1

OVARUL Ovarul este un organ pereche intrapelvian cu dimensiunile de 2,5 X 2 X 1 cm 1 greutatea de 4-8 g, (variabila in cursul unui ciclu ovarian), situat la nivelul foijei posterioare a ligamentelor largi. Ovarul adult este acoperit de un epiteliu germinativ de inveli i de o capsula conjunctiva subjire i este format din doua zone: corticala, la exterior, i medulara. Zona corticala conjine o stroma conjunctiva in care sunt inclusi foliculi ovarieni in diferite stadii de maturajie i corpi albicans. Zona medulara conjine vasele i nervii glandei. In apropierea hilului, locul pe unde formajiunile vasculo-nervoase intra in ovar, medulara conjine celule cu morfologie asemanatoare celulelor Leydig, care produc androgeni. Ovarul matur are ca unitate morfofuncjionala foliculul ovarian care coordoneaza cele doua aspecte funcjionale ale ovarului: eliberarea cate unui ovocit matur (ovul) la fiecare 28-30 zile producjia de hormoni steroizi specifici: estrogeni, progesteron (necesari pregatirii endometrului pentru nidatie) i mici cantitaji de androgeni. Hipotalamusul joaca un rol fundamental in reglarea hormonala a femeii in perioada reproductiva. Funcjionalitatea acestui nivel este asigurata de secrejia hipotalamica pulsatila de GnRH, cu efect stimulator asupra producjiei de gonadotropi hipofizari (LH i FSH). La femeia adulta frecvenja pulsajiilor GnRH pe perioada CM variaza (in faza foliculara este de 1 pulsatie la 60-90 de minute iar in cea luteala de 1 la 3-5 ore). Stimularea GnRH in combinajie cu reglarea de tip feedback a hormonilor ovarieni (estrogenii au un efect de tip feedback negativ in faza foliculara prin GABA i pozitiv preovulator) genereaza la nivelul celulelor gonadotrofe o secrejie fazica a LH i FSH (bioritm lunar sau circatriginian). Ciclul ovarian, care se desfaoara pe o durata de 28-30 de zile, cuprinde o faza foliculara dominata de secrejia de estrogeni i o faza luteala dominata de producjia de estrogeni i progesteron, centrate de ovulajie.. Progesteronul este secretat prioritar de corpul galben, nivelul sau seric condijioneaza scaderea frecventei pulsajiilor secretorii de GnRH prin creterea concentrajiei hipotalamice a peptide opiacee (beta-endorfina) cu efect inhibitor. Faza foliculara este inijiata de FSH care crete in primele 5 zile ale ciclului i ..selecteaza" un folicul dominant (privilegiat), care va suferi maturajia completa, dintr-un stoc de foliculi recrutaji", in virtutea unui program genetic de dezvoltare incomplet elucidat. Dupa selectare, FSH scade, restul programului de maturajie foliculara derulandu-se prin coordonare paracrina. Prin

cooperarea dintre celulele tecii interne si granuloase - foliculul ovarian produce i elibereaza cantitaji mari de estrogeni, a caror concentrajie plasmatica crete exponenjial; simultan se produce o noua i scurta cretere a FSH. In ziua a 14-a sub influenja descarcarii medio-ciclice de LH au loc evenimente care determina eliberarea ovocitului matur. Rezulta ruperea peretelui folicular i eliberarea ovulului, impreuna cu o cantitatea de lichid folicular. Preovulator, aproape concomitent cu "varful" de LH exista o descarcare de FSH cu rol important in ovulajie prin dezvoltarea de receptori de LH pe celulele tecilor ovariene, ceea ce va asigura formarea corecta i funcjia corpului galben. Dupa ovulajie are loc incarcarea cu pigment galben - luteina (luteinizare morfologica) a tecii granuloase si secrejia de progesteron i estrogeni (luteinizare funcjionala). Corpul galben atinge un maxim funcjional la 7 zile dupa ovulajie (ziua 21 de ciclu). Supraviejuirea sa depinde de mici cantitaji de LH. In cazul in care nu survine o sarcina, corpul galben involueaza in virtutea programului sau genetic care-i confera o viaja limitata de 14 zile, i prin fibroza devine corp albicans. Biosinteza de steroizi ovarieni presupune o activitate concertata a tecii interne i a tecii granuloase, cunoscuta sub denumirea de "principiul celor doua celule". Teaca interna prezinta receptori pentru LH i conjine intreg echipamentul enzimatic necesar biosintezei de androgeni, testosteron i androstendion din colesterol. Teaca granuloasa prezinta receptori si pentru FSH i contine aromataza, enzima

care transforma androgenii cu 19 atomi de carbon in estrogen! cu 18 atomi de carbon.Teaca granuloasa preia androgenii i !i aromatizeaza generand estrogenii care sunt eliberaji in circulajie Femeia dispune de o sursa suplimentara de estrogeni, in afara celor ovarieni, rezultaji din conversia, aromatizarea androgenilor suprarenali in estradiol sau estrona la nivelul Jesutului adipos i in mica masura la nivelul ficatului i creierului. Aceti estrogeni reprezinta unica rezerva de estrogeni a femeii in perioada de postmenopauza, nu pot fi controlaji prin mecanismele fiziologjce care regleaza funcjia ovariana i depind exclusiv de masa Jesutului adipos. In afara hormonilor steroizi, ovarul produce hormoni cu structura peptidica implicaji in controlul endocrin i paracrin al funcjiei sale: inhibine (A i B), sunt produse de teaca granuloasa, au rolul de a inhiba FSH, activinele A i B, implicate in controlul paracrin al secrejiei de estrogeni, AMH este produs de celulele granuloase, la fel ca inhibina B reprezinta un marker al rezervei ovarinene. Estradiolul circula in plasma legat de SHBG (sex hormone binding globuline) estrogenii liberi reprezinta numai 1,8 % din totalul estrogenilor circulanji. Progesteronul circula legat de CBG (corticosteroid binding globulina), iar fracjiunea libera reprezinta 0,65 % din cantitatea circulanta. Androgenii circula legaji de SHBG i in proporjie de 1,3 % sub forma libera. Estradiolul este convertit in estrona i apoi hidroxilat la nivel hepatic in estriol sau estrona sulfat care sunt excretaji prin urina. Progesteronul este convertit la nivel hepatic in pregnandiol i apoi excretat de rinichi. Mecanismul de acjiune a estrogenilor i progesteronului presupune difuziunea acestor steroizi in celula jinta, cuplarea cu un receptor specific citoplasmatic i translajia complexului estrogen-receptor sau progesteron-receptor la nivelul nucleului. Prin cuplarea la o secvenja specifica a ADN-ului nuclear, complexul inijiaza transcripjia i translajia proteinelor de structura sau a enzimelor prin care celulele jinta raspund la mesajul hormonal. Estrogenii au misiunea de a dezvolta receptorii de progesteron de pe celulele jinta ale aparatului reproductiv, fapt care explica necesitatea secvenjei "optime" estrogen-progesteron pentru buna funcjionare a acestuia. Explorarea morfo-functionala a ovarului Testul Barr - evidenjiaza cromatina sexuala din celulele mucoasei bucale. Normal, corpusculul Barr este prezent in celulele sexului feminin, in proporjie de 20-80%, i 0,4% !n celulele sexului masculin; Cariotipul, studiaza numarul i morfologia cromozomilor; util in diagnosticarea disgeneziilor gonadale. Teste de ovulajie: temperatura bazala (determinata oral sau rectal, la aceiasi ora) - crete postovulator, in momentul in care progesteronul plasmatic crete, cu aproximativ 0,4 grade i se menjine pe parcursul fazei luteale (platou termic). Examinarea pe lama a mucusului cervical - (glera cervicala) examen citovaginal urmarete modificarile histologice i tinctoriale ale celulelor epiteliului vaginal, in funcjie de fazele ciclului menstrual. ecografia ovariana - monitorizeaza dezvoltarea i maturarea foliculilor ovarieni; stabilete diagnosticul in patologia tumorala ovariana. evidentierea peak-ului de LH prin teste de ovulatie (test strip ce se bazeaza pe determinarea unei concentratii crescute de LH in urina preovulator). determinarea progesteronului plasmatic in ziua 21 a CM. Dozarile hormonale- vezi tabel 1

