www.cartiaz.

ro1 FARMACOLOGIE - GENERALITI Definiie Medicamentul (med) = orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral), semisintetic sau sintetic care administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaz sau vindec o boal sau unele simptome ale ei sau o diagnosticheaz. s.a. substana activ sg snge org organism Med : - preventive (vaccinuri) - patogenice: se pot adresa - cauzelor etiologice = med etiologice - simptomelor = simptomatice - mec care produc boala = curative - de substituie = vitaminele, hormonii (Ex. febra este un simptom; dac adm aspirina contra febrei = med simptomatic; dac o adm n alt conc = devine curativ) - exploratoare funcionale Farmacologia = tiina care se ocup cu studiul med din toate punctele de vedere. Farmacologia Ramuri cu caracter fundamental Farmacocinetica Farmacodinamia Farmacotoxicologia Ramuri cu caracter aplicativ Farmacografia Farmacoterapia Farmacoepidimiologia

Farmacocinetica = studiul evoluiei med n org de la admin pn la elim acestuia. Farmacodinamia = studiul efectelor med asupra org sntos sau bolnav, locul i mecanismul de aciune, factorii care le influeneaz, relaii structur chimic activitate biologic interaciuni medicamentoase. Farmacotoxicologie = studiul reaciilor adverse i a intoxicaiilor produse de medicamente Farmacografia = prescrierea med n dif forme farm adecvate scopului terapeutic, incompatibiliti i posologie. Farmacoterapia = indicaiile med n cadrul trat dif boli (ex de alte tipuri de terapii: fizioterapia, homeopatia, psihoterapia, kinetoterapia, reflexoterapia) Farmacoepidimiologia = contraindic, precauii, farmacovigilen Farmacocinetica etape: - absorbia: un proces complex prin care med trec de la locul de adm n snge - transportul: vehicularea med de ctre sg n tot sist circulator - difuziunea i distribuia: trecerea med din sg n esuturi i distrib lui n org; la niv esuturilor med poate ac selectiv asupra receptorilor sau se poate prod acumularea, depozitarea sa - biotransformarea: modif struct chim a molec iniiale cu apariia metaboliilor activi/inactivi

www.cartiaz.ro2 eliminarea: ultima etap a evoluiei med n org n care se produce excreia lui, neschimbat sau sub f de metabolii

Definiii: (Wagner): Biodisponibilitatea Bd = parametru farmaceutic specific fiecrui med, parametru ce poate fi exprimat prin dou variabile: - cantit de s.a. elib dintr-o form farm i absorbit n circ sistemic - viteza cu care s.a. este elib i absorbit (OMS): Bd = cantit de s.a. absorbabil (FDA): Bd = cantit de s.a. eliberat, absorbit i care ajunge la locul de aciune manifestndu-i efectul terapeutic (Am Pharm Assoc): Bd = cantit de s.a. absorbit i nemodificat Bioechivalena med (Be): postulatul echivalenei prevedea c doza indicat pe eticheta med este i doza abs de org; insuccesele terap datorate subdozrilor + accidentele datorate supradozrilor au infirmat postulatul echivalenei. Postulatul Be: - stabilete c doza indicat pe etichet nu este egal cu doza abs - este fondat pe un nou pareametru farmaceutic: Bd - pot fi considerate echivalente numai preparatele cu aceeai Bd Tipuri de echivalen (e): - e. chimic = e. ntre med care conin aceeai s.a., aceeai doz, forme farm diferite - e. farmaceutic = e. ntre med care conin ac s.a., ac doz, acelai tip de form farm, dar subst aux dif i/sau tehnologie dif - e. farmacologic = e. ntre med care au acelai efect farmacologic, s.a. poate s fie dif; condiia: ambele structuri s se metab n org la aceeai struct chim activ (ex prodrug - procain penicilina l formulm a.. s pun n libertate s.a. pt c penicilina G nu se abs singur) - e. terapeutic = med cu ac eficacitate terap la acelai individ, ac doz, indif dac med prez numai e. chim, farm sau farmacologic - e. biologic (Bioechivalena) = e. ntre med care au e. chim, e. farm i Bd identic ntre cele 2 preparate Importana Bd pt farmacoterapie: - efectul med poate fi modif n privina param: laten, durat i intensitate - consecine toxicologice: r. adverse, intoxicaii Trecerea med prin membranele biologice tipuri de transfer Membr. biologice: - sunt structuri tip mozaic constituite din complexe lipoproteice - posede sisteme membranare specializate i active de transport - constituie bariere semipermeabile care separ materia vie n compartimente - ex: membrana celular, epidermul Categorii de transfer transmembranar: Transfer pasiv: - filtrarea - difuziunea simpl Transfer specializat (necesit un sistem transportor):

