibrin : 1-2 s
iniial polimerizarea are loc prin leg. laxe de H. reeaua format este instabil.
3.Transf. fibrinei solubile, dezintegrabil n fibrin insolubil are loc aciunea fc : FXIII, F3, Ca, trombin
prin activare FXIII, devine transglutaminaz. Sub aciunea FXIIIa se fixeaz pe fibrina stabilizat fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei
B TIMPUL TROMBODINAMIC
Dou procese : 1) sinerez i 2)retracia cheagului, n ambele procese se elibereaz ser 1. Fen.de reorganizare spontan fr consum de energie
cheagul gelatinos din momentul C, n urma retraciei, se separ ntr-o parte solid i un lichid numit ser - plasm lipsit de fibrinogen i o parte din fc coagulri. Rol imp n acest proces l au P ce emit pseudopode i F7
2.Pc activ - necesit ATP furnizat de P pt contracia filamentelor de trombostenin ce sunt ancorate de filamentele de fibrin
trombostenin (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al fibrineio cretere a densitii cg Cg este protejat de Fb precoce - F8
CONTROLUL COAGULRII
Fluxul sang, contribuie prin ef sale mecanice la fragm. fibrinei care ulterior este distrus.
ndeprtarea factorilor activai din zona lezat, contribuie la delimitarea procesului factori activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la niv de ficat, plmn, sistem reticuloendotelial netezimea endoteliului vasc i stratul monomolecular de proteine ncrcate neg (glicocalix) adsorbite pe S endot.ce resping P fc. important de prevenie a sistemului intrinsec Paracrin :PCI2 vasod i antiagr. NO (-)adez i agreg T
AT I - este reprezentat de filamentele de fibrin AT II - alfa2 macroglobulin, nhib 25% din trobina format, formnd mpreun cu ea un complex ireversibil.
Procesul are loc n prezena fibrinogenului i a heparinei
AT III - alfa2 globulin, GM de 65000D, reacioneaz lent cu trombina, F : XIa, Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreina.
Se sintetizeaz n ficat conc n af hepatice, trat cu estrogeni, n per graviditii. Terapia cu cortisol sintez de ATIII
n prezena heparinei, co -factor, reacia AT III cu trombina devine exploziv, instantanee (se accelereaz de 1000 ori)
Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete capacitatea de a se lega i de a inactiva serinproteazele trombina, FXa
HEPARINA Este secretat de mastocite i are structur de ester mucoitinsulfuric proteoglican f acid Pe lng efectul antitrombinic heparina :
mpiedic activarea FX, crete negativitatea pereilor vasculari activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratam. ATS)
Eficacitatea terapiei cu heparin este imediat i dureaz 3-4h Depinde de prezena AT III
persoanele la care lipsete AT III nu rspund la terapia cu heparin
Inj cu cant de heparin 0,5mg/Kg/corp det TC de la 6 30min
AT III - are efect de protecie a heparinei (F4!!) - rol antitromboplastinic : (-) FIXa, VIIIa, Xa - fc ca antifibrinolizin Deficitul de AT III : congenital
se manifest prin episoade trombotice, iar la homozigoi letal intrauterin
dobndit ciroze hepatice, sindroame nefrotice, consum de ATIII dup intervenii chirurg. mari coagulare intravascular diseminat (CID)
AT IV - complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz = produi de degradare a fibrinei (FDP) Din liza cheaguluifragmente polipeptidice cu efect : antitrombinic i antiagregant Reeaua de fibrin se fragmenteaz n fg :X, Y i D Fragmentele Y sunt rupte n : D i E
din fibrinoliz rezult : X, Y, D, E = FDP Fg E este antiagregant (R - GPIIb-IIIa sunt blocai de fgE)
Include :
2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K i o protein din membrana cel endot vasc - trombomodulin nu se consum n coagulare
Pt a-i exercita aciunea anticoagulant, pr. C necesit prezena pr.S, a Ca i a unei fracii fosfolipidice. Sistemul este activat de trombin care o leag de trombomodulin Rol - inactiveaz FVa i FVIIIa, iar n cadrul fibrinolizei produce activarea plasminogenului n plasmin Pr.S:co-factor. n plasm este liber(40%) i legat de frac C4b (60%) n infeciile ac crete, diminund prS liber = tromboze Intreruperea pc de activ a PrC are loc prin internalizarea complex trombin-trombomodulin de pe S cel i degradarea Tr intracelular iar trombomodulina reapare la S cel hiperC FV(Leiden) rezistent la (-) PrC