In anumite condijii clinice se pot aplica teste dinamice: Testa/ la progesteron: in caz de amenoree se administreaza 2x10 mg Duphaston (didrogesteron) timp de 10 zile. Daca endometrul prezinta impregnare estrogenica minima, se produce o sangerare de intensitate direct proporjionala cu gradul impregnarii, la 7 -10 zile. Nu apare raspuns in cazul in care nu exista estrogenizare. Util in prima instanja in condijii de ambulator pentru orice amenoree secundara (sarcina exclusa). Pozitiv in anovulajia din SOP i unele hiperprolactinemii. Testal la estro-progestative. Administrarea unei asociajii de estrogeni i progesteron timp de 21 zile este urmata de sangerare atunci cand endometrul este prezent.Testul este negativ in ageneziile canalelor Muller (uter, col), sinechii uterine i pozitiv cand exista endometru stimulabil. Testa/ la c/omifen: 100 mg citrat de clomifen 5 zile. Testul poate determina ovulajie documentata biochimic, clinic, ecografic in sindromul de ovare polichistice (SOP). Este negativ in afectarile hipotalamo-hipofizare. Testal la GnRH: 100 micrograme GnRH cu dozare de FSH/LH bazal, la 30 i 60 minute. In mod normal LH i FSH cresc de cel pujin 2 ori.Testul este pozitiv in anomaliile hipotalamice i negativ in cele hipofizare. In SOP, LH crete exploziv; iar FSH nu se modifica.

HIPOGONADISMELE FEMININE Clasificarea hipogonadismelor feminine are la baza etiopatogenia acestora si aspectul clinic care difera semnificativ in funcjie de momentul prepubertar sau postpubertar al deficitului : hipogonadisme hipergonadotrope (primare sau de cauza gonadala): prepubertare sau postpubertare hipogonadisme hipogonadotrope (terjiare/hipotalamice sau secundare/hipofizare): prepubertare i postpubertare Hipogonadismul feminin primar (insuficienta ovariana primara - IOP) Mecanismele fiziopatologice ale IOP sunt accelerarea atreziei foliculare si stimularea inadecvata a folicului ovarian. Insuficienta ovariana prematura (POF- Premature Ovarian Failure) este un sindrom heterogen definit ca aparitia IOP inainte de 40 de ani. In aceasta categorie regasim urmatoarele entitati clinice: Sindromul Turner, cu toate variantele sale citogenetice. Agenezia ovariana - lipsa de dezvoltare a ovarelor, de cauza necunoscuta. Digenezia gonadala 46,XX - ovarele exista dar sunt disgenezice, fiind inlocuite cu bandelete fibroase. Lipsesc stigmatele turneriene si hipotrofia staturala. Digenezia gonadala 46,XY- sindromul Swyer si disgenezie gonadala mixta 45,X/46,XY - in ambele testiculul a devenit inactiv inainte de dezvoltarea OGI si externe iar fenotipul este feminin. Gonadele au risc de 10-30% de malignizare datorita prezentei cromozomului Y si este indicata extirparea lor. Anumite forme de CAH: deficitele de StAR (cu ICSR severa), 17-hidroxilaza (asociaza HTA, hipokalemie si infantilism sexual); deficitul de aromataza (cu virilizarea concomitenta a mamei pe perioada sarcinii). Translocatii, deletii submicroscopice sau polisomii (47,XXX sau alte variante) ale cromozomului X. Purtatoarele premutatiei in gena FMR1 (raspunzatoare de aparitia sindromului X fragil) - se estimeaza ca 3-16% din femeile cu POF au numarul de repetari de tip CGG din promotorul acestei gene cuprins intre 55 si 200 (premutatie). Iatrogenia sau expunerea la toxine (agenti alchilanti, fumat), radiatii, infectiile virale (citomegalovirus, virusul urlian), ovarectomia bilaterala. IOP autoimuna - apare mai ales in contextul sindroamelor autoimune pluriglandulare tipul I si II, cand se poate asocia cu afectiuni tiroidiene sau ICSR autoimune. Terapia imunosupresiva poate restaura functia ovariana in rare cazuri. Galactozemia - prin efect toxic determinat de metabolitii galactozei. Sindromul ovarelor rezistente- entitate controversata, in care sunt probail afectati receptorii gonadotropinelor la nivel ovarian (mutatii ale receptorului FSH s-au descris in cateva cazuri). Biopsia ovariana poate evidentia foliculi ovarieni primordiali numerosi, opriti din evolutie. Manifestari clinice Examenul clinic general - morfograma - apreciaza talia, perimetru toracic, raporturile dintre anumite distanje (pubis-sol; pubis-vertex) i diametre (bitrohanterian, biacromial) inscriindu-le intrun grafic i raportandu-le ulterior la o morfograma standard. Trebuie efectuat examen senologic (stadializarea Tanner B1-B5), examinarea pilozitajii pubiene (stadiile Tanner P1-P5) dar si a pielii pentru hirsutism, acnee, hiperpimentare, striuri sau vitiligo. Prepubertar se descrie: o amenoree primara, o amastie sau hipomastie, o pilozitate rara/absenta, subjiata la nivel axilar sau pubian, o OGE rudimentare, infantile (vulva, vagin, clitoris), 4

