Curs 2 2.5. Parametrii farmacocinetici Urmrirea, cuantificarea i modelarea circulaiei medicamentelor in organism se realizeaz cu ajutorul unor parametrii cinetici.

Acetia sunt utilizai pentru elaborarea unor relaii matematice i a unor modele cinetice pe baza crora se pot stabili corelaii ntre vaiaia concentraiei substanei medicamentoase in diferite compartimente i in tesuturile tinta i efectul lor terapeutic si toxicologic. Aceste corelaii sunt folosite pentru stabilirea, n mod stiintific, a cailor de administrare si a dozele optime. De menionat este faptul ca, exist situaii n care este necesar particularizarea individual a tratamentului medicamentos, ceea ce implic stabilirea profilului farmacocinetic individual. Principalii parametrii farmacocinetici sunt: 1. biodisponibilitatea dupa administrarea orala; 2. volumul aparent de distributie; 3. clerance-ul; 4. timpul de injumatatire; 5. concentraia plasmatica. 2.5.1. B i o d i s p o n i b i l i t a t e a (Bd) este parametrul care indica proportia din cantitatea de medicament administrat oral care este absorbit n snge i deci disponibil pentru aciunea farmacodinamic propriuzis. Acest parametru se exprima ca raport procentual (Bd%) sau fractie (F) din concentraia plasmatic a medicamentului dup administrarea oral i respectiv dup administrarea intravenoas a aceleai doze, calculndu-se cu ajutorul formulei: Bd % = Cpo / Cpiv 100 sau F = Cpo / Cpiv unde: Cpo = conc plasmatica dupa administrare orala; Cpiv= conc plasmatica dupa adm. intravenos Biodisponibilitatea se mai poate calcula i cu formula: Bd%=-ASCo /ASCiv .100 reprezentnd raportul dintre ariile de sub curba variaiei concentraiilor plasmatice n funcie de timp, notate ASC, n cazul celor dou ci de administrare (0 desemneaz calea oral i iv calea intravenoas). Valori mici ale biodisponibilitii indica o absorbtie incompleta care poate fi determinat de: - proprietile intrinseci ale moleculei de medicament; - forma farmaceutic necorespunzatoare; - tranzitul intestinal prea rapid; - modificari patologice ale mucoasei digestive;

inactivarea medicamentului in tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat.

2.5.2. V o l u m u l a p a r e n t d e d i s t r i b u t i e (Vd), este un parametru cu ajutorul cruia se fac aprecieri asupra distribuiei medicamentului n organism. Acest parametru ofer indicaii asupra volumului total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul, lund n considerare concentraia sa din plasma (sau snge). Volumul de distribuie se exprim practic prin raportul dintre cantitatea total de medicament din organism i concentraia plasmatic la un moment dat. Dac se ia n considerare modelul farmacocinetic obinuit, conform cruia medicamentul se distribuie omogen ntr-un compartiment central, unic i omogen, atunci volumul de distribuie se calculeaz dupa formula: Vd = D / Co Unde: D = doza administrata (de regula intravenos), exprimat in mg; Co = concentraia plasmatica initiala, obtinut prin extrapolare i exprimata in mg/l. Dac distribuia se face n diferite esuturi, n plus fa de compartimentul central, atunci ea depinde de volumul i factorii de partiie pentru aceste esuturi. n acest caz se definete un volum de distribuie constant (Vdc), care corespunde echilibrrii concentraiilor de medicament din snge i diferite esuturi i reprezint suma volumelor aparente de distribuie n compartimentul central Vd ce i n cel tisular (Vdt). Vdc = Vdce + Vdt Vd se exprima in litrii sau l/kg; n cazul administra\ri la obezi de medicamentele care patrund putin in grasimi se recomanda raportarea Vd la greuatea corporala ideala. Valorile numerice ale acestui parametru ofer indicaii asupra distribuiei medicamentului astfel (pentru un adult cu o greutate corporal standard de 70 Kg): - daca Vd este de circa 3l (0,04l/kg) rezulta ca distributia s-a facut in lichidul vascular, deoarece la un adult de 70 Kg, volumul plasmei circulante este de 3 l. - daca Vd este de circa 14 l (0,2 l/kg), rezult c distributia s-a efectuat i extracelular. - daca Vd este de 42 l (0,6 l/kg) ,distributia a avut loc in tot lichidul din organism. De retinut ca Vd calculat cu relaiile de mai sus are o semnificatie relativa, deoarece presupune o distributie uniforma (concentraii egale de medicament) in toate compartimentele, ceea ce, de regula, nu este real (concentraia de medicament depinznd de valoarea pK a, de parametrii cinetici ai procesului de legare de proteinele plasmatice i tisulare, de solubilitatea n grsimi, etc.). De exemplu, medicamentele care se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie mai mare dect de cele tisulare, cazul furosemidului, au un Vd aparent mai mic. Cele care se leaga mai mult de proteinele tisulare decat de cele plasmatice, cazul propanololului, au un Vd aparent mai mai mare.