www.cartiaz.ro3 - difuziunea facilitat (canale i transportori) - microtransport (pompe ionice, co-transport i transport activ secundar) - macrotransport (endocitoza, exocitoza, transcitoza, pinocitoza) Filtrarea - presupune existena unui flux de ap - este determ de pres osmotic / hidrostatic de o parte i de alta a membranei - prin filtrare trec subst hidrosolub cu molec mici n sensul gradientului de conc Difuziunea simpl - are loc n sensul gradientului de conc dat solubilit n dublul strat lipidic - molec neionizate sunt n gen liposolubile n timp ce ionii (avnd solubilit mic n lipide) nu pot trece prin membr Transfer specializat = reprez un transport transmembranar mediat prin sist transportor = preia molec de med de o parte a membranei i o cedeaz de cealalt parte, redevenind apt pt transportul altei cel. Transportul activ: - are loc mpotriva gradientului de conc, necesit energie - este selectiv, este limitat (pt c se satureaz) - poate fi inhibat competitiv de compui cu o struct asemnt Difuziunea facilitat: - tot prin sist transportor, nu necesit energie - deplas med are loc n sensul gradientului de conc sau de potenial electric - mec este f selectiv Pinocitoza - const n formarea i deplas unei vezicule prin invaginarea unei poriuni de membran care nglobeaz picturi de med dizolvat - veziculele traverseaz membrana i se deschid n interiorul celulei sau dup traversarea celulei la polul opus (ex: bulele de aer din sucul carbonatat) ABSORBIA MEDICAMENTELOR este prima etap a farmacocineticii, reprez fen de ptrundere a s.a. n mediul intern al org prin ci nat / artif. este proc de trecere a unui med de la locul de admim n snge reprez gradul cu care un med prsete locul de admin, precum i viteza cu care acesta se produce

Factorii care infl absorbia: 1. factori care in de med: - propriet fiz-chim ale s.a. (ex: solubilit, mrimea moleculelor) - dimens partic solide - concentraia - forma farm administrat 2. factori care in de org: calea de admin fact fiziologici (vrsta) fact patologici

www.cartiaz.ro4

Cile de admin a med: Naturale: oral (cu sublingual), respiratorie, cutanat, rectal, conjunctival, vaginal, uretral Artificiale: parenterale (s.c., i.m., i.v., i.d.r., intraarterial, intraosos, intracardiac, intraperitoneal, intrarahidian) i implante

Particulariti ale absorbiei prin mucoasele tub digestiv

1. Abs prin muc bucal: - sublingual efectul se instaleaz n 1-3 min - circ venoas de la acest nivel se vars n vena cav super. - Av+: abs. rapid, med este protejat de degrad suc gastric i de trecerea prin primul pasaj hepatic (ex: nitroglicerina) 2. Abs prin muc gastric se conformeaz legilor gen de trec a med prin membr biol - membr gastric se comport ca o membr lipidic ce separ plasma de sucul gastric - diferene de pH: pH suc gastric = 1, pH plasm = 7,4 3. Abs prin muc intest subire - supraf mare de abs, vasculariz bogat, pH aproape de neutru - este locul principal de abs pt majorit med Factorii care infl abs med pe cale oral: A. factori care depind de med: 1. s.a. (solubilit, dimens moleculelor, forma cristalin prezena polimorfismului). Polimorfism (4 forme): - forma instabil: cea mai solubil, dar inutilizabil farm - f intermediar: solubilit bun, stabilit medie - f metastabil: avantajoas ca disponibilit - f stabil: m puin solub 2. forma farm B. factori care depind de funcia ap digestiv: - fact locali: pH, motilit gastric, timp de golire a stomac, sist enzimatice, bact intestinale, circ de la niv stomac+intestin, tranzitul intestinal - efectul primului pasaj hepatic - stri fiziologice partic (nou nscut, vrstnic, gravid) - stri patologice ale cii orale: tranzit intest accelerat - stri patologice sistemice: febra, insufic cardiac - asocieri ntre med (ex: Fe + pansament gastric) Av+ cii orale: - comod, riscuri mici, subst se abs lent, progresiv Av-: abs variabil, nu poate fi admin n urgene, med pot prod iritaii gastrice / intest, inutiliz la pacienii incontieni/ sugari, necesit cooperarea Abs la niv caii orale poate fi: Grabita prin: - folosirea de solutii izotonice incalzite la 37C - admin med pe nemancate Intarziata prin: - admin dupa masa - asocierea cu subst adsorbante / mucilaginoase