o malformatii congenitale sau stigmate turneriene. Deficitul de estrogeni postpubertar se caracterizeaza prin conservarea morfotipului feminin normal, dar: involujia de intensitate variabila a caracterelor sexuale primare (organe genitale) si secundare, diminuarea libidoului si disfunctie sexuala, deficit energetic, tulburari de ciclu menstrual (bradi-, oligo- si hipomenoree sau amenoree secundara) anovulatie cronica si infertilitate, tulburari psihice si vegetative: bufeuri de caldura, transpirajii, valori tensionale oscilante. Explorari paraclinice si de laborator Se vor efectua: testul Barr; cariotip; E2 este scazut; gonadotropinele crescute; ecografia ovariana si uterina poate aduce informatii suplimentare si este obligatorie in disgeneziile ovariene. Se vor doza in cazuri selectionate si: anticorpi antiovarieni, TSH, fT4, Atc anti TPO, cortizol bazal si stimulat, VSH, glicemie, calcemie si fosfatemie (excluderea unei patologii autoimune). Desi nu se mai indica in mod curent, laparotomia exploratorie cu examenul histo-patologic al ovarului poate fi necesara. Formele netratate pot duce la osteoporoza de aceea determinarea DEXA se impune in hipogonadisme indiferent de etiologie. Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA, pregneneolonului i a altor metaboliti este rezervata pentru investigarea sindroamelor adrenogenitale congenitale care pot implica defecte enzimatice ale steroidogenezei in corticosuprarenale i/sau gonade. Diagnosticul diferential Trebuie sa se faca in primul rand cu hipogonadismul feminin hipogonadotrop. In aceasta categorie sunt incluse cauzele hipotalamice congenitale sau dobandite: o Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat - de 5 ori mai rar la fete, apare prin absenja secrejiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de acjiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutajii ale receptorului sau. Creterea in copilarie este normala, dar la pubertate - se dezvolta un habitus eunucoid cu talie inalta. o Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. o Mutajii ale leptinei sau ale receptorului leptinei - determina hiperfagie, obezitate i hipogonadism central. o Sindroame ce asociaza retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul BardetBiedl - vezi capitolul hipotalamus. o Amenoreea hipotalamica functionala. o Formele dobandite aparute in contextul unor leziuni centrale hipotalamice inflamajii, traumatisme, tumori (cel mai frecvent craniofaringiom), intervenjii chirurgicale, afectiuni infiltrative, iradiere. Cauzele hipofizare: o Insuficienjele hipofizare prin deficite combinate de cauza genetica -mutatii ale HESX1, Prop-1. o Deficit selectiv de FSH - apare rar, prin mutatii ale genei FSH. o Formele dobandite aparute in contextul unor leziuni centrale hipofizare: inflamajii, traumatisme, tumori, intervenjii chirurgicale, afectiuni infiltrative, iradiere. o Hiperprolactinemia, indiferent de cauza (functionale sau prin microsau macroadenom hipofizar). Prolactina are un efect dublu: inhiba aromatizarea androgenilor ovarieni, scazand nivelul estradiolului, precum i activitatea corpului galben, diminuand producerea de progesteron dar totodata perturba secrejia de LH i FSH la nivel central prin inhibarea directa a GnRH. Determinarea concentrajiilor bazale de E2, FSH i LH permit diagnosticul diferenjial intre

un hipogonadism primar (E2 scazut, FSH i LH crescute) de unul central (E2 scazut, FSH, LH

scazute sau normale, inadecvat). Testele dinamice cu GnRH si clomifen pot oferi informatii asupra cauzei deficitului, hipofizare sau hipotalamice. Este necesara evaluarea completa adeno- i neurohipofizara, neuro-oftalmologica i imagistica (RMN) si investigarea altor tropi hipofizari. Diagnosticul diferential trebuie sa includa si toate cauzele de amenoree primara si secundara. Tratament Hipogonadismele primare beneficiaza de tratament de substitutie cu estro-progestative. In formele prepubertare se urmareste dezvoltarea caracterelor sexuale secundare, astfel terapia de substitujie estro-progestativa necesita o administrare progresiva, incepind cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 si respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-12 luni fiecare) i introducerea unui progestativ odata cu aparijia menstruatiei (noretisteron 5 mg sau medroxiprogesteron acetat 5-10 mg pentru 10 zile). Apoi se pot introduce preparate standardizate sub forma anticonceptionalelor (ACO) sau a celor folosite in terapia de substitutie estroprogestativa (HRT) din menopauza. In HRT se pot folosi mai multe tipuri de estrogeni, administrati continuu , dozele echivalente sunt: o 1 mg/zi 17l3>-estradiolul valerat micronizat PO = o 0,625 mg/zi estrogeni conjugaji PO = o 5-10 Mg etinilestradiol PO = o 50 Mg 17l3>-estradiolul valerat administrat transdermal. Majoritatea femeilor au uterul intact, de aceea se utilizeaza si un preparat de progesteron administrat ciclic - pentru 10-14 zile lunar (preparate de progesteron sintetice: 5-10 mg/zi Medroxiprogesteron acetat, 10-20 mg/zi Didrogesterone sau un progesteron natural micronizat: 100 mg/zi Utrogestan). Se pot folosi si preparate progestative mai noi: Drospirenona, cu efect antiandrogenic si antimineralocorticoid in doze de 0,5-2 mg/zi. Tratamentul este indicat de obicei pana la varsta de 45-50 de ani, in scopul prevenirii complicatiilor cardio-vasculare si osoase generate de absenta estrogenilor. Riscul de cancer mamar nu este mai mare decat al femeilor cu ovare functionale. AMENOREEA Poate fi primara (AP), absenta menarhei pana la varsta de 16 ani sau secundara (AS), la o persoana cu cicluri menstruale normale in antecedente dar la care menstruatia a intarziat mai mult de 6 luni. Amenoreea primara poate fi de cauza: 1. Hipotalamica si hipofizara (determina 25% din totalul AP) - ambele au fost discutate la hipogonadimul hipogonadotrop, trebuie inclusa si pubertatea intarziata, forma constitutionala. 2. Ovariana - raspunzatoare de 50% din cazurile de AP vezi hipogonadismul hipergonadotrop (in special disgeneziile ovariene), dar si sindromul de ovar polichistic (SOP). 3. Uterina sau vaginala (determina 20% din AP)- in cazul unor anomalii congenitale, agenezii ale uterului, cervixului sau in: Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser -agenezia uterina si a vaginului superior, cu sexualizare normala. Himenul imperforat - asociaza dureri pelvine ciclice si hematocolpos. Septul transversal vaginal. 4. Alte cauze, determinate de modificari ale receptorilor sau defecte enzimatice: sindromul de rezistenja (insensibilitate) totala la acjiunea androgenilor, deficitul de 17 alfa hidroxilaza, 5-alfa reductaza etc. In caz de amenoreea secundara trebuie excluse in primul rand cauzele fiziologice: sarcina si menopauza. Un algoritm de diagnostic se afla in figura nr. 1

La fel ca in amenoreea primara cauzele AS pot fi: -hipotalmo-hipofizare, in 55% din cazurile de AS, -ovariene in 40% din cazuri, -alte cauze, inclusiv uterine in restul de 5%. Dintre cauzele hipotalamice descriem amenoreea functionala hipotalamica. Se caracterizeaza prin scaderea frecventei si amplitudinii GnRH, ce determina LH si FSH cu valori scazute sau normale dar inadecvate pentru nivele E2. Apare in conditii de stres fizic si psihic ma rcat, anorexie nervosa, exercitiu fizic excesiv, (a fost descrisa si la deficitul functional de GnRH, in capitolul patologiei hipotalamice). Scaderea GnRH se insoteste de scaderea pulsatiilor gonadotropinelor, absenta cresterii medio-ciclice a LH, anovulatie, absenta dezvoltarii foliculare si E2 cu valori reduse. FSH seric depaseste valoarea LH, similar cu perioada prepubertara. Mecanismul patogenic implicat in amenoreea hipotalamica nu este pe deplin elucidat dar pot fi implicate: Scaderea leptinei, cunoscuta a stimula pulsatiile GnRH, Cresterea CRH cu hipersecretia de ACTH si cortizol cu inhibarea nespecifica a secretiei de gonadotropi si GnRH, Hiperprolactinemia functionala din stres cu acelasi efect asupra GnRH. La atletele de performanta sau la balerine se descrie frecvent amenoree si osteoporoza, chiar daca nu au greutatea redusa dar in mod caracteristic au masa musculara crescuta in detrimentul tesutului adipos. Se presupune ca exista un nivel critic de tesut adipos pentru o functie optima a aparatului reproductiv la femei. La aceste categorii pot aparea si deficite nutritionale din cauza problemelor de alimentatie. Tratamentul trebuie sa se faca concomitent cu psihoterapia, incurajarea alimentarii normale; pentru preveneirea complicatiilor se vor administra progestative sau HRT. O cauza frecventa de AS este hiperPRL - vezi capitolul respectiv.