Inhibitori artificiali: antivit K (warfarina, dicumarolul, acenocumarolul) (-) ciclul de regenerare la niv hepatic a vit K, de fapt enzima vit. K epoxid reductaza (VKORC) Se utiliz n trat trombozelor,IM profilactic
in vitro : (-) C se realiz cu subst ce fixeaz Ca : citrat, oxalat, EDTA. Ionii de Ca intervin n toate etapele C cu excepia formri PAC i transf FI - fibrin
EXPLORAREA COAGULRII
SISTEMUL INTRINSEC - se determin n ansamblu prin determinarea:
TC 6-8min, pe lam / 6-10min n eprub T de recalcifiere a plasmei (TH) 60-120 PTT (t. cefalin) 70-110 APTT 30-40 ,test n care activ FXII este controlat prin adaos de caolin testul de toleran la heparin
SISTEMUL EXTRINSEC se utilizeaz TQ Expl etapelor coagulrii : TROMBOPLASTINOFORMAREA - T de consum al protromb N =30.
Val deficit de FXI, IX, VIII La hemofilici ac timp se modific ntruct formarea protrombinei este defectuas
TROMBINOFORMAREA : T protrombin = TQ (INR/PTR) 12-15. Se poate exprima n sec sau ca indice de protrombin (IP) ;
IP= (TQmartor/TQpacient ) x 100 N = TQ 12-15, IP= 85-100% Internaional Normalised Ratio INR, expresia standardizat a TQ INR = ( TQ pacient/ TQ martor) x ISI
ISI indice de sensibilitate al tromboplastinei folosite n laborator
TULBURRI DE COAGULARE Hipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit de vit K, disfunci hepatice, autoAc Hipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie
Tromboza venoas ;
trombii roii de fibrin, eritrocite i T embolizez n circulaia pulmon. Mec. staz sg la niv venos cu acum de fc ai C. deficit de interac ai fc inhibitorii cu cei activaii . Elib de fc tisulari de ctre cel tumorale Cauze protrombolitice : chirurgicale-ortopedice, sarcina + postpartum, IC congestiv, repaus prelungit la pat, bolii maligne
CALEA INTRINSEC
CALEA EXTRINSEC
VII PT= TQ
Calea extrinsec + Calea comun
X V II
Fibrinogen
PT normal, aPTT normal coagulare normal PT prelungit, aPTT normal deficit al cii extrinseci (factor VII) PT normal, aPTT prelungit deficit al unuia sau mai multor factori ai cii intrinseci (XII, XI, IX, VIII)
PT prelungit, aPTT prelungit deficit global al factorilor coagulrii iar n asociere cu TT( acest Timp difereniaz o alterare a fazelor iniiale ale coagulrii de o alterare a fazei finale a C ) - TT normal deficit de factor X, V, II - TT prelungit, fibrinogenemie normal antitrombine - TT prelungit, fibrinogenemie sczut deficit de factor I
FACTORII FIBRINOLIZEI
Substrat fibrina, enzima implicat plasmina provenit din PLASMINOGEN glicoprotein,GM- 93000D, se sintetizeaz n ficat i n esuturi cu risc crescut embolic : plmni, uter, rinichi
Lizina zona prin care Pls se ataeaz pe filamentele de fibrin
Transf. proenzimei n enzim activ, nu necesit Ca i se face prin intermediul a doi activatori :
activatori intrinseci - plasmatici (cale indirect) activatori extrinseci - tisulari (cale direct) Fc. exogeni - streptokinaza
Fibrinoliza
Plasminogen
EXOGENI :
streptokinaza(folosit n liza cheagului n IM ac) APSAC (acyl-plasminogen-complex)
ACTIVATORUL TISULAR al plasminogenului (tPA) tPA, este constituit dintr-un singur lan polipeptidic cu GM variabil, n fc de organ n jur de 70000D
Pt. a-i putea manifesta efectul, tPA necesit prezena unui cofactor - fibrina (cel mai eficient)
tPA se elimin o dat cu secreiile exocrine ale gl lacrimale, salivare, mamare i determin activ. Pls. n canalele excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin, previne obstruarea conductelor. UK - serinproteaz, se afl n urin cu rol de meninere a permeabilitii cilor intra i extrarenale Streptokinaza, din streptococi hemolitici nu este proteaz ns se fixeaz pe Pls pe care-l deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic Ac plasminei pe fibrin are ef macroscopicdispariia cheagului. Mec. - digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i prop antiC, ce sunt eliminate de sistemul monocitomacrofagic.
