)HJ= _Nr.

6 (21), 2006 Medica

'

HIPERTENSIUNEA ARTERIAL, ACCIDENTUL VASCULAR CEREBRAL I RISCURILE DEZVOLTRII DEMENEI

ARTERIAL HYPERTENSION, CEREBROVASCULAR ACCIDENT AND THEIR RISK IN DEMENTIA DEVELOPMENT

Complicaiile cerebro-vasculare determina soarta celor suferinzi de hipertensiune arterial (HTA), prin invalidizare i deces. Accidentele vasculare cerebrale induc la rndul sau i dezvoltarea tulburrilor cognitive. HTA - una dintre cauzele dezvoltrii celor mai rspndite tipuri de demene

Rezumat

Angela MARINA1, Ion MARINA2, Alexandru CARAU3, Liuba POPESCU1, Rodica NEGRU-CEMORTAN1 Laboratorul Hipertensiuni arteriale IMPS, Institutul de Cardiologie; CNPMU
- cercettor tiinific - medic neuro-chirurg 3 - doctor habilitat n medicina
1 2

Abstract

Cerebrovascular complications determine the destiny of the patients suffering with hypertensive disease from invalidity inclusive the death. The cerebrovascular accidents generate cognitive perturbations. Hypertensive disease is one of the main causes of different types of dementia.

Accidentele vasculare cerebrale sunt o maladie cu o rat de mortalitate nalt, circa 25% de bolnavi decednd n prima lun. Se cere a fi menionate i gradul nalt de invalidizare post AVC. Necesitatea unei reabilitri intensive i nursing-ul constituie nc un domeniu de cercetare pentru sistemele de sntate din ntreaga lume. Analiza modificrii morbiditii efectuat recent n mai multe ri n paralel, a demonstrat o cretere semnificativ a cardiopatiei ischemice (CI) i stroke n statele dezvoltate, datorat urbanizrii, industrializrii i a stilului de via. Raportul de Sntate ntocmit la cererea Bncii Mondiale a relevat c la acest moment maladiile cardiovasculare sunt cauza mortalitii n circa 30% de cazuri [1]. Tabelul 1

Introducere

Mortalitatea cauzat de patologia cardio-vascular n diverse zone geografice, 1990 i 2020 aa.

n acest raport se accentueaz faptul c spre anul 2020 maladiile cardio-vasculare vor exclude bolile infecioase din capul listei ca principala cauz de decese i de invalidizare, n timp ce cardiopatia ischemic va fi pe primul loc, iar stroke-ul pe locul 4 n lume. Rezultatele studiului Global Burden of Disease Project au artat c n anul 1990 n rile dezvoltate economic au fost nregistrate 5,2 milioane decese prin maladii cardio-vasculare i n rile n curs de dezvoltare - 9,1 milioane (rilor ex-socialiste revenindu--le - 2,1 milioane). Totodat, dac n rile dezvoltate aproape un sfert din aceste decese revin persoanelor mai tinere de 70 de ani, n rile subdezvoltate acestei categorii de vrst i revin aproape o jumtate din cazurile de deces prin boli cardio-vasculare. Deci, chiar dac n rile subdezvoltate mortalitatea din cauza bolilor cardiovasculare este mai mare doar cu o treime dect n cele dezvoltate, cantitatea anilor sntoi de via pierdui din cauza decesului ori invalidizrii este aproape de trei ori mai mare comparativ cu rile dezvoltate ale lumii. Pronosticul ne demonstreaz c spre anul 2020 rspndirea general a bolilor cardio-vasculare va spori cu aproape trei ptrimi [1]. Practic aproape totalmente aceast cretere se va produce din contul rilor n curs de dezvoltare, cauza esenial fiind tendina general de mbtrnire a populaiei, rilor ex-socialiste revenindu-le 26% din numrul total de cazuri [1]. Medicina bazat pe dovezi repere farmacoterapeutice Este bine cunoscut relaia dintre hipertensiunea arterial i insuficiena circulaiei cerebrale, mai ales vizavi de stroke. Riscul dezvoltrii unui accident este dependent logaritmic liniar de nivelurile tensiunii arteriale (TA) sistolice i diastolice. Astfel reducerea TA la hipertensivii fr de insuficien a circulaiei cerebrale duce la diminuarea frecvenei stroke, profilaxia