www.cartiaz.ro5 admin de forme farm retard (comprimate)

www.cartiaz.ro6

Particulariti ale absorbiei prin mucoasa intestin gros

Se pot absorbi subst hidro si liposolubile care nu au fost abs in intestin subtire Se pot abs subst din forme farm admin pe cale rectala (ex supozitoare, clisme) Calea rectala este lenta si inegala. Vena hemoroidala inf si mijlocie dreneaza med in vena cava sup si evita pasajul hepatic. Vena sup dreneaza sangele in circulatia portala. Calea rectala o fol pt afectiuni locale si sistemice (cand nu se poate folosi calea orala, cand subst este iritanta pt mucoasa gastrica) Av-: absorbtie inegala, iritatii.

Particulariti ale absorbiei prin mucoasa conjunctivala

Admin med se face in sacul conjunctival; admin med este pt aciune local: antimicrob, anestezice locale, vasoconstrict, miotice, midriatice. De nedorit: abs n circ sistemic prin drenarea med prin canalul lacrimo-nazal. Se pot utiliza forme farm moderne: sist terap cu elib continua, implante, lentile.

Particulariti ale absorbiei prin mucoasa uretral i vaginal

abs este redus congestia i inflamaia favoriz abs la femei: bacilul Doderlein asigura pH-ul vaginal se admin med pt aciune local: antib, antimicotice, antiinflam

Particulariti ale absorbiei prin calea cutanat

Prin pielea intact abs este redus, dar este posib la niv glandelor sudoripare i este favoriz de masaj local Abs poate fi mrit prin pielea lezat (arsuri), inflamaii Med se utiliz pt aciune local (antipruringinoase, antiinflam, antimicrob, antifungice, keratolitice) Pt aciune general: STT

Particulariti ale absorbiei la nivelul ap respirator

a. Mucoasa rinofaringian - vascularizaie bun - se abs subst lipo/hidrosolubile n sol apoase, uleioase, pulberi pt prizat - aciune local: antiseptice, decongestionante, antimicob, rinite, infecii, inflamaii - aciune general: pulbere de hipofiz posterioar (hormon) b. Calea pulmonar Mucoasa broniolar adaptat pt protecie i secreie de mucus protector Epiteliul alveolar prez o supraf mare de abs i o reea capilar f bogat Subst med absorbite sunt: - lipo/hidro solubile prin mucoasa broniolar (aerosoli) - gazoase i volatile prin epiteliul alceolar (ex anestezice generale) Calea pulmonar este utiliz pt: - aciune general (anestezie, vaccinuri) - aciune local: bronhodilatatoare, expectorante, antiseptice i antibiotice

www.cartiaz.ro7 Av+: utilizare de doze mici, evit pasajului hepatic Factori care influeneaz abs med admin pe cale pulmonar: 1. Factori dependeni de med - pres parial n amestecul de gaze alveolar i gradul de volatilitate - solubilitatea - mrimea, densitatea i diametrul particulelor: > 10 : rmn n cile resp sup < 0,5 1 : se absorb, dar pot fi elim prin expiraie (ca fumul de igar) 1 - 8 : strbat arborele bronic 2. Factori dependeni de organism - anatomici - fiziologici: respiraie, umidit aerului, secreia bronic cantitate, vscozitate - patologici: obstrucii bronice, inflamaii, hipersecreie bronic

Particulariti ale absorbiei med admin pe cale parenteral

abs rapid i complet este avantajoas n situaii de urgen (i.v.) este posibil la pacienii care nu colaboreaz este evitat primul pasaj hepatic i contactul cu sucurile gastrice este preferat cnd se urm un efect rapid presupune personal specializat, instrumentar steril, med steril de evitat ptrunderea n vasele sang la admin s.c. i i.m. i atingerea nervilor pt subst uleioase / greu absorbabile se evit inject la intervale scurte n acelai loc