Dintre cauzele ovariene SOP este responsabil de 20% din AS si se asociaza cu hiperandrogenism. Desi sunt frecvente anomaliile gonadotropilor, cu cresterea marcata a LH; raportul LH/FSH de peste 3 nu mai este considerat criteriu de diagnostic in SOP. In algoritmul de diagnostic al AS nu trebuie uitat rolul altor endocrinopatii: hipo si hipertiroidia, ICSR sau sindromul Cushing, tumorile virilizante ale CSR induc frecvent bradimenoree sau amenoree secundara. Dintre cauzele uterine de AS sinechia uterina sau sindromul Asherman apar in urma unor infectii endometriale, hemoragii postpartum care au necesitat chiuretaje profunde. In aceste cazuri anamneza poate fi foarte utila iar testul cu estro-progestative este negativ - nu apare sangerarea de privatiune. Tratament Trebuie individualizat in functie de etiologie. HRT se foloseste in formele ovariene dar si in cele centrale daca nu se are in vedere o sarcina. Daca fertilitatea este dorita, in anumite forme se poate folosi Clomifen pentru inducerea ovulatiei. Actioneaza ca un antiestrogen determinand cresterea gonadotropinelor. Se administreaza din ziua 5 de sangerare, 5 zile, in doze de 50 mg/zi cu posibilitatea de repetare a curelor si de crestere a dozelor pana la 250 mg/zi in caz de esec. Durata maxima a tratamentului este de 6 cicluri. In acelasi scop pot fi folosite si gonadotropinele sau prepartele de GnRH administrate pulsatil. Tratamentul SOP va fi detailat in capitolul respectiv. Sindromul premenstrual (PMS) si intermenstrual Femeile, in decursul perioadei reproductive, pot prezenta in faza luteala tardiva o serie intreaga de manifestari fizice si comportamentale care a primit denumirea de sindrom premenstrual (PMS), avand un caracter autolimitat in majoritatea cazurilor. O forma exacerbata a acestui sindrom, cu prevalenta de 3-5% in populatia generala, poate necesita tratament de specialitate psihiatric si se numeste afectiune disforica premenstruala (PMDD - premenstrual dysphoric disorder). PMS se manifesta prin aparitia urmatoarelor semne si simptome, cu 7-10 zile inainte de sangerarea menstruala si care se remit la 2-3 zile dupa: depresie, stare de incordare, anxietate dar si sensibilitate exagerata cu plans facil, somnolenta sau insomnie, furie nejustificata, exacerbarea starilor conflictuale, scaderea interesului pentru activitatiile uzuale, dificultati de concentrare, tulburari de memorie, letargie, oboseala cronica, lipsa de energie, palpitatii, oscilatii tensionale, cefalee, mastodinii sau senzatie de tensiune mamara, balonari, acnee, crestere in greutate, dureri articulare si musculare. O proportie insemnata din cazuri au cicluri menstruale regulate, la cele cu bradimenoree sau tahimenoree, examenul ginecologic si endocrinologic este necesar. Nu se cunoaste cu exactitate cauza acestui sindrom dar se discuta despre implicatia estrogenilor si progestronului si a oscilatiilor lor in decursul CM care poate afecta serotonina (redusa in faza luteala comparativ cu cea foliculara) sau GABA. Sindromul intermenstrual apare la mijlocul ciclului, odata cu ovulatia, fiind mai redus in intensitate si durata dar cu manifestari similare cu PMS si se poate asocia cu mici sangerari (spoting). Tratamentul PMS consta din: administrarea de preparate progestative 10 zile/luna, intre zilele 16-25 ale CM Utrogestan, Duphaston, Medroxiprogesteron - eficacitatea lor este insa variabila; ACO, de exemplu Yasmin (estradiol + drospirenona); cei mai eficienti sunt considerati inhibitorii recaptarii serotoninei (SSRI) - fluoxetina, sertralina, citalopram sau anxioliticele benzodiazepinice -alpazolam, administrate ciclic;

agonisti GnRH;

AINS in caz de dureri, diuretice (Spironolactona).

Mastopatiile benigne Afectiunile benigne ale sanului sunt foarte frecvente la femeile intre 30 si 50 de ani. Glanda mamara este alcatuira din structuri epiteliale, tesut adipos si stroma fibroasa. Componenta epiteliala este cea care raspunde la stimulii hormonali dar numeroase interactiuni paracrine exista intre aceasta si stroma. Din punct de vedere histologic leziunile benigne mamare se clasifica in trei categorii: 5. Non-proliferative - se considera ca nu cresc semnificativ riscul de transformare maligna. Se folosesc diferiti termeni pentru a defini aceste modificari: boala fibrochistica, mastopatie fibrochistica, displazie mamara benigna. In aceasta categorie regasim chisturile mamare care pot fi: simple sau complexe. Necesita aspirare si uneori examen citologic. 6. Proliferative, fara atipii - cresc riscul de cancer, pana la maxim de 2 ori fata de populatia generala, dar nu se indica chimioterapia preventiva. Dintre cel mai frecvente amintim fibradenoamele (FA) mamare. Ele pot fi simple, gigante, juvenile sau complexe. Sunt mase solide, mobile, bine delimitate care necesita punctie biopsie pentru confirmare. FA sunt de obicei excizate dar pot fi si monitorizate (daca sunt de dimensiuni mici). Etiologia lor nu este pe deplin cunoscute, par a fi hormonal dependente (apar frecvent la femei intre 15 si 35 de ani, cresc in sarcina sau cu terapie estrogenica). Crioablatia este o metoda terapeutica alternativa chirurgiei. 7. Hiperplazii atipice (HA) pot fi lobulare sau ductale. Necesita biopsie excizionala pentru confirmarea diagnosticului. Riscul relativ pentru cancerul de san invaziv variaza de la 3 pana la 6 ori, dar poate ajunge si la de 10 ori in cazul multifocalitatii, in special asociate unor calcificari. Pacientele cu diagnosticul confirmat sunt sfatuite, in vederea reducerii riscului, sa evite consumul de alcool in exces, ACO, HRT. Se poate indica chimioterapia preventiva cu tamoxifen sau raloxifen in baza unor algoritmi de calcul al riscului de cancer la femeile cu HA (modelul lui Gail sau Claus) ce tine cont de numarul rudelor de gradul I cu cancer de san, varsta la care a aparut menarha si prima nastere, numarul biopsiilor pozitive. In unele cazuri HA se poate insoti de focare de carcinom lobular in situ. Manifestari clinice Una din manifestarile constante in patologia mamara benigna este mastodinia. Poate fi ciclica sau nonciclica. Mastodinia ciclica apare cu 7-10 zile inainte de menstruatie, este bilaterala, predominat in cadranele externe. Efectele estrogenilor, de stimulare a elementelor ductale, ale progesteronului asupra stomei si uneori a PRL de cresterea secretiei ductale sunt raspunzatoare de aparitia acestor dureri. Se insotesc de tumefierea sanilor, avind o consistenta caracteristica de "sac cu alice". Formatiunile palpate sunt mobile, dureroase, mobile fata de tegument si structurile profunde; tegumentul suprajacent nu prezinta modificari. Simptomele si semnele clinice se amelioreaza si remit odata cu sangerarea menstruala. Se pot insoti de tulburari de ciclu menstrual. Un alt semn ce poate aparea in patologia mamara, fiind descris atat in afectiunile benigne cat si in cele maligne este secretia mamara. Poate fi seroasa, sero-citrina sau sangvinolenta, uni sau bilaterala. Inspectia si examenul palpatoric al sanului sunt primele etape de diagnostic. Palparea trebuie efectuat atat pre- cat si postmenstrual. Cuprinde examenul peretelui toracic, glandelor mamare si regiunilor axilare bilateral. Explorari paraclinice si de laborator Metodele imagistice sunt esentiale in diagnosticul patologiei mamare: Ecografia mamara se indica atat la persoanele tinere cat si la cele in varsta complementar mamografiei. Identifica regiunile chistice si le diferentiaza de cele solide, parenchimatoase. Nodulii ecografici suspecti sunt de obicei solizi, cu margini