n general, distribuirea exclusiv n compartimentul vascular caracterizeaz substanele cu molecule mari (heparina, dextranii), care nu traverseaz practic peretele capilar. De asemenea, un volum de distribuie apropiat de volumul plasmatic rezult i n cazul substanelor legate n proporie foarte mare de proteinele plasmatice, care trec n esuturi dect sub forma unor cantiti foarte mici de molecule libere, suficiente ns pentru declanarea efectului farmacologic (fenilbutazona, warfarina). Substanele polare, care ptrund cu greutate n celule se distribuie preponderent n compartimentul extracelular (antibioticele aminoglicozidice, tubocurarina). Substanele liposolubile (barbituricele, diazepamul, fenitoina), care traverseaz cu uurin membranele celulare se distribuie n toat apa din organism. Acumularea n anumite esuturi poate determina creterea Vd peste valoarea apei totale. Valoarea Vd variaz n funcie de vrst i mai puin de sex, n primul rnd datorit valorilor diferite ale coninutului de ap din organism. De asemenea Vd sufera modificari si in functie de anumite stari patologice (de ex. retentia hidrosalina creste volumul de distribuie al unor medicamente uor solubile n ap, care n mod normal se distribuie extracelular ntr-un volum relativ mic (cum sunt antibioticele aminoglicozidice). Cunoasterea Vd este important din punct de vedere clinic, deoarece permite reflect relatia intre doza prescrisa si concentraia plasmatica asteptata, i permite aprecierea cantitii totale de medicament din organism pe baza valorilor concentraiilor plasmatice, msurate dupa imceperea tratamentului. 2.5.3. C l e a r a n c e-u l m e d i c a m e n t e l o r este un parametru farmaceutic primar care ofer informaii privind viteza de epurare a medicamentului (v), prin raportarea acesteia la concentraia de medicament (C) din lichidele biologice, conform formulei: Cl = v / C Se deosebesc mai multe tipuri de clearance (Cl) i anume: Cl plasmatic, Cl sancvin, Cl sistemic total (hepatic, renal si al altor organe mai putin importante pentu eliminare), Cl intrinsec (viteza specific unui anumit organ cu care se realizeaz eliminarea medicamentelor din plasm) Clerance-ul plasmatic se determin dup instalarea concentraiei plasmatice constante (Cc), n mod obinuit dup introducerea medicamentului n perfuzie intravenoas cu o vitez constant V, folosindu-se formula : Clp = V / Cc

Unde:

V = viteza de introducere a medicamentului in organism (g/min si kg) prin perfuzie intravenoas; Clp = clerance-ul plasmatic in ml/min si kg; Cc = concentraia plasmatic constant (g/ml) C l e a r a n c e - u l p l a s m a t i c (Cl p) se poate calcula i ca volumul de plasma care se epureaz de medicament in unitatea de timp si se exprima in doua moduri: Clp = ke Vd sau Clp = D / ASC Unde: ke = const. de epurare proprie medicamentului ( k e = 0,693/t1/2) Vd = volumul aparent de distributie; D = doza administrata; ASC = aria total de sub curba concentraiei plasmatice in functie de timp. Clerance-ul plasmatic este, de regula constant la concentraii clinice uzuale, datorita faptului ca pentru majoritatea medicamentelor, epurarea variaz cu concentraia plasmatic dup o funcie liniar (cinetic de ordinul I). n aceste condiii, rezult c se poate calcula doza necesar meninerii unei concentraii plasmatice constante, corespunztoare efectului terapeutic dorit, dac se cunoate clerance-ul i se msoar concentraia plasmatic de echilibru (constant). In mod uzual intre doz si concentraia plasmatica C p exista o proportionalitate directa, astfel ca dublarea dozei duce la dublarea C p si respectiv injumatatirea dozei duce la injumatatirea C p. In cazul cineticii de tip Michelis - Menten, care se aplic n cazuri rare, cand procesul de epurare este saturabil, respectiv viteza de epurare scade la doze mari de medicament, clearance-ul plasmatic total se exprima printr-o relatie mai complicata, care ine seama de viteza maxim de epurare, iar relatia intre doza si Clp este neproportionala, respectiv cresterea dozei duce la o crestere hiperbolica a concentraiei plasmatice. In acest caz stabilirea dozei trebuie facuta cu prudenta, necesitand supravegherea atenta a efectului clinic si masurarea C p n cazurile n care moleculele de medicament se leag n proporie mare de hematii se urmrete clearance-ul sanguin, ceea ce nseamn ca se msoar concentraia de medicament din sngele total (nu numai din plasm). C l e a r a n c e - u l s i s t e m i c t o t a l (Cl t) este parametrul care permite aprecierea vitezei de epurare prin toate modalitile posibile: metabolizarea n ficat, excreia urinar i celelalte ci mai puin importante i se exprim prin clearance plasmatic, calculat ca sum a clearance-ului hepatic, renal si altor organe mai putin importante pentru eliminare. Deci: Clt = Clr + Clh + Clal unde:

Clt = clearance-ul plasmatic total; Clr = clearance-ul renal; Clal = clearance-ul altor organe Clr, Clh, Clal indica eficienta cu care organele respective elibereaza plasma (epureaza plasma) de medicament. Aceasta eliberare (epurare) a plasmei este influenat de capacitatea maxim intrinseca (specifica) a organului respectiv (rinichi, ficat si a altor organe eventual) de a indeparta medicamentul din plasma (clearance intrinsec - Clint) i de perfuzia cu snge a organului respectiv (Q). Clorg = Q . Clint / (Q + Clint) Rezulta ca atunci cand Cl int depaseste mult aportul de sange, epurarea depinde n mod critic de valoarea circulatiei sangelui, iar daca Cl int este mult mai mic decat aportul de sange, atunci epurarea de catre organul respectiv este independenta de circulatia sangelui. C l e a r a n c e -u l r e n a l (Clren) se exprima conform formulei: Clren = Clp x Fex unde Fex = fractia de medicament excretat urinar, sub forma neschimbata (cand eliminarea este completa sub form nechimbata Fex = 1). n cazul insuficientei renale, cunoasterea F ex reprezinta un parametru cinetic foarte important, permitand aprecierea riscului de depozitare T I m p u l de n j u m t I r e este timpul necesar scaderii la jumatate a concentraiei de medicament. in plasma. El nu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde att de volumul de distributie, ct i de procesul de epurare, prin relaia: t1/2 = 0,693 Vd / Clp Deci t1/2 este proportional cu volumul de distributie si invers proporional cu clerance-ul plasmatic. Cunoasterea timpului de injumtitre permite: - aprecierea timpului in care in conditii de administrare repetata a medicamentului, prin acumularea treptata a acestuia se realizeaza o concentraie constanta (in platou); - aprecierea duratei necesare pentru scderea concentraiei plasmatice scade catre 0, dup ncetarea administrrii medicamentului. - stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze. ntruct diferitele stari patalogice pot modifica n mod variabil Vd si Cl p adic parametrii de care depinde t 1/2, folosirea acestuia ca indicator al distrubuiei i epurrii medicamentelor n diferite stri patologice este neconcludent.

2.5.4. C o n c e n t r a t I a p l a s m a t i c a este un parametru care poate fi corelat mai ndeaproape cu efectul terapeutic dect doza administrat, deoarece exprima direct cantitatea de medicament disponibila pentru actiune, eliminand interferentele de ordin farmaceuitic si farmacocinetic dependente de medicament, forma farmaceutica, calea de administrare, absorbtia, particularitatile de metabolizare, etc. Concentraia plasmatica este ns numai o apreciere, o reflectere relativa a concentraiei tisulare, efectul biologic depinzand in final de concentraia de medicament in tesutul tinta, la locul de actiune. In consecinta, efectul biologic poate fi apreciat numai dupa realizarea unui echilibru intre concentraia plasmatica si cea tisulara, deoarece medicamentul persista mai indelungat in tesuturi decat in plasma si prin urmare durata efectului este mai mare decat timpul ct concentraia plasmatic se menine n zona terapeutic. Pe lng concentraia plasmatic, eficacitatea terapeutic este influenat reactivitatea farmacodinamica, intodeauna dependenta de substratul asupra cruia acioneaz medicamentul si de individualitatea fiziologic a individului tratat.

Fig. X. Schema evoluiei in timp a concentraiei plasmatice, a concentraiei tisulare (la locul de actiune) si a efectului terapeutic (reversibil), dupa oprirea medicatiei.