A. Calea subcutanat - abs se prod lent dat vascularizaiei reduse - injeciile sunt dureroase dat inervaiei bogate - se admin sol neutre i izotone, subst greu solub sub f de preparate retard (insuline lente), implante plate / sferice, micropompe osmotice (insulin) - abs poate fi: - grbit prin: masaj local, cldur local, asociere cu vasodilatat - ntrziat prin: rcire local, aplicare de garou, asociere cu vasoconstrictoare/subst greu absorbabile - riscuri: durere, abcese, lezare de vase/nervi B. Calea intramuscular - este mai rapid dect calea s.c. - inervaia senzitiv mai rdus - echilibrul osmotic se reface rapid - injeciile profunde sunt m puin dureroase - med trec din es conjunctiv n snge: - molec mici trec direct n capilare - molec volumin trec mai nti n limfatice - abs are loc n 15 30 min - se pot adm i.m. : sol / suspensii apoase / uleioase, n volume: 5- 20 ml, sol izotone pe ct posibil - nu se admin i.m.: sol iritante hipo/ hiper tone prea acide / alcaline deoarece provoac durere, abcese sterile, complicaii infec cu anaerobi C. Calea intravenoas

www.cartiaz.ro8 - med sunt introduse direct n snge Av+: - efectul apare rapid, uneori imediat - este util n sit de urgen (antidoturi n intoxicaii, tonice cardiace, pt anestezie gen) - permite perfuzia continu, pict cu pict, pt a asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat sau pt introd unei cantit mari de lichid - se pot admin sol iritante (clorura de calciu) - nu se pot admin: suspensii / emulsii, subst hemolizante, subst toxice care lezeaz muchiul cardiac - Atenie: - se pot produce r. adv. prin inject rapid dat invadrii brute a inimii - pot aprea frisoane/ febr (dat p-ei pirogenilor n sol injectabile incorect prep i steril) - se recom admin lent (cel puin 1 min, timp necesar unui circuit complet al sg) D. Alte ci parenterale Calea intraarterial - rar, este efectuat de ctre personal specializat - este rezervat admin subst de contrast - pt trat unor tumori - antreneaz riscuri mari (tromboz, ischemie acut) Calea intrarahidian - rahianestezie - trat infeciilor acute ale SNC (meningite) Calea seroaselor - intraperitoneal - f rar - intrapleural - intrapericardic - intraarticular - ac local (antiinflamat) Calea intracardiac - se utiliz n stop cardiac

www.cartiaz.ro9

TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
S.a. pot circula sub 2 forme: - forma liber (dizolvat n plasm) - forma legat (inactiv biologic) - legarea reversibil a med de proteine se realiz la niv gruprilor polare ale aminoacizilor prin leg polare, fore electrostatice, puni de hidrogen, fore Van der Waals Legarea reversibil se conformeaz legii maselor caracteriz de 2 param: - afinitatea - procentul de fixare (raportul dintre fracia liber i cantit total de med din plasm): * med cu molec slab acide se leag de albumine: diuretice, AINS, antidiabetice * med baze slabe, acizi f slabi, subst nedisociate se fix prin puni de H Med care se fix n procent mare de proteinele plasmatice se elimin lent! Transportul med este afectat de st fiziol / patol a org (stare de graviditate sau n post) cantit de proteine este sczut, med nu are unde s se fixeze, med rmne n form liber. DIFUZIUNEA I DISTRIBUIREA MED N ORGANISM Compartimentele hidrice ale org: - intracelular - interstiial (ntre celule) ntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment - intravascular i cellalt Exist med care intr n toate compartimentele din org i deci se elim mai greu. Difuziunea prin membr capilar Capilarul este format din celulele endoteliale unite prin ciment intercelular i membrana bazal. Dup ce strbat membr capilar med pot difuza n comp interstiial sau/i comp intracelular. 1. Bariera hematoencefalic Celula nerv transmite un impuls nervos; intervine teaca de mielin care ntrzie ptrunderea med (din nod n nod). n general compuii cu sulf sunt liposolubili (merg ctre materiile grase - ex. creierul) - tiopentalul (anestezic) 2. Placenta - are permeabilitate crescut Tipuri de distribuire - distribuire uniform (alcoolul) - distribuire neuniform (selectiv): - iod are afinitate ctre glanda tiroid - anestezice locale ctre es bogate n lipide - calciu, fosfor n oase - tetraciclina dini (nglbenire) - distribuire urmat de redistribuire (tiobarbiturice - anestezicul dup transportul ctre creier se depozit n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie) Distribuirea med n esuturi Factori care infl distrib med - factori care depind de med: struct chim, doza, vit de abs, biotransformarea, elimin