!
primar efectundu-se ntr-un termen relativ scurt [2]. Conform datelor studiilor analitice, efectul vdit pozitiv al terapiei antihipertensive se atinge dup 2-3 ani, totodat reducerea TA diastolice cu 5-6 mm Hg este nsoit de diminuarea dezvoltrii stroke cu 40%. Valorile tensionale crescute cronic conduc, fapt binecunoscut, la dezvoltarea modificrilor structurale i funcionale ale vaselor craniene. n HTA remodelarea, determinat de factorii neuroumorali i endoteliali, cu un rol important al sistemului renin-angiotensin-aldosteron, reprezint modificrile structurale fundamentale care se produc n peretele arterial. Nu se exclude i factorul genetic care poate contribui la remodelarea vascular cerebral. n peretele arterial, remodelarea const n hipertrofia celulelor muchiului neted vascular i n creterea colagenului extracelular. La nivelul arterelor mici, aceste modificri structurale i funcionale sunt responsabile de scderea diametrului lumenului i, prin urmare, de creterea permanent a rezistenei periferice. Ali doi factori posibili ai remodelrii sunt creterea presiunii intravasculare i a activitii simpatice, ns rolul lor pare s fie minim. HTA, n special cea sistolic, constituie un factor major pentru AVC primare i recurente i pentru accidentele ischemice tranzitorii determinate de ateroscleroza extracranian. HTA asociat, de obicei, cu masa crescut a ventriculului stng (VS) ecografic a fost corelat cu un risc progresiv mai mare de AVC ntr-un grup de vrstnici [3]. Datele obinute n studiul britanic al AVC tranzitorii (UK Transient Ischaemic Attack Study) confirm dependena logaritmic liniar dintre nivelul TA i frecvena stroke recurent. Conform datelor lui J.S.Meyer i colab., meninerea TA sistolice n limitele 135-150 mm Hg este nsoit de ameliorarea ori stabilizarea indicilor funciilor intelectuale la bolnavii cu demen vascular, pe cnd n cazurile similare, fr controlul eficient al valorilor TA, aceti indici se reduc. Dat fiind faptul c o parte de AVC se dezvolt la pacienii cu TA normal exist o necesitate real de dovezi c scderea TA la pacienii normotensivi ar putea conduce la diminuarea AVC repetat. Endpointul primar al studiului (Perindropil Protection Against Recurrent Stroke Study) PROGRESS l-a constituit frecvena dezvoltrii AVC (ischemic ori hemoragic) recurent, iar la secundar - complicaiile cardio-vasculare i invalidizarea [4] . nc un indiciu de importan este funcia cognitiv, dat fiind c studiul a inclus adugtor datele efectelor terapiei antihipertensive i frecvena dezvoltrii demenei. Preparatul de baz a fost ales perindoprilul, bazndu-se pe faptul c el nu reduce gradul de perfuzie cerebral la scderea TA sistemice la diferite categorii de bolnavi, inclusiv la cei cu stroke. n afar de aceasta, n cercetrile experimentale efectuate pe animale i n cele clinice s-a artat c perindoprilul are o aciune protectoare asupra arterelor i arteriolelor creierului independent de efectul su hipotensiv. Printre inhibitorii ECA, perindopril dispune la ora actual de cele mai puternice argumente tiinifice care l ridica de la gradul de preparat antihipertensiv la cel de agent terapeutic complex, pluripotent, cu capaciti de contracarare a disfunciei endoteliale i a procesului aterotrombotic n ansamblu. Hipertensiunea arterial este i un factor bine cunoscut n dezvoltarea demenei, n special a multiinfarctului demenei. Totodat, aceast form de demen este mai rar ntlnit, iar rolul hipertensiunii arteriale n dezvoltarea altor forme de demen de tip vascular (maladia Binswanger i infarctele cerebrale

