Organele limfoide primare

organele limfoide primare, numite i centrale, sunt situate n afara cilor de acces i circulaie antigenic. n aceste organe diferenierea apare precoce, n viaa embrionar, naintea celor secundare. Proliferarea limfocitar este intens i independent de stimularea antigenic. Organele limfoide primare au urmtoarele roluri: permit multiplicarea limfocitelor T (timodependente) i B (dependente de mduva roie hematogen / bone marrow - la mamifere). gzduiesc primele stadii de difereniere, pn la limfocitele T sau B mature, apte s recunoasc structurile antigenice i s fie stimulate de antigene. efectorii imuni nva la acest nivel s recunoasc i s tolereze constituenii propriului organism (auto-recunoatere i toleran fa de self). Un limfocit T sau B matur care a prsit timusul, respectiv mduva osoas hematogen, nu mai revine niciodat la acest nivel, cele dou organe fiind n afara cilor de recirculare a limfocitelor antigen-specifice din organele limfoide secundare.

Timusul
Timusul se formeaz n perioada de dezvoltare a celui de-al treilea arc branchial. nc din stadiul de dezvoltare fetal, timusul este prezent n cavitatea toracic, fiind dispus retrosternal, ca un organ bine difereniat, deja funcional. Agenezia acestei regiuni duce la apariia unui deficit congenital rar, sindromul Di George (aplazia congenital timic sau boala pipernicirii), caracterizat prin tulburri ale imunitii celulare i implicit prin susceptibilitate crescut la infecii (respiratorii, digestive i cutanate, produse n special de fungi i virusuri i mai rar de ctre bacterii), tetanie neonatal (datorat absenei paratiroidelor) i malformaii congenitale diverse (arc aortic dublu, tetralogie Fallot, micrognatism, atrezie de esofag etc). Timusul este un organ situat n mediastinul anterior i superior, retrosternal, format din doi lobi unii printr-un istm median. Fiecare lob este format din lobuli compartimentai de septuri derivate din capsula organului. Lobulul timic este alctuit din 2 zone: cortical (la exterior) i medular (la interior). Iniial se dezvolt zona cortical. Greutatea sa variaz cu vrsta (este bine dezvoltat la ft, greutatea crete pn la pubertate dezvoltarea maxim se realizeaz la vrsta de 10-12 ani, apoi sufer o involuie lent, fr s dispar total). n zona cortical, trama de-a lungul creia se plaseaz protimocitele (sosite n timus de la MOH) cuprinde celule epiteliale, celule dendritice intratimice i macrofage. Limfocitele mici, denumite i timocite corticale, sunt numeroase, grupate n grmezi, n jurul celulelor epiteliale. Ele se divid activ, dar nu se structureaz n noduli limfatici.