www.cartiaz.ro10 - fact care depind de esut: modif patolog ale es (antib i sulfamidele difuz greu n es cicatriceale dat vascularizaiei ntrerupte) Fixarea med n esuturi - reversibil, rareori ireversibil - se remarc 3 aspecte: - legarea de proteinele tisulare:- afinitate medie fa de proteine - stabilitatea leg - legarea med de receptori: - depozitarea med: se pot acumula n es BIOTRANSFORMAREA MED Etapa n care org intervine asupra med. Au loc modif de struct chim favoriznd elim med din org. n urma metab n ficat alte structuri - active = metabolii activi "prodrug" - inactive se elimin n urma metab: 1. proces de biometaboliz a med (biodetoxifiere): - metaboliii rezultai sunt m puin activi, m puin toxici, m puin liposolubili - se pot obine metabolii inactivi, dar toxici ex de metab activi: fenilbutazona: 2 metab: activ antiiflam + activ antigutoas ex. med prodrug: hidrocortizon hemisuccinat - hidrocortizon 2. proces de biotoxifiere - crete activ farmacodinamic, crete toxicitatea, apar noi proprieti ex. metab cu toxicit mare: paracetamol (toxic hepatic, renal la tratam prelungit) Mecanismele biotransformrilor R de faz I - oxidri, reduceri, hidrolize iau natere metaboliii (activi i inactivi) R de faz II - r. sintetice, de conjugare: implic cuplarea med cu o subst endogen metaboliii sunt n general inactivi Factori care influeneaz biotransformarea Struct chim - nucleul (declaneaz aciunea) i substituenii (mbuntesc aciunea) Starea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin Starea patologic - icter, diabet, hepatopatii Inducia enzimatic - n urma admin unui med stimulm un echip enzimatic care poate fi substratul pt metabolizare; dac avem 2 med i unul dintre ele este inductor enzimatic scade eficacit terap crete nr de admin sau crete doza; efect benefic: admin fenobarbital la icterul nou nscutului. Inhibiia enzimatic - med inhib enzima de care avem nevoie crete toxicitatea i se reduc dozele din cel de-al 2-lea med Vrsta - nou nscutul nu posed sist enzimatice; pacientul n vrst are proc metab ncetinite Sexul - de ex femeile sunt m sensibile la efedrin dect brbaii Diferene interindividuale, specie ELIMINAREA MED DIN ORGANISM Viteza de eliminare - depinde de propriet fiz-chim ale subst, abs med (calea de admin), profilul farmacocinetic al subst, vrsta Forma sub care se elimin med: - netransformate - transformate sub f de metabolii

www.cartiaz.ro11

Elimin med pe cale renal - implic 3 procese: - filtrare glomerular - majorit med se filtreaz - reabsorbia tubular - med se ntorc ctre mediul intern - secreia tubular - med vin dinspre org ctre tubul renal Viteza de eliminare pe cale renal depinde de: struct chim, diureza, starea funcional a org, mec de eliminare, distrib med n cele 3 compartimente hidrice Eliminarea renal poate fi - grbit prin: creterea diurezei, mpiedicarea reabsorbiei tubulare - ncetinit prin: scderea diurezei, inhibarea proc de secreie tubular Elimin med pe cale digestiv - se elim subst admin oral: - insolubile i neabsorbabile (crbune, ulei de parafin) - solubile i neabsorbabile (streptomicina, kanamicina, sulfat de Mg) * prin saliv - se elim iod, alcaloizi * prin bil - se elim contraceptivele orale * intestin - prin materii fecale Elimin med pe cale pulmonar - prin epiteliul alveolar (subst volatile i gazoase: protoxid de azot) - prin secreii bronice Elimin med pe cale cutanat - prin secreie sudoral: metale grele, uleiuri volatile - pot realiza depozite n celule - persistena timp ndelungat a unor med (As, Hg) n fanere - toxicitate Elimin prin secreia lactat Elimin prin secreia lacrimal