REGLAREA FIBRINOLIZEI
Dup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali :
2. Inhibitorii plasminei
2 antiplasmina, blocheaz situsurile active ale plasminei i adsorbia Pls pe fibrin 2 macroglobulina , F 8 (antifibrinolizina), 2 antitripsina 1 antitripsina, pot intervini cnd s-a epuizat antiplasmina
FIBRINOLIZA FIZIOLOGIC
Tromboliza = mecanism fibrinolitic, se desfoar stric local fr rsunet general.Ac. litic a plasminei se exercit numai pe trombul proaspt format.
Pe msur ce fibrina mbtrnete, ctig rezisten la plasmin. n acelai timp fixarea 2 antiplasminei i a FXIIIa reduce susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin
FIBRINOLIZA PATOLOGIC
Activ fibrinolizei se prod : n strii emoionale, oc, electocutare. SNC adrenalina prin mec periferic (+) fibr hipoxia se secret activatorii
Fibrinoliza deine rol imp n mec apariiei sclerozei vasc. n ATS inhibitorii fibr
Produce hemoragie prin fibrinoliz acut. Apare ca o consecin a activri crescute a sistemului fibrinolitic urmare a coagulrii intravasculare diseminate (CID)
CID coagulopatie de consum caracterizat prin generarea n circulaie a unor mari cant de trombin care det : Activ primar a C cu formarea difuz de trombi n vasele mici cu consum de T trombocitopenie Consum al fc C cu generare de fibrin PTT, TP, i FI. Apar hg spontane n tegumente, cianoz, sg Activarea sec a fibrinolizei prin : Activ plasminogenului plasmin Plasmina ac asupra fibrinei PDF de tip D i E care
inhib fc plachetar astfel TS inhib polimerizarea fibrinei TT
Etiologie : Lez endoteliale care activ C pe cale intrinsec Infecii severe toxine bacteriene + staz capilar + hipoxemie i acidoz
Viremii : v gripal, herpetic, septicemii cu Gram, fungii Prezena n cirulaie a complexelor Ag-Ac
EXPLORAREA FIBRINOLIZEI
Se apreciaz prin timpul de liz al cheagului euglobulinic TLCE = 60 min TT 20-30 (T Reptilaz similar trombinei coag FI i este insensibil la anticoag) fibrinogenului sub 100mg/dl det TQ, PTT, TT
n hepatopatii, leucoze, fibrinolize primare i sec. n infecii, hemopatii maligne, colagenoze
Evidenierea prod de degradare ai fibrinei PDF, N = PDF monomeri<10mcg/ml, dimeri<250mcg Dimerii D sunt markeri specifici pt fibrinoliz la niv seric :
Un rezultat D dimer N, exclude n > 95% din cazuri prezena unei tromboze active Un rezultat D dimer pozitiv nu va confirma prez trombilor deoarece exist i ali fc. infecii, infl n care val D necesit alte investigai
Cresc PDF n CID, fibrinoliza primar, ciroza hepatic, tumori, tromboze venoase periferice Trombolastografia, met grafic
HEMOSTASIS = LOVE