n zona medular, celulele epiteliale sunt izolate sau grupate formnd corpusculii lui Hassal (formaiuni de celule epiteliale care degenereaz, fiind mereu nlocuite cu alte celule similare), caracteristici timusului. Se consider c au rol fagocitar. Cresc att numeric ct i ca dimensiuni, probabil datorit contactului cu microorganismele din flora normal, dar i contaminrii cu alte microorganisme. Medulara mai conine i celule dendritice, macrofage i timocite. Timocitele medulare sunt mult mai dispersate dect cele din zona cortical. La acest nivel are loc selecia negativ a timocitelor. Timusul are capacitatea de a elimina prin selecie pozitiv celulele care, odat eliberate n circulaie, nu ar fi putut produce efectul scontat, deoarece nu ar fi recunoscut structurile non-self i prin selecie negativ celulele care ar fi dat reacii autoimune. Populaia limfocitar aflat n proces de multiplicare n timus, este foarte sensibil la aciunea corticosteroizilor, 95% din limfocite fiind distruse. Restul de 5% din limfocitele cortico-rezistente sunt cele care, la finalul maturaiei, trec n circulaie. Se pare c iniial are loc distrugerea a 80% dintre limfocite, 20% ajung la nivel medular i dintre acestea supravieuiesc cele 1-5% limfocite corticorezistente. Timocitele ajunse n zona medular sunt mai rezistente la aciunea cortizolului dect cele din zona cortical. (Figura nr. 1) Rolul timusului se manifest local i la distan: rolul local, const n transformarea limfocitelor nedifereniate n limfocite T mature, cu achiziia de receptori pentru antigene (TCR). Procesul de multiplicare i difereniere are loc, n principal, n regiunea cortical. Celulele achiziioneaz progresiv markeri ai limfocitului T adult: molecule CD2, CD3, CD4, CD8 i TCR. Urmeaz o dubl selecie, pozitiv i negativ. n selecia pozitiv, timocitele care recunosc antigenele strine fixate pe moleculele MHC pot prolifera (timocitele CD4+ recunosc moleculele MHC clasa II, timocitele CD8+ recunosc moleculele MHC clasa I), n timp ce acele limfocite care nu i-au dezvoltat receptori pentru antigene sunt distruse. n selecia negativ, timocitele care recunosc structurile self sunt distruse, eliminndu-se astfel timocitele puternic autoreactive, care ar conduce la apariia unor fenomene autoimune imediat dup natere. n timus are loc multiplicarea, diferenierea i selecia limfocitelor T. Tot la nivel timic are loc producerea celulelor de control, cu rol n prevenirea bolilor autoimune (experienele realizate prin nlocuirea limfocitelor proprii cu limfocite de la persoane sntoase a dus, pentru un timp, la dispariia semnelor de boal, dovedind astfel existena acestor celule timice). (Figura nr. 2) rolul la distan se realizeaz prin factorii timici peptidici umorali (timostimulina, timopoietinele, timozinele, factorul umoral timic etc). Aceti factori au funcii diverse, unii dintre ei influennd diferenierea limfocitelor T n ariile timodependente din organele limfoide periferice. Acioneaz att la nivelul timusului ct i la distan. Cteva informaii despre factorii timici: Timozina are efecte asupra limfocitelor T, stimulndu-le activitatea citotoxic i crescnd sinteza de IL-6. In vivo, stimuleaz LH i GnRH, iar in vitro Prolactina i GH. Timostimulina necesit Zn pentru a aciona. Are efect asupra dezvoltrii protimocitelor n MOH. Factorul umoral timic induce producerea de IL-2 (are potenial antiviral). Timopoietina intervine n procesul de difereniere a limfocitelor T.

Mduva osoas hematogen la mamifere

La mamifere, se menine divizarea funcional n limfocite T i B, dar nu exist bursa lui Fabritzius. Transformarea celulei stem n limfocit B matur are loc n mduva osoas hematogen (bone marrow, LB). La copii, rolul de organ limfoid primar este asigurat att de mduva din oasele late ct i din oasele lungi; ulterior, mduva de la nivelul oaselor lungi este nlocuit cu esut adipos, care mai trziu se fibrozeaz, iar mduva activ rmne la nivelul oaselor late (stern, coxal, coaste, vertebre). Cazurile cu deficit imunitar selectiv pentru limfocite B (ex. maladia Bruton), confirm existena unei autonomii a acestei populaii. Transplantul de mduv osoas hematogenrestaureaz imunitatea umoral, ducnd la dispariia perturbrilor. Dintre funciile mduvei osoase hematogen n imunitate amintim: 1. meninerea unui procent de celule stem cu difereniere spre linia limfocitar i primele stadii ale seriei T i B; 2. maturarea i diferenierea complet a limfocitelor B n celule B mature, apte s colonizeze organele limfoide secundare. La nivelul mduvei exist mai multe tipuri de celule: celule cap de serie i celule tinere care deriv din acestea, celule din seria granulocitar, celule din seria megakariocitar, celule din seria eritrocitar, celule din seria monocito-macrofagic, celulele din seria limfoid (dar nu exist LT, ci doar protimocite, limfocite T nedifereniate).

Organele limfoide secundare

Dezvoltarea organelor limfoide secundare, numite i periferice sau efectoare, este tardiv fa de cea a organelor limfoide primare, atingnd dezvoltarea deplin numai dup stimularea antigenic. Amintim ca exemple de organe limfoide secundare: ganglionii limfatici, splina i organele limfoide ataate sistemului digestiv (apendice, amigdale, plci Peyer) etc. La nivelul acestor organe se cantoneaz limfocitele T provenite din timus i limfocitele B provenite din mduva osoas hematogen, migrate pe calea torentului circulator. n organele limfoide secundare, aceste celule se vor activa n urma contactului cu antigenele. n anumite zone ale organelor limfoide secundare, precum cele din ganglionii limfatici sau din splin, se gsesc grupuri de celule, constituite n special din limfocite B, denumite foliculi sau noduli limfatici. naintea stimulrii antigenice, aceti foliculi primari sunt n repaus, cu limfocite mici apropiate unele de altele, determinnd un aspect dens, caracteristic. Aceste limfocite mature sunt denumite naive, deoarece nu au avut contact cu antigenul. Dup circa 3-6 zile de la stimularea antigenic, foliculii primari se transform n foliculi secundari, cu un centru germinativ clar, nconjurat de o zon mai ntunecat. n jurul foliculului exist o zon marginal puin vizibil, constituit din limfocite B cu memorie. Foliculul secundar persist cteva sptmni dup care redevine folicul primar. Organele limfoide secundare cuprind urmtoarele grupe: 10. 3. 1. Ganglionii limfatici