Nr. 6 (21), 2006 _)HJ= Medica multiple trombotice ori embolice) necesit investigaii suplimentare. Cauzele dementelor sunt : 50-60% - boala Alzheimer, 15-20% - demena dup mai multe infarcte cerebrale, 15% forme mixte ale primelor dou entiti patologice i 15% ca urmare a altor afeciuni, de obicei, din cauza bolilor interne. Rezultatele unor cercetri recente demonstreaz rolul factorilor de risc vasculari i n dezvoltarea maladiei Alzheimer. Datele obinute par s confirme faptul c un ir ntreg de factori vasculari, pe lng nivelul TA, joac rolul de cofactori n dezvoltarea i n progresarea demenei, inclusiv a maladiei Alzheimer, la un spectru larg de pacieni [4, 5]. Maladiile cerebro-vasculare i boala Alzheimer reprezint o patologie rspndit la vrstnici. n ultimul timp se acumuleaz tot mai multe date despre existena unei relaii ntre aceste dou patologii i a faptului c AVC-ul poate avea un rol important n debutul (ori pe durata perioadei latente ) nu numai n demena de tip vascular, dar i n maladia Alzheimer. Aceste date pot fi prezentate astfel: a) Maladia Alzheimer i bolile cardio-vasculare au civa factori cheie ce determin un risc mai mare ori mai mic de dezvoltare a bolii. Spre exemplu, s-a demonstrat c prezena alelei e4 din gena ApoE i polimorfismul genei fermentului transformator de angiotensin sunt un factor de risc att pentru CI, ct i pentru demen, pe cnd preparatele antitrombotice, aspirina si antiinflamatoarele nesteroidiene, ca i terapia hormonal de substituie au un efect de prevenire n aceste maladii [5]. b) La bolnavii cu alela e4 ale genei ApoE, unul dintre puinii factori de risc determinai n dezvoltarea maladiei Alzheimer, riscul de a dezvolta demena post-stroke este mult mai mare, dect la cei ce nu au aceast alel. Ba mai mult, riscul demenei post-stroke la bolnavii homozigoi pe alela e4 a genei ApoE este de trei ori mai mare dect la bolnavii heterozigoi pe aceast alel [6]. c) Pacienii cu risc nalt de maladii cardiovasculare prezint i un risc nalt de boala Alzheimer. Spre exemplu, conform datelor cercetrii de la Rotterdam, la pacienii cu manifestri clinice ale aterosclerozei riscul de a dezvolta maladia Alzheimer a fost de trei ori mai mare, pe cnd n studiul lui Snowdon i colab. a fost relevat c la bolnavii cu criterii neurologice de maladie Alzheimer probabilitatea dezvoltrii demenei crete de 20 de ori n prezena stroke-urilor mici asimptomatice [7, 8]. d) Posibil cele mai convingtoare sunt datele obinute n studiul Syst-Eur (Hipertensiunea Sistolica n Europa), care confirm c terapia antihipertensiv poate diminua riscul dezvoltrii demenei de toate tipurile. n acest studiu verificat placebo, dublu orb, au fost inclui peste 4000 de bolnavi, cu o vrst mai mare de 60 de ani, cu hipertensiune izolat sistolica. Ca preparat de baz a fost selectat antagonistul de calciu nitrendipin, n caz de necesitate a fost permis utilizarea enalaprilului i a hidroclortiazidei. n cadrul studiului Syst-Eur a fost inclus suplimentar i studierea efectului tratamentului antihiprtensiv n dezvoltarea demenei, care a format un subgrup din 2418 bolnavi. La momentul finalizrii studiului, ncheiat nainte de termen, peste doi ani, n grupul placebo au fost depistate 21 de cazuri de demen, iar n grupul activ tratat 11cazuri. Astfel, n cadrul tratamentului s-a constatat reducerea frecvenei dezvoltrii demenei cu 50%, dintre care majoritatea de tip Alzheimer i nu de tip vascular. Totui este necesar ca rezultatele obinute s fie interpretate cu precauie, din cauza existenei unei incertitudini vizavi de efectele tratamentului,