neregulate, ecostructura neomogena, microcalcificari, infiltrat perilezional si adenopatie axilara. Mamografia este rareori indicata sub varsta de 35 de ani, are o rezolutie si o fidelitate mare in identificarea leziunilor suspecte, este singura tehnica imagistica folosita pe scara larga pentru screening-ul cancerului de san. Trebuie efectuata in doua incidente (mediolateral si frontal). RMN mamar nu se indica de rutina. Punctia aspirativa cu ac fin - este indicata in leziunile chistice, examenul citologic fiind indicat numai daca lichidul este sangvinolent sau neclar. Biopsia mamara se efectueaza cu ace mai groase (ace de biopsie > 18 gauge), sub ghidaj ecografic uneori. Se poate efectua si sterotactic. Biopsia excizionala, necesita interventie chirurgicala de excizie a intregii mase suspecte mamare cu examen histopatologic. Dozarile hormonale trebuie sa includa: TSH, fT4, PRL, eventual LH, FSH sau E2 si progesteron in faza luteala (ziua 21 a ciclului menstrual). Determinarea serica a unor markei tumorali (CA 15-3 sau CA 27.29) nu se indica in primele etape de diagnostic al unui nodul mamar suspect. Diagnosticul diferential Cel mai important aspect il constituie diferentierea de cancerul mamar. Acestea are cateva caracteristici clinice: creste rapid, invaziv, infiltrativ, fiind aderent de tesuturile adiacente. Se observa semnul cojii de portocala, retractia pielii sau a mamelonului. Adenopatia locoregionala in special axilara dar si sub- si supraclaviculara este prezenta. Secretia mamara sangvinolenta este un alt semn sugestiv atat pentru papilomul intraductal, ectaziile ductale dar si pentru carcinomul intraductal in situ sau pentru cel papilar. Trebuie excluse si alte formatiuni tumorale mamare, de obicei benigne: lipomul mamar, necroza tesutului adipos (postraumatic sau postchirurgical, poate mima aspectul clinic al unui carcinom mamar), galactocelul (formatiune chisitica rezultata in urma ostructiei unui canal galactofor), mastita granulomatoasa idiopatica sau alte leziuni infiltrative (sarcoidoza). Tratament Formele benigne de mastopatie benigna, care asociaza mastodinii ciclice, pot beneficia de tratament cu AINS. Cazurile refractare pot fi tratare cu: Tamoxifen 10-20 mg/zi, cu beneficul reducerii riscului de carcinom mamar. Tratamentul indelungat creste insa riscul de carcinom uterin, trombembolism sau de aparitie a cataractei. Reactii adverse: valuri de caldura, dureri articulare. Raloxifen 60 mg/zi. Danazol 100-400 mg/zi (in doua prize), actioneaza prin reducerea gonadotropinelor, are efect androgenic si poate determina semne clinice de virilism pilar, acnee, seboree, tulburari hepatice, crestere ponderala, amenoree. Bromocriptina (2,5-7,5mg/zi) - se indica numai in cazul hiperprolactinemiilor. agonisti GnRH - formele depot. Unguente locale cu progesteron sau AINS - Progestogel sau Mastoprofen Unele studii obervationale au aratat anumite imbunatatiri ale mastodiniilor prin schimbarea stilului de viata (alimentatie saraca in grasimi, reducerea consumului de cafea), folosirea vitaminei E sau a uleiului evening primrose, dar la ora actuala datele nu sunt considerate concludente. Sindromul ovarelor polichistice Sindromul ovarelor polichistice (SOP) este una dintre afectiunile endocrine cele mai frecvente, prevalenta sa, estimata intre 1,5 si 10% din populatia feminina, fiind in continua crestere in ultimele decenii. Sindromul are debut peripubertar, caracterizandu-se in principal prin anovulatie cronica si hiperandrogenism, exprimate clinic prin fenomene de androgenizare, dereglari ale ciclului