Ganglionii limfatici (nodulii limfatici) reprezint structuri imune, organizate, situate la interseciile traseelor limfatice. Au urmtoarele roluri: colecteaz structurile antigenice care traverseaz teritoriul vaselor limfatice aferente (libere sau captate de macrofage i/sau de celulele dendritice); induc un rspuns imun fa de antigenele de tip celular, n regiunea paracortical (dnd natere la limfocite T specifice) sau fa de antigene de tip umoral, n foliculii limfatici cu limfocite B active, maturate n mduva osoas hematogen i stocheaz informaiile imune datorit limfocitelor cu memorie dar au rol i n diseminarea rspunsului imun prin circulaia limfocitelor pe calea traseelor limfatice eferente, ctre torentul circulator i ulterior spre alte teritorii ganglionare, splenice, digestive sau respiratorii. n seciune anatomo-patologic transversal remarcm la exterior o zon cortical (cuprinde n special limfocite B, instruite la nivel medular, aglomerate sub form de noduli limfatici. n mijlocul nodulilor se afl centrii germinativi. Foliculii cresc mult n dimensiuni dup infecie, iar ganglionii limfatici devin palpabili i dureroi. Sub zona cortical se afl zona paracortical (cuprinde n special limfocite T). n mijloc se afl zona medular, n care se gsesc att limfocite B ct i limfocite T. n ganglionii limfatici se mai gsesc macrofage, celule dendritice etc. (Figura nr. 2)

Splina
Splina este cel mai mare organ limfoid secundar, avnd ns i alte funcii: joac rolul unui filtru care n mod nespecific ndeprteaz/elimin complexele antigenanticorp circulante, diferite microorganisme, eritrocite parazitate (ex. cu Plasmodium spp., Babesia microti); are o eficien remarcabil n ndeprtarea/eliminarea microorganismelor slab opsonizate precum i celor capsulate (ex. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Capnocytophaga spp.); eliminarea hematiilor degradate, mbtrnite; reglarea volumului sngelui etc.

Pe seciune, splina are o culoare roie, cu formaiuni albe diseminate, numite corpusculii Malpighi (foliculi splenici). Splina este compus din dou tipuri de esuturi: pulpa roie implicat n distrugerea hematiilor i pulpa alb, corespunztoare esutului limfoid. Aceasta din urm este organizat sub forma unor grupri de limfocite T dispuse n imediata vecintate a arteriolelor (manoane de limfocite T - teaca limfatic periarterial), iar spre periferia acestora se gsesc cordoane de limfocite B (zona marginal). Se consider c zona bogat n limfocite T este zona timo-dependent, n timp ce zona cu limfocite B este zona medulo-dependent.

Vascularizaia splinei are o serie de particulariti. Artera splenic intr prin hilul splenic iar ramificaiile sale, arterele trabeculare, urmeaz cloazoanele conjunctive. Din aceste artere se nasc ramificaii, arterele centrale nconjurate de manoane de limfocite T, vase care asigur irigaia foliculilor limfatici i artere penicilate care intr direct n contact cu sinusurile venoase ale pulpei roii. Din arteriole se nasc capilarele, apoi venulele postcapilare situate n zona sinusului marginal. (Figura nr. 3) la nivelul zonei marginale are loc captarea antigenelor de ctre celulele reticulare. Dup 24 de ore, antigenul se regsete la nivelul centrului germinativ al foliculului sau n zona timo-dependent. La periferia foliculilor splenici se gsesc plasmocite. La acest nivel are loc sintez de anticorpi (n special dup stimuli antigenici solubili, venii pe calea torentului circulator). Dup sintez, moleculele de anticorpi sunt antrenate sanguin i pot ajunge n tot organismul. Splina reprezint un organ n care are loc sinteza anticorpilor de tip IgM i diferenierea spre LB cu memorie n cadrul RI primar. Splina are i rol n sinteza unei enzime care desprinde tuftsina (tetrapeptid rezultat din clivarea enzimatic a poriunii Fc din molecula de IgG) de pe molecula de IgG (tuftsina la rndul ei are rol n creterea funciei fagocitare a PMN i n chemotactism). Hipofuncia splenic i n special splenectomia favorizeaz apariia unor infecii grave, inclusiv sepsis, cu microorganisme capsulate i microorganisme care paraziteaz eritrocitele. Este necesar aplicarea unei strategii de prevenire a infeciilor, incluznd vaccinarea i uneori profilaxia cu antibiotice i chimioterapice.