www.cartiaz.ro12

FARMACODINAMIE GENERAL
Parametri specifici: ac. farmacodinamic primar + efect farmacologic Caracteristicile aciunii farmacodinamice (AF): 1. Sensul AF - stimulator - inhibitor Ac stimulatoare: direct, acionnd asupra ei (adrenalina tahicardie) deprimnd o funcie antagonic (atropina bradicardie) (simpaticul consum, parasimpaticul reface) Ac. inhibitoare: direct, prin deprimare stimulare pn la epuizare (cafeina) Med pot stimula o funcie deprimat de boal, fr s aib ac pe funciile normale (antipireticele scad T crescut n febr, dar nu infl T normal). 2. Potena AF - o subst este m potent dect alta cu ct este m activ n doze m mici. 3. Eficacitatea maxim - o propriet a unei subst de a avea un "efect maxim posibil". 4. Selectivitatea - propriet unui med de a infl un teritoriu ct mai limitat din org. Exist subst med cu un singur efect, majorit avnd "spectru de aciuni". Ex. receptorii pt simpatic (1, 2, 1, 2, 3) : 1 - la nivel cardiac, 2 - arborele bronic, nivel vascular 5. Latena - timpul scurs de la admin med pn la apariia efectului - depinde de abs, transport, difuz, biotransform. - n cazul admin i.v. timpul de abs = 0. 6. Durata aciunii - timpul de njumtire n snge (T1/2) Cu ct T1/2 este m mare, cu att durata dintre administrri este m mare. Tipuri de AF - dup utilitate terap i intensit:- ac principal (ex. ac antipiretic a aparacetamolului) - ac secundar (hiposecreia salivar - poate fi util la pacienii intubai) - dup modul de utilizare: - ac local (topic): ung, pansamente gastrice - ac sistemic - dup reversibilitate: - reversibile - ireversibile - dup mec de aciune: - direct: subst se fix direct pe receptor i l activeaz - indirect: ca o consecin a influenei unui mediator - dup criteriul farmacoterapeutic Mecanisme de ac a med: - fizice

www.cartiaz.ro13 - biofizice (biochim) - adsorbia (ex Smecta) - osmoza (o dat cu apa ac i med) - precipitarea proteinelor (subst taninoase ca antidiareice) Mec chimice - r de neutralizare (antiacidele) - r de complexare (chelare) Ac med la nivel celular - n afara cel - la niv membr cel : direct sau prin intermed unor receptori specifici - n inter cel Membr la ext prez sarcini +, la interior sarcini -. Poate avea loc: - depolariz fen excitatorii - hiperpolariz fen inhibitorii Canalele ionice pot fi: dependente de voltaj / agonist dependente Canalele de calciu pot fi: - de tip L (sensibile la blocantele de Ca) - de tip N (neuronal) - de tip T Aciunea med la nivel molecular Receptorii farmacologici Def: o macromolec proteic capabil s lege specific o subst med cu formarea complexului medreceptor. Efector = enzimele. Interaciunea med-receptor: Med pot ac ca agoniti (un agonist se fix pe receptor i l activeaz) - are afinitate i activitate intrinsec Un antagonist se fix pe receptor, dar nu l activeaz - nu are activitate intrinsec. Ex: acetilcolina fixare pe receptor scade pres intraocular atropina fixare pe receptor, l blocheaz, nu mai las acetilcolina s se fixeze crete pres intraocular Antagonitii pot fi competitivi (se leag de receptori la niv situsurilor de legare ale agonitilor) Antagonitii necompetitivi se fixeaz de receptori pe un situs diferit de un situs de legare al agonistului, blocheaz receptorii i mpiedic legarea agonistului. Tipuri de receptori I. Proteina care include un canal ionic: II. Proteine transmembranare III. Receptori cuplai cu proteine G IV. Receptori intracelulari - colinergici - GABA

www.cartiaz.ro14 FACTORI CARE INFLUENEAZ ACIUNEA FARMACODINAMIC A. Factori dependeni de medicament 1. Structura chimic Doza: reprez cantit de med prin a crei admin obinem un efect biologic. Subst pot fi: - inactive farmacodinamic (nu au poten) - cu poten mic - cu poten medie - puternic active (DE - doza eficace) Criterii de clasificare a dozelor: a. dup modul de admin: - doza parial - doza pe zi - doza total b. pt anumite med: - doza de atac - doza de ntreinere - doza unic - doza pt copil - doza pt btrn

c. dup vrst: d. dup intensitatea efectelor:

- doza maxim terapeutic - doza minim terapeutic (DE25) - doza medie terapeutic (DE50) - doza optim - doza letal (DL50) B. Factori dependeni de organism C. Alte condiii (T, altitudine ..) Indicele terapeutic reprezint o margine de siguran; cu ct este mai mare cu att este mai uor de mnuit terapeutic. Asocierea medicamentelor Interaciuni medicamentoase = interac farmaceutice = incompatibiliti. - interac farmacocinetice: - prin modif absorbiei - n faza de transport - n faza de difuz - n faza de biotransf - n faza de eliminare

- interac farmacodinamice:- sinergismul: sinergia - de adiie - de potenare ex. antidepresive + tranchilizante (receptori diferii) - antagonistul - competitiv - necompetitiv - antidotism

www.cartiaz.ro15

FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL
Este ramura cu caracter predominant care stud efectele / reaciile adverse la med, patologia med, precum i intoxicaiile acute / cronice. Reacii adverse la med i factorii de risc R. adv sunt r nocive, nedorite care apar ntmpltor la dozele utilizate obinuit la om. Factori favorizani: - dozele mari - stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic) - stri patologice (insuf renal, insuf hepatic) Ali factori sunt legai de: - malnutriie - consum de alcool, tutun - poluani din mediu Riscul crete progresiv cu nr de med utilizate de un singur pacient. Tipuri de r adv: - ef sec - ef adv toxice - intolerana 1. Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecin direct sau indir a AF. Ef sec pot fi: - uneori dorite - alteori dorite - adesea inevitabile Uneori pot fi utile terapeutic; nu sunt dependente de doz. Ex: uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup admin de atropin este neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie este utiliz pt reducerea secreiilor n cile aeriene superioare, secreii nefavorab n cursul anesteziei generale. 2. Efecte adverse toxice - sunt tulb funcionale / morfologice, diferite de ef farmacodinamice, ntotd nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai n cond similare. Apar n fc de bolnav sau de med. Apar la doze obinuite i pot prod leziuni la niv aparatelor / sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente de doz; riscul este m mare cu ct doza este m mare. Factori care in de med: a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor-digoxin DE este f apropiat de DL: indicele terapeutic = 2 - 3) b. biodisponibilit anumitor preparate / forme farm care poate fi variat pt aceeai subst de la un productor la altul. (ex fen a fost semnalat pt fenitoin-anticonvulsivant, antiepileptic i pt glicozide cardiotonice) c. schema de dozare - dac nu se ine seama de fatmacocinetica med, ac aspect poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de admin i intervalul dintre doze. d. interac med - pot fi prin mec farmacocinetic sau farmacodinamic (med care nu se vor asocia cu alcool: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice) Factori care in de organism a. utiliz unei ci de admin nepotrivite - riscul cel m mare l reprez calea i.v.

www.cartiaz.ro16

b. reactivitatea individual - putem ntlni pers f sensibile, care la doze obinuite de med duc la apariia de r adv toxice. Acest fenomen este datorat: - fie unei particulariti de metabolizare - fie unei selectiviti excesive ale esutului int c. strile patologice - pot modif comportarea farmacocinetic / farmacodinamic. La bolnavii cu insuf hepatic, med care n mod normal sunt inactivate prin metaboliz n ficat tind s se acumuleze. n insuf renal med elim pe cale renal manifest o toxicit crescut. Exemple de r adv toxice la niv unor aparate / sisteme - la nivelul pielii - pot apare dif erupii - la niv SNC- funcii psihice sau sist extrapiramidal - la niv ap digestiv - pot fi ef adv toxice funcionale (greuri, vrsturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) - la niv ficatului - unele med produc un tablou clinic asem cu hepatita viral (Halutan-anestezic general) - la niv cordului - pot apare ef funcionale (creterea excitabilit miocardului cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice) - la niv sanguin - ef toxice se manif prin: - leucopenie, trombopenie, agranulocitoz (citostatice) -anemie megaloblastic=caren de vit B12 acid folic (antiepileptice) - atenie la admin Fe: trebuie fracionat n m multe prize pe zi pt c receptorul nu poate transporta dect limitat - la niv renal - antibiotice nefrotoxice (kanamicina, streptomicin) Ef adv toxice sunt urmrite prin det de toxicit la dif specii de animale de lab n studii preclinice: - toxicit acut: evaluat dup admin unic i obs dup 7-14 zile - toxicit subacut: dup admin repetat, zilnic - toxicit cronic: dup admin repetat 3-12 luni 3. Intolerana - este o r adv medicamentoas care se manif printr-un rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un med. - congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie) - dobndit a. Idiosincrazia - se manif prin efecte dif de ac fdinamic caracteristic ce apare numai la unii indivizi, putndu-se manifesta la prima admin a med sau la timp scurt de la nceputul admin. Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul fdinamic normal poate fi : - cantitativ (ef de supradozare sau ineficacitate) - calitativ (r anormal fa de cea fdinamic) Cnd o gen prez anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie anormal sau lipsete; aceste anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente). n cazul n care se admin un med care este metab de o astfel de enzim apar r. idiosincrazice (exist 2 tipuri: fcinetice i fdinamice). Manifestrile fcinetice sunt responsabile de distrib diferit a vitezei de biotransform a unor med ntr-o populaie. n fc de metabolizare avem: - metabolii leni: apar ef de supradozare, cu intensit crescut i consecine ftoxicologice - metabolii rapizi: ineficacitate terap i consecine fterapeutice Manifestrile fdinamice - au consecine ftoxicologice b. Intolerana dobndit = hipersensibilitate - reprez de fapt o alergie la med. Intolerana dob presupune contactul org cu alergenul i abia la urmt contact se prod sensibilizarea / alergia.