15

menstrual si infertilitate. La aceste elemente se poate asocia obezitate in aproximativ 50% dintre cazuri. Etiopatogenie si fiziopatologie Polimorfismul simptomatic din sindromul ovarelor polichistice sugereaza existenja mai multor mecanisme fiziopatologice i, ca atare diferite surse etiopatogenice. Sunt antrenate in procesul de formare a chistelor ovariene, modificari genetice, hipotalamusul i hipofiza, pancreasul endocrin, corticosuprarenalele i desigur, ovarele. Este dificil de stabilit mecanismul initiator i modalitatea prin care ovarul este constrans la transformarea chistica a foliculilor sai. In mod cert determinismul este multifactorial, similar HTA esentiale sau diabetului zaharat tip II. Factorii genetici incriminati sunt reprezentati de modificari (polimorfisme) ale unor gene ce codifica proteine sau enzime implicate in actiunea si reglarea gonadotropinelor, insulinei, androgenilor, metabolismul energetic sau enzime ce participa in steroidogeneza (de exemplu CYP 11, gena insulinei, receptorului androgenic etc). Hiperandrogenismul este indus de hipersecrejia androgenica a ovarelor, partial i a corticosuprarenalelor datorita activitatii crescute a enzimei 17,a hidoxilaza/17,20-liaza i a altor enzime implicate in biosinteza androgenilor. Sub aspect fiziopatologic independent de cauza primara a afectiunii, aceasta are tendinta de a se perpetua in cerc vicios pana la intervenjia terapeutica. Pulsatiile ample i frecvente de GnRH stimuleaza producjia de LH hipofizar, dar nu i pe cea de FSH. LH crete producjia de androgeni la nivelul tecii interne, iar reducerea nivelului FSH nu permite maturarea foliculara, ovulajia, formarea corpului galben i secrejia de progesteron. Dupa o perioada de dezvoltare, lipsit de pulsatia mediociclica de LH, foliculul se transforma chistic. Excesul de androgeni determina atrezia foliculara. Creterea nivelului circulant al androgenilor determina tabloul clinic dar i reducerea nivelului circulant al SHBG cu creterea fracjiunii libere a testosteronului i prolactinei. La nivelul tesutului adipos are loc aromatizarea androgenilor cu o productie de estrogeni care scapa unui control fiziologic, stimuland in continuare dezvoltarea adipocitelor, iar obezitatea determina insulinorezistenta cu hiperinsulinism. Alterarea foliculogenezei este determinata de actiunea sinergica a LH-ului crescut si a hiperinsulinismului. Estrogenii de conversie determina anomalii ale controlului monoaminergic al secrejiei de GnRH (reduc tonusul dopaminic i opioid inhibitor) i amplifica pulsatiile i frecvenja descarcarii de GnRH. Manifestari clinice Tulburari de ciclu menstrual de tip bradimenoree/amenoree secundara, cu posibilitatea aparijiei sangerarilor uterine disfuncjionale; Sindromul premenstrual apare la o treime din femeile cu SOP; Anovulajie cronica cu infertilitate secundara; Semne de hiperandrogenism: hipertricoza - pilozitate cu densitate crescuta care nu depaete zonele de distribujie normala a pilozitajii, hirsutism -prezenja unei pilozitaji excesive, dense in zonele in care aceasta este de regula minima sau absenta la sexul feminin (buza superioara, submentonier, pretragian, presternal, periareolar, linia alba supra- si subombilical, regiunea sacrata, coapse); acneea - afecteaza mai ales faja, spatele, umerii i decolteul; alopecia - de tip masculine; androgenizarea fenotipului; Obezitatea este de regula moderata, paniculul adipos fiind depus, in aproximativ 75% din cazuri, tronco-abdominal; Acanthosis nigricans; Sindromul psihocomportamental: femeile cu SOP au o tendinta crescuta la sindrom depresiv si anxios. Explorari paraclinice si de laborator Testosteron plasmatic total si liber crescut; LH-ul poate fi crescut cu FSH normal sau chiar scazut, raportul LH/FSH poate fi peste 2,5-3; SHBG scazute; Estrogenii sunt in general in limite normale (crete raportul E1/E2);

Progesteronul este scazut datorita anovulajiei cronice; Hiperprolactinemie (in 30% din cazuri); 17-OH progesteronul este normal (pentru excluderea hiperplaziei adrenale congenitale); DHEA i androstendionul pot fi moderat crescuji; Indicele IR (rezistenja la insulina= glicemie X insulina/25 ) este crescut in 50% din cazuri, in aceste situajii testul de toleranja la glucoza TTGO indica scaderea toleranjei la glucoza sau chiar diabet zaharat. Ecografia transvaginal evidenjiaza: o Creterea in volum a ovarelor; o 10-12 microchiste (au diametrul sub 10mm) dispuse la periferia ovarului (aspect de margele !nirate); o Stroma hiperplazica; o Absenja foliculilor maturi la mijlocul ciclului menstrual; o Hiperplazie endometriala. Criteriile de incadrare in diagnosticul de SOP prevad prezenta a cel putin doua modificari din urmatoarele trei: Oligo- sau anovulajie, Semne clinice sau biochimice de hiperandrogenism, Aspect ecografic de ovare polichistice. Diagnostic diferential Anovulatia si amenoreea din leziunile primare ovariene (FSH crescut, estrogenii scazuti). Disfunctii hipotalamo-hipofizare cu amenoree/ anovulatie. Sindrom Asherman (sinechie uterina - dozari hormonale in limite normale, lipsa de raspuns la testul cu estroprogestative). CAH. Tumori ovariene sau CSR (sindrom Cushing) androgen secretante. Virilismul pilar iatrogen - administrare de medicamente (progestative, fenitoina, diazoxid, metirapon etc). Hirsutism idiopatic. Evolutie, complicatii si prognostic Insulinorezistenja, hiperinsulinemia, hiperandrogenimul i anovulajia cronica determina riscuri pe termen lung la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice netratate: o scaderea toleranjei la glucoza pina la diabet zaharat tip II; o alterarea metabolismului lipidic cu ateroscleroza si sindrom metabolic; o scaderea fibrinolizei i a capacitajii de dilatare a vaselor sangvine, creterea factorului inhibitor al activarii plaminogenului 1 (PAI-1), poate favoriza astfel aparijia complicatiilor cardio-vasculare: cardiopatie ischemica, infarct miocardic; o steatoza hepatica; o apnee obstructiva de somn; o adenocarcinom endometrial. Tratament Scopurile terapiei se concentreaza pe 2 aspecte: ameliorarea simptomelor (menstrele neregulate, acneea, hirsutismul) si prevenirea sau minimalizarea complicatiilor de durata, care pot sa apara la varsta adulta (infertilitate, cancer endometrial, HTA, diabet zaharat, hiperlipemie, complicatii cardiovasculare, AVC). Regim igieno-dietetic cu scaderea indicelui de masa corporala sub valoarea de 30; Terapia estroprogestativa cu contraceptivele orale (ACO) inhiba secretia de FSH si LH, scazand testosteronul liber plasmatic, reduc nivelul de DHEAS, cresc nivelul de SHBG si au efecte protectoare pe endometru, regland menstrele. Majoritatea pacientelor raspund bine la asocierea preparatelor estrogenice (30-35 |jg estradiol)