)HJ= _Nr. 6 (21), 2006 Medica din cauza unui numr mic de bolnavi cu demen. Ca rezultat, efectul posibil al medicaiei antihiprtensive poate varia de la lipsa de efect pn la 76% de reducere a frecvenei dezvoltrii demenei. n afar de aceasta, din cauza unui numr mare de bolnavi ieii din studiu, exactitatea rezultatelor efectului tratamentului se reduce i mai mult [9]. Astfel, complexitatea de date acumulate pe parcursul studiilor clinice, epidemiologice i neurologice ne demonstreaz ipoteza corelaiei ntre factorii vasculari diveri i modificrile degenerative care pot determina durata perioadei latente i rapiditatea progresrii demenei [10]. Exist cteva mecanisme poteniale prin intermediul crora factorii vasculari pot juca un rol determinant n etiologia demenelor la un spectru larg de bolnavi. Ipoteza de baz de astzi este c afectarea funciei cognitive este determinat de depozitele de amiloid i de alte modificri cerebrale care sunt secundare n raport cu ischemia cerebral la pacienii predispui - cu alela e4 a genei ApoE prezent. Deci, afectarea funciei cognitive poate fi legat de suprapunerea focarelor izolate, afectate ori de efectul sumar al diferitor tipuri de afectare ischemic, cerebral pe fundal de modificri neurologice, ce includ plcile senile i ghemuleele neurofibrilare, specifice maladiei Alzheimer i care se atest frecvent la vrstnici [11]. Rezultatele trialurilor recent efectuate, n care unui numr mare de pacieni li s-a efectuat Rezonana magnetic nucleara (RMN), par s confirme acest mecanism [12] . S-a observat faptul c stroke-ul asimptomatic (adic AVC fr un tablou clinic manifestat, dar ce induce afectare de focar al parenchimului cerebral) reprezint o stare frecvent la vrstnici. n afar de aceast, la oamenii n etate se nregistreaz frecvent afectri multiple ale substanei albe ori modificri ale semnalului de intensitate nalt n substana alb. Chiar dac etiologia afectrii substanei albe este n cea mai mare parte necunoscut, de obicei, se presupune c aceste afectri sunt marcherii unei ischemii cerebrale cronice, ca urmare a prezenei relaiei cu factorii de risc, generali pentru AVC ca vrsta, HTA, i afectarea funciei cognitive. Toate aceste date reiau o discuie nceput mai demult, nefinalizat nici n prezent, despre diferenele dintre demena degenerativ (de obicei maladia Alzheimer) i demena de tip vascular. Spre regret, este foarte dificil stabilirea demenei n cadrul maladiei Alzheimer, sau este vorba despre aa numita afectare progresiv a funciei cognitive n demena multiinfarct. Actualmente exist cteva definiii ale demenei de tip vascular, fapt ce produce confuzii n acest domeniu. n afar de demena multiinfarct semne de demen tip Alzheimer pot avea i alte tipuri de demene vasculare cu o evoluie mult mai agresiv. n pofida eforturilor de elaborare a criteriilor diagnostice, pn astzi nu exist o clasificare unanim acceptat, care ar permite diferenierea diferitor tipuri de demene de tip vascular. n consecin, rezultatele diferitor trialuri, efectuate n grupele de vrstnici, se deosebesc printr-o variabilitate nalt, crend o fluctuaie a indicilor gradului de rspndire de la 3% la 30% [13]. Cel mai probabil, n varianta curat, aceste stri sunt deosebit de rare, de aceea n majoritatea cazurilor demena poate fi apreciat ca o combinare a factorilor degenerativi i vasculari. n cazul n care aceast ipotez este adevrat, atunci efectul pozitiv al coreciei factorilor vasculari de risc, ca de exemplu TA, va conduce nu numai la prevenirea dezvoltrii demenei de tip vascular, ci poate chiar va exclude factorul vascular, prezent la muli pacieni cu maladia Alzheimer. Dac aceast strategie preventiv va fi apt s amne, mcar cu cteva luni, dezvoltarea