Sistemul limfoid asociat mucoaselor (MALT - mucous associated lymphoid tissue)

Cile respiratorii, tractul digestiv i cel uro-genital sunt nconjurate pe toat lungimea lor de esut limfoid difuz (sau nodular), bogat n limfocite B i plasmocite care secret sIgA. Datorit particularitilor funcionale, MALT se subdivide n: Sistemul imunitar nazo-faringian (NALT - nasopharynx associated lymphoid tissue) reprezentat de inelul lui Waldeyer cu diferitele amigdale (palatine, faringian, linguale) i structuri adenoide. Amigdalele sunt constituite din foliculi limfoizi agregai i esut limfoid difuz n strns asociere cu epiteliul faringian. Amigdalele sunt lipsite de vase limfatice, la fel ca i splina. Amigdalele au un rol protector important n regiunea esofagian, faringian i a arborelui traheobronic, constituind un prim obstacol mpotriva infeciilor. Cu toate c dup amigdalectomie nu rezult infecii severe, decizia privind aceast operaie trebuie luat numai dup o analiz critic, punnd n balan att beneficiile ct i posibilele urmri negative. Structurile adenoide se inflameaz frecvent n timpul copilriei (dup diferitele i frecventele infecii respiratorii) i deseori, crescnd n dimensiuni, trebuie extirpate; Sistemul imunitar asociat tubului digestiv (GALT - gut associated lymphoid tissue) cuprinde plcile Peyer i formaiunile limfoide ale apendicelui (secret IgA), limfocitele intra-epiteliale i limfocitele sub-epiteliale. Plcile Peyer reprezint aglomerri de celule limfoide (la nivelul jejunului,

duodenului i ileonului). Dup infecii bacteriene se mresc i se pot uni n adevrate cordoane limfoide. Nu au vase limfatice proprii; Sistemul imunitar asociat arborelui bronic (BALT - bronchus associated lymphoid tissue); Sistemul imunitar asociat cilor uro-genitale, prezent n special la nivelul vaginului; Sistemul imunitar asociat glandelor mamare (mammary associated lymphoid tissue).

Laptele matern conine IgA secretorie (sIgA) cu rol protector pentru noul nscut fa de infeciile digestive. IgA nu poate trece prin bariera hemato-placentar, dar sIgA poate fi primit n timpul alptrii, asigurnd protecia nou-nscutului i sugarului fa de o serie de patogeni, n primele luni de via. n organele limfoide secundare, distribuia limfocitelor i a celorlalte celule imune este controlat de citokine i chemokine. Membrii familiei TNF (tumour necrosis factors) (citokine implicate n reacii inflamatorii) au un rol deosebit de important n dezvoltarea normal a organelor limfoide. Celulele imune au receptori pentru aceti mediatori, acest lucru fiind demonstrat pe cobai la care s-au distrus o serie de receptori pentru a se pune n eviden care este rolul lor. Molecula MIP-3 face parte din categoria chemokinelor pentru care limfocitele T prezint receptori. Datorit acestei substane, limfocitele T se localizeaz cu strictee n zonele timodependente. Receptorul pentru MIP-3 se numete CCR7, iar la cobaii la care receptorii CCR7 au fost distrui s-a observat absena marcat a zonelor timodependente i un rspuns imun primar extrem de slab. Celulele dendritice interdigitate produc chemokina MIP-3 i pentru c sunt prezente n zonele timodependente, atrag acolo limfocite T mature. Receptorul CCR7 este prezent n proporie mic i la nivelul limfocitelor B, lucru care explic migrarea acestora prin zonele timodependente ctre foliculii limfatici.