cu progestative cu potential androgenic scazut (desogestrel, gestoden, 12

drospirenona). Trebuie evitate preparatele progesteronice cu potential androgenic crescut, de genul levonorgestrel, norgestrel. Diane 35 este contraceptivul de electie la femeile cu SOP si acnee. Contraindicatii absolute: sarcina, accidente trombembolice sau AVC in antecedente, tumori estrogen dependente, hipertrigliceridemie, sangerari uterine nediagnosticate, boli hepatice active, femei peste 35 de ani, fumatoare. Pacientele la care tratamentul substitutiv estro-progestativ este contraindicat vor fi tratate numai prin substitutie progesteronica (de exemplu medroxiprogesteron acetat, 5-20 mg/zi, 10 zile). Ciproteronul acetat (combinat cu estradiol in Diane 35 sau Androcur 25-100 mg in primele 10 zile ale tratamentului cu ACO), un antiandrogen, cu efect progestativ este eficient in 50-75% din cazurile de hirsutism. Este o medicatie cu efecte teratogene, fiind asociata din aceasta cauza, obligatoriu cu contraceptia orala. Agentii care cresc sensibilitatea la insulina. D i n aceasta clasa de substante, cel mai utilizat si cel mai studiat compus medicamentos este Metforminul (1500-2000mg/zi). Produc o reducere a testosteronului, ameliorarea insulinei a y'eun, cresterea SHBG, scaderea indicelui de masa corporala, precum si o ameliorare a acneei si hirsutismului. Reactiile adverse frecvente sunt cele digestive cu greturi, diaree, disconfort abdominal si acidoza lactica (rar). Din aceasi clasa de substante se utilizeaza si tiazolidindionele: Pioglitazona sau Rosiglitazona. Pot determina crestere in greutate. Spironolactona, u n diuretic slab, inhiba biosinteza androgenilor si competitioneaza cu acestia pentru legarea de situsurile receptorilor androgenici din organele tinta (folicul pilos, glanda sebacee etc). inhibitorii 5-alfa-reductazei tip 2, Finasterida - 5 mg/zi Flutamida, antagonist nonsteroidian al receptorului androgenic, cu risc hepatotoxic, se administreaza in doze de 125 mg/zi Agonistii si antagonistii de GnRH au aplicatii clinice si in hirsutism. Ei supreseaza gonadotropinele si secretia steroidica gonadica. Pentru pacientele care urmaresc o sarcina, ovulatia poate aparea ca raspuns la clomifen citrat; dozele terapeutice uzuale sunt de 50-100 mg/zi(administrate 5 zile/ciclu menstrual in faza foliculara), cu o rata de succes de 75% din punctul de vedere al inducerii ovulatiei, si de 35-40% din punctul de vedere al sarcinii. In aceste cazuri exista un risc de aparitie a sindromului de suprastimulare ovariana. Asocierea cu Metformin poate da rezultate in cazurile care nu raspund numai la Clomifen. In situatia rezistentei si la acest tratament utilizarea gonadotropinelor umane poate fi benefica. Rezectia cuneiforma ovariana, ca terapie de inducere a ovulatiei, este rezervata cazurilor la care alte mijloace terapeutice nu au dat rezultate eficiente. Laparoscopic se practica ablatia prin laser (drilling ovarian) a chisturilor ovariene sau electrocauter (diatermia ovariana) si biposia multipla. Fertilizare in vitro. Aditional contraceptivelor orale, se utilizeaza antiacneice clasice: benzoil peroxid topic, antibiotice topice sau sistemice, retinoizi topici (Roaccutane) sau sistemic. Izotretinoinul se poate utiliza la femei cu acnee severa, numai asociat cu mijloace contraceptive eficiente pentru a preveni efectele teratogene. Alopecia androgenica se amelioreaza prin tratament combinat cu spironolactona sau minoxidil topic, asociate cu ACO. Pacientele aflate in tratament pentru SOP trebuie consultate initial la 3-6 luni, apoi la fiecare 6 luni, pentru a incuraja complianta pacientei la tratament si pentru a monitoriza efectul terapiei antiandrogenice.

19

Menopauza Etiopatogenie Menopauza este o etapa fiziologica in ciclul biologic natural al femeii. Semnifica oprirea definitiva a menstruajiei ca urmare a pierderii activitajii foliculare ovariene. Prin convenjie, diagnosticul se pune retrospectiv dupa o perioada de 12 luni de amenoree; mai corect se poate diagnostica dupa 3 luni de absenja a raspunsului la administrarea de progesteron sau derivaji. Varsta medie de instalare a menopauzei, este de 50-51 ani cu limite intre 42 si 60 ani, dependent de rasa, dar fara a fi influentata de varsta menarhei, paritate, condijii socioeconomice i fara a se fi modificat in ultimul secol. Fumatul reduce cu 2 ani in medie virsta instalarii menopauzei. Dei observajiile clinice sugereaza aparijia menopauzei la mama i fiica in jurul aceleiai varste, studii largi nu demonstreaza acest lucru. Perimenopauza include perioada de tranzitie (caracterizata prin tulburari ale ciclului menstrual) si primele 12 luni de la ultima menstruatie. Pentru majoritatea femeilor perimenopauza incepe in jurul varstei de 45-48 ani. Menopauza precoce este u n termen care nu se mai foloseste, reprezinta de fapt o insuficienja ovariana prematura. Principalul mecanism patogenic al menopauzei este pierderea rezervei de foliculi primordiali din ovar (prin apoptoza - moarte celulara programata genetic), cu atingerea unui prag critic, moment la care apare o accelerare a depletiei foliculare. Din punct de vedere endocrin exista 3 faze: Perimenopauza- exces relativ de estrogeni prin diminuarea progesteronului, menopauza cu deprivarea de estrogeni, ^ postmenopauza. In perimenopauza receptivitatea foliculilor ovarieni la gonadotropi scade, ceea ce determina reducerea producjiei de progesteron din faza luteala si inhibina B, cu creterea consecutiva a FSH-ului i apoi LH-ului. Pe masura ce atrezia foliculara se accentueaza, nivelul de estradiol variaza foarte mult, cu valori extrem de ridicate sau foarte scazute. M a t u r a r e a foliculara fiind deficitara nu mai are loc ovulajia; apar ciclurile anovulatorii cu o faza foliculara scurta, deficit de progesteron, hiperestrogenism relativ i tahimenoree. Hiperestrogenismul asociat deficitului de progesteron explica incidenta crescuta a menometroragiilor disfunctionale, hiperplaziei de endometru si carcinomului endometrial la femeile din perimenopauza. Masopatiile benigne se pot exacerba. Ulterior odata cu scaderea semnificativa a sintezei de estradiol se instaleaza amenoreea secundara. In postmenopauza producjia de estrogeni nu este oprita complet. Androstendionul sintetizat de corticosuprarenale i de stroma ovariana sub influenja nivelelor crescute de LH, este convertit la nivelul jesutului adipos, prin aromatizare, in estrona. Din estrona prin conversie periferica se formeaza cantitaji mici de estradiol. Astfel se explica de ce deficitul de estrogeni este mai pujin sever la femeile obeze acestea fiind mai predispuse la cancer de endometru. Mecanismul tulburarilor de tipul valurilor de caldura" implica scaderea brusca a concentrajiei estrogenilor circulanji care alaturi de deficitul de progesteron determina scaderea activitajii centrale a opioidelor endogene. Modificarile neuroendocrine se asociaza cu o dereglare a mecanismelor de termoreglare centrala afectand activitatea neuronilor secretanji de GnRH i a activitajii neuronilor adiacenji din centrul termoreglator (cu resetare i n jos a punctului de reglare a termostatului hipotalamic). Scaderea estrogenilor modifica sinteza neurotransmijatorilor de tipul serotoninei i noradrenalinei, ceea ce ar putea explica aparijia la menopauza a anxietajii i fenomenelor depresive. Manifestari clinice 1 . Precoce Tulburari de ciclu menstrual - preced cu mai mulji ani instalarea menopauzei, au o