!
demenei, se va diminua semnificativ i gradul de rspndire a demenelor n general. Demena este una dintre principalele cauze ale pierderii capacitaii de autongrijire i principala cauz a plasamentului vrstnicilor n instituii specializate. Rezultatele analizelor epidemiologice efectuate n ultimii 10 ani au artat c gradul de rspndire a demenei la persoanele de peste 65 de ani este de 5% i este strns corelat cu vrsta [12, 13]. Astfel, lund n considerare tendina general de mbtrnire a populaiei, n anii apropiat urmtori se poate atepta o cretere semnificativ a persoanelor afectate de demen. n baza analizei datelor viznd tendinele demografice pentru persoanele n vrsta de 80 de ani i mai mult se presupune c n SUA, spre mijlocul secolului, de la 10 la 15 milioane de oameni vor fi suferinzi de maladia Alzheimer. Ba mai mult, bazndu-se pe ritmul rapid de mbtrnire a populaiei din Japonia i din alte ri asiatice, numrul total de bolnavi per global poate depi cifra de 100 de milioane. Unul dintre principalele scopuri ale studiului PROGRESS, fixat n protocolul de baz, este cel de confirmare a ipotezei c pe fundal de tratament antihipertensiv se poate atesta reducerea frecvenei de dezvoltare a demenei la bolnavii cu AVC. Evaluarea afectrii funciei cognitive se efectua la momentul includerii bolnavilor n studiu, ns n anul 1999 a fost planificat introducerea unor criterii ameliorate de diagnostic al demenei. Astfel, PROGRESS Demena nu prezint ca atare un studiu nou separat, pentru c aprecierea s-a efectuat n baza metodelor existente deja i s-a aplicat la ntreaga populaie aflate n studiu n toate cele 172 de centre incluznd 6105 de bolnavi. Pacienii au fost randomizai n grupul terapiei active, beneficiind de perindopril +/- diuretic (indapamid) i n grupul de control, unde li s-a administrat placebo. Informaia despre funcia cognitiv a pacientului s-a efectuat la 6 luni, apoi la fiecare an de studiu de la momentul randomizrii bolnavilor n grupuri de tratament. La fiecare vizit pacientul efectua examinarea pe scala Mini-mental (MMSE) + opinia subiectiv a cercettorului [14]. Diagnosticul de demen era validat de o comisie prin metoda dublu orb. Rezultatele trialurilor epidemiologice i clinice au demonstrat, c frecvena dezvoltrii demenei la hipertensivii vrstnici variaz de la 7 pn la 10 per 1000 oameni ani [15]. Criteriul de eficacitate relativ n ceea ce privete riscul dezvoltrii demenei s-a bazat pe analiza comparativ a efectelor a dou scheme de tratament. Astfel, conform rezultatelor studiului PROGRESS, terapia bazat pe perindopril reduce semnificativ riscul dezvoltrii unui stroke repetat. Aceste rezultate completeaz beneficiile de protecie cerebral i cardiac la pacienii cu istoric de accident vascular cerebral i determin att o reducere importanta a AVC recurent 28%, ct i o scdere semnificativ a evenimentelor cardiace (infarct miocardic i deces cardiac 26%, insuficien cardiac 26%). n studiul SCOPE ca obiectiv secundar a fost evaluat reducerea incidenei AVC non-fatal, care a fost semnificativ sczut (-29%) n grupul aflat n tratament cu candersartan. Conform datelor multor studii clinice pe fundal de tratament antihipertensiv riscul dezvoltrii AVC scade efectiv pn la 40 % [16]. Aceleai date vine s le confirme i studiul MOSES (2004) - tratamentul cu eprosartan reduce la fel de semnificativ riscul de stroke recurent. Ba mai mult, tratamentul antihipertensiv cu eprosartan a fost net superior n prevenirea AVC, comparativ cu nitrendipina un preparat dintre cele mai eficient utilizat n prevenirea bolilor cerebro-vasculare. Studiul PATS, studiul randomizat, dublu orb, cu control placebo a demonstrat pe 5665 pacieni cu accidente ischemic tranzitoriu (AIT) sau istoric de

!
AVC, fr sechele severe ca scderea TA cu 5/2 mm Hg cu un diuretic (indapamid) a redus incidena AVC fatal cu 29%, cu un beneficiu absolut la 3 ani de 29 evenimente la 1000 participani; rezultatele au fost similare la hipertensivi i normotensivi. Un interes aparte l reprezint i rezultatele pe care le-a obinut Z.Gio i colab., studiind apariia i progresarea demenei la vrstnicii de peste 75 ani. Din 1810 pacieni inclui n studiu, 651 au beneficiat de tratament antihipertensiv nainte de includere i prezentau un numr cert mai mic de demene dect pacienii care nu administrau tratament antihipertensiv; la 584 de pacieni, fr semne de demen n timpul tratamentului, s-a redus cert numrul de cazuri de apariie a tulburrilor cognitive. Totodat, cercettorii au ncercat s efectueze o analiz comparativ a efectelor medicamentelor din diferite grupe n frecvena dezvoltrii demenei la vrstnicii hipertensivi. Drept unitate a fost stabilit riscul dezvoltrii demenei la hipertensivii netratai.