www.cartiaz.ro17 Antigenii complei - sunt macromolec proteice / polizaharidice. Exist subst cu struct simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (= antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina... Riscul de apariie a r alergice este m mare pt preparatele cu aplic local i m mic pt calea oral. Pe lng subst active, ca alergene mai pot fi incriminate dif impuriti sau subst auxil coninute de dif forme farm (ex coloranii). Anticorpii (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu antigenul i s det reacie alergic. Pot fi de m multe tipuri: G, M, E, A, D. Sunt sub forma literei Y, pot fi monomeri, dimeri, pentameri.

Dup mec de producere exist 4 tipuri de r alergice: 1) r alergice de tip anafilactic (de tip 1): fac parte din categ r imediate, sunt m frecvente la pers cu predispoziie la boli alergice. ocul anafilactic este o manif acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip 1. Sindromul este f grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n org pe cale injectabil. n aceast privin penicilinele sunt med cu riscul cel m mare. Simptomele (se dezv n cteva minute): dispnee cut cu sufocare prin bronhospasm ii edem laringean, urmat de hipotensiune pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic: adrenalina admin subcutanat i nu intravenos (crete brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.). 2) r alergice de tip 2: se datoreaz formrii de anticorpi prin imunoglobulin E, M direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinante i det liza celular. (astefl se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinin/chinidin) 3) r alergice prin complexe imune (de tip 3) - se datoreaz formrii de complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (imunoglobuline G i M). Complexele imune solubile care se form se fix n vasele mici i n membranele bazale declannd fen inflamatorii. Manif clinice m frecvente: boala serului (caract prin febr, urticarie, adenopatie=ganglioni mrii), unele forme de pneumonii. Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantroina 4) r alergice mediate celular (de tip 4): fac parte din categ reaciilor ntrziate, se dat interveniei limfocitelor sensibilizate, care elib limfochine provocnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui tip de r alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin admin local de neomicin, gentamicin) 4. Tolerana: - congenital - dobndit Const ntr-o sensibilitate redus / absena sensibilitii la unele aciuni ale unui med. T. congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. T dobndit - poate avea la baz un mec fcinetic/ fdinamic cu desensibilizarea receptorilor. T adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cunosc cteva aspecte ale toleranei: - obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui med n urma admin repetate; fenomenul este reversibil.

www.cartiaz.ro18 - mitridatismul -reprez capacit unui org de a suporta fr simptome deosebite, ca urmare a admin de cantiti progresiv crescnde dintr-o subst, doze, care la prima admin pot prod ef toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) - tolerana ncruciat - se poate prod ntre 2 sau m multe med (ex: alcoolicii sunt m puin sensibili la anestezice gen) - tahifilaxia (tolerana acut) - const n dimin progresiv a intensit efectului unor doze constante dintro subst prin admin repetat la intervale scurte de timp. Prin ntrerup admin se ajunge repede la redobndirea sensibilit iniiale. (ex efedrina, nafazolina) Tolerana nu treb confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se drogheaz).