durata de la cateva luni pana la cajiva ani. Se caracterizeaza prin: o cicluri menstruale la intervale neregulate intre 20 i 60 de zile, o modificari ale fluxului menstrual, hipomenoree dar si menometroragii, Simptome vasomotorii= complexul de semne i simptome vegetative, frecvent mtalnit (75%), dominat de valuri de caldura episodice numite uneori "bufeuri". (cu frecventa variabila: odata la 30 m i n pana la 1-2/saptamana). Sunt autolimitate, fncep cu o senzatie brusca de caldura la nivelul fetei si toracelui anterior care apoi devine generalizata si dureaza cateva minute fiind asociata cu transpiratii, ocazional palpitatii uneori urmate de anxietate. Sunt mai frecvente noaptea. Aparijia i persistenja tulburarilor vasomotorii are particularitaji individuale; la 20% din femei dispar dupa 1 an, la 25-50% din femei pot persista i dupa 5 ani. Cu cat scaderea estrogenilor circulanji se instaleaza m a i brutal, fenomenele sunt mai accentuate, fiind dramatice i n menopauza chirurgicala. Modificari atrofice genitourinare - deficitul de estrogeni determina scaderea elasticitajii vaginale, reducerea secrejiei de mucus cervical i atrofia epiteliului vaginal i uretral cu vaginita atrofica si dispaurenie. Infectii urinare recurente sunt frecvent descrise. Virilism pilar si modificari ale pielii - aceasta pierde din continutul in apa si elastina, cu favorizarea fenomenelor de fmbatranire. Tulburari psihoafective - anxietatea, iritabilitatea, insomniile, starile depresive, scaderea puterii de concentrare i in general o scadere a fncrederii de sine 2. Tardive . Cresterea ponderala treptata si redistribuirea tesutului adipos care devine predominant la nivel visceral se asociaza unui sindrom dislipidemic, cu efect aterogen, avand ca urmare creterea riscului de cardiopatie ischemica, AVC -consecinta scaderii sau absentei estrogenilor. Accelerarea pierderii masei osoase, mai ales la femeile cu factori de risc, determina aparitia osteoporozei (creterea excrejiei urinare de Ca, reducerea absorbjiei intestinale de Ca i creterea turnover-ului osos ) . Investigatii paraclinice si de laborator Inijial m perioada ciclurilor anovulatorii: scaderea nivelului progesteronului i al inhibinei; Creterea gonadotropilor, i n special FSH>50 U/L; sunt necesare determinari repetate, deoarece secrejia gonadotropilor are ritm ultradian; Estradiolul este scazut, sursa principala ramane conversia periferica a estronei. Nivelul seric al estradiolului este 10-20 pg/ml; Raportul estrona/estradiol e s t e crescut ; DHEA scade cu varsta, androstedionul i testosteronul raman relativ constante pana tardiv m postmenopauza. Androgenii sunt aro matizati m jesuturi (mai ales cel adipos) in estrona. In final scade nivelul tuturor androgenilor. Raportul androgeni/estrogeni este crescut comparativ cu premenopauza ceea ce explica excesul relativ de androgeni in menopauza si virilsimul pilar. Diagnosticul diferenjial Diagnosticul pozitiv este sugerat de manifestarile clinice: bradimenoree, amenoree, valuri de caldura (hot flushes), tulburari neuropsihice, modificari trofice genitourinare i confirmat de valorile crescute ale FSH >50 U/L i scazute ale estradiolulului. Celelalte cauze de amenoree secundara, hipotiroidia si tireotoxicozele, feocromocitomul, sindromul carcinoid trebuie excluse. Tratament Progestativele sunt indicate in perimenopauza, in perioada tulburarilor de ciclu menstrual. Se administreaza timp de 10-14 zile/luna din a 16-a zi a ciclului menstrual. Nu regleaza CM si nu reduc numarul zilelor de sangerare dar scad fluxul menstrual. Efecte secundare ale progestativelor: mastodinii, balonari, greaja, edeme, anxietate, iritabilitate, stari depresive. Preparate:

 Medroxiprogesteron acetat 5-10 mg/zi;

 Didrogesterone - Duphaston 10-20 mg/zi; Lynestrenol 5mg - Orgametril; ^ Progesteron natural micronizat - Utrogestan 100 mg/zi. In momentul in care nu mai apare sangerarea la oprirea tratamentului cu progestative inseamna ca secrejia de estrogeni este deficitara i se indica asocierea estrogenilor. Terapia estrogenica este cea mai eficienta pentru simptomele vasomotorii, reducand frecventa si severitatea lor. Estrogenii se pot administra oral (estrogeni conjugati equni Premarin-, esteri estrogenici, estradiol micronizat, etinilestradiol), transdermal, implant subcutan (Riselle) sau local vaginal sub forma de creme sau ovule (Ovestin cu 0,5 mg estriol) in modificarile atrofice genito-urinare. Administrarea transdermal a a estrogenilor (preparatele transdermale contin 17-beta estradiol, Climara, Estraderm TTS) are ca beneficiu efecte hepatice mai reduse din cauza untarii pasajului hepatic. Reactiile adverse ale estrogenilor: mastodinii, greaja, discomfort gastric Din cauza efectelor detrimentale ale estrogenilor asupra endometrului (poate sa apara hiperplazia endometriala sau chiar cancer de endometru) un preparat progestativ este necesar. Progestativul poate fi administrat in mod continuu - in cazul in care pacienta nu dorete sa mai aiba menstruajie sau in regim ciclic (10-14 zile/luna din cele 28 in care se administreaza estrogenii). In cazul femeilor histerectomizate nu este necesara asocierea progestativului. Pentru contraindicatiile, complicatiile HRT vezi si capitolul osteoporozei. Riscurile estrogenoterapiei evidentiate de studiul WHI (the Women's Health Initiative) din 2002 (trombembolism venos, cancer mamar, AVC, boala coronariana) au redus semnificativ indicajiile utilizarii acestor hormoni in ultimii ani. Tratamentul hormonal substitutiv de scurta durata (sub 5 ani) este indicat in cazul tulburarilor de ciclu menstrual din perimenopauza, al tulburarilor vasomotorii i al celor de tip atrofic genitourinar numai dupa ce sunt discutate individual riscurile si beneficiile acestei terapii. Alte preparate: Tibolone 2,5 mg/zi - steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice si progesteronice, diminueaza bufeurile, cefaleea, reduce insomniile, uscaciunea mucoaselor si creste libidoul dar si riscul de AVC. inhibitori selectivi ai recaptarii de serotonina (Fluoxetine) sau inhibitori selectivi ai recaptarii de serotonina si noradrenalina (Venlafaxine) pot imbunatatii labilitatea vasomotorie si sunt printre cele mai indicate medicamente la femeile care nu iau HRT. Vitamina E (400-800 IU/zi), Gabapentina - mimeaza efectul neurotransmitatorului GABA (3X 300 mg/zi) Veralipride - antagonist dopaminergic. Clonidina (0.1-0.2 mg/zi), Fitoestrogenii (din soia, legume sau cereale) de tip izoflavone, lignani sau black cohosh (/Actaea racemosa sau Cimicifuga racemosa) avand structura asemanatoare estrogenilor, au efect agonist sau antagonist asupra receptorului estrogenic. Se folosesc ca suplimente alimentare, nu sunt atat de eficienti ca HRT. Sunt de evitat la femeile cu risc de cancer mamar!