Nr. 6 (21), 2006 _)HJ= Medica Cel mai mic risc relativ de apariie a demenei (0,6) s-a constatat n grupul de pacieni tratai n monoterapie cu diuretice. n acelai timp, n grupul de pacieni tratai cu medicamente din alte grupe (50%- antagoniti de calciu, 45% - betablocani), riscul relativ al dezvoltrii de tulburri cognitive a fost de 0,9. Deci utilizarea diferitor grupe de medicamente antihipertensive la vrstnicii cu TA 160/95mmHg n mod cert reduce riscul dezvoltrii demenei [17, 18] . Suntem departe de a fi ctigat rzboiul cu boala cardiovascular i cea cerebrovascular. Totui este evident pentru ntreaga lume medical c s-a ctigat o btlie important cu aceste flagele ale civilizaiei moderne. Numai de noi depinde modul cum de aceste achiziii terapeutice vor beneficia n viitor pacienii vasculari pe care i avem n ngrijire.

Concluzie

Bibliografie:
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Murray CJL, Lopez AD. The global burden of disease. A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risc factors in 1990 and projected to 2020.Harvard:Harvard School of Public Health,on behalf of the WHO and the World Bank; 1996 Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P, Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Lancet 1990; 335:827-839. Prospective Studies Colaboaration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13 000 strokes in 450 000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-1653. PROGRES Management Committee. Blood pressure lowering for the secondary prevention of stroke: rational and design for PROGRESS .J Hypertens 1996;14(suppl 2):S41-S46 Van Bockxmeer FM, Mamotte CDS. Apolipoprotein e4 homozigoty in young men with coronary heart disease. Lancet 1992;340:879-880 Amouyel P, Richard F, Cottel D. The deletion allele of the angiotensin 1 converting enzyme as a genetic susceptibility factor for cognitive impairment. Neurisci Lett 1996;217:203-205 Hofman A, Ott A, Breteler MMB, Bots ML, Sliiter AJC, Van Harskamp F,et al. Atherosclerosis, apolipoproten E, and prevalence of demantia and Alzheimers disease in the Rotterdam Study. Lancet 1997;349:151-154 Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Reiley KP, Greiner PA, Markyesbery WR. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease: The nun study. JAMA 1997:277:813-817 Sassen JA Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Brikenhager WH,et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patiens with isolated systolic hypertesion .The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet 1997; 352 : 757-764 Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Brikenhager WH, Babarskine MR,et al. Prevention of dementia in randomized double-blind placebo-controlled Systolic Hypertinsion in Europe (Syst-Eur)trial. Lancet 1998; 352: 1347-1351. Drachman D. New criteria for the diagnosis of vascular dementia: do we know enough yet? Neurology. 1993;43: 243-245. Ritchie K, Kildea D. Is senile dementiaage-related or ageing-related? Eevidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old . Lancet 1995; 346: 931-934. Folestin MF, Folestin SE, McHugh PR.Mini- Mental State. A practial method for grading the cognitive state of patiens for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12 : 189-198. Tatchimi TK, Paik M, Bagiella E, Desmond DW, Stern Y, Sano M,et al. Risk pf dementia after stroke in a hospitalized cohort : results of a longitudinal study. Neurology 1994; 44: 1885-1891. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N.et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A metaanalysis of invidual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360: 1903-1913. Neal B., MacMahon., Chapman N. Effects of ACE inhibitors,calcium antagonists and other blood-presssure-lowering drugs: Results of prospectively designed overviews of randomosed trials.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2000; 356 : 1995-1964 Chobanian AV.,Bakris GL., Black HR .et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,Evalution and Treatment of High Blood Pressure : The JNC 7 Report. JAMA. 2003; 289(19): 2560-2571.

Prezentat la redacie 25.06.06