Tratamentul farmacologic se realizeaz cu beta-blocante neselective (BBNS) (propranolol, nadolol).

BBNS reduc riscul de sngerare de la 24% la 15% dup 2 ani. BBNS acioneaz prin 2 mecanisme: 1) reduc debitul cardiac prin blocada receptorilor 1 i 2) determin vasoconstricie splahnic i reduc fluxul n colateralele porte prin blocada receptorilor 2. Doza BBNS este crescut progresiv pn la doza maxim tolerat. Tratamentul cu BBNS trebuie meninut pe termen nedefinit; n cazul ntreruperii tratamentului cu BBNS, riscul hemoragic revine rapid la nivelul iniial. Controlul endoscopic al pacienilor aflai n tratament cu BBNS nu este necesar. Ascocierea propranololului cu un vasodilatator (isosorbid-5-mononitrat) pentru creterea eficienei s-a asociat cu rezultate contradictorii i nu este recomandat de rutina n practic. Carvedilolul (BBNS asociat cu activitate intrinsec anti-1 adrenergic) s-a dovedit superior propranololului i ligaturii endoscopice profilactice n prevenirea primului episod hemoragic, dar nu este inclus nc n recomandrile terapeutice standard. Aproximativ 30% dintre pacienii cu varice esofagiene mari au contraindicaii sau nu tolereaz tratamentul cu BBNS, iar ali 30% au un rspuns terapeutic nesatisfctor apreciat prin scderea HVPG. Ligatura endoscopic profilactic a varicelor esofagiene reprezint o alternativ acceptat pentru pacienii care nu tolereaz terapia farmacologic profilactic. Ligatura se realizeaz n 1-4 sesiuni succesive, pn la obliterarea complet a varicelor. Compararea BBNS cu ligatura endoscopic profilactic a condus la rezultate contradictorii n ceea ce privete eficiena superioar a ligaturii n profilaxia sngerrii; numrul i severitatea reaciilor adverse au fost mai mari n grupul cu ligatur. Combinaia BBNS plus ligatur endoscopic nu s-a dovedit superioar ligaturii n prevenirea primului episod de sngerare variceal. Consensul Baveno IV (2005) recomand utilizarea BBNS ca terapie de prima linie pentru profilaxia primar a hemoragiei variceale, ligatura endoscopic fiind rezervat pacienilor cu contraindicaii/ineficien/intoleran la BBNS. Ghidul AASLD 2007 recomand, n cazul pacienilor cu varice medii/mari i risc de sngerare (semne roii sau clasa Child C), BBNS sau ligatura endoscopic ca terapie de prim linie pentru profilaxia hemoragiei variceale. 2. Tratamentul hemoragiei acute variceale Hemoragia variceal este o complicaie major a hipertensiunii portale i cauza principal de deces la pacienii cu ciroz hepatic. Hemoragia variceal reprezint 60-70% din toate hemoragiile digestive superioare la pacientul cirotic. Hemoragia variceal se oprete spontan n 40-50% din cazuri. Mortalitatea i riscul de resngerare cresc dramatic n primele 6 sptmni dup primul episod de hemoragie variceal. n ciuda progreselor i standardizrii terapiei farmacologice i endoscopice n ultimele 2 decade, mortalitatea prin hemoragie variceal rmne

de aproximativ 20% la 6 sptmni, aproximativ 40% dintre aceste decese datorndu-se hemoragiei necontrolate. Hemoragia acut variceal reprezint cea mai rapid i sever form de hemoragie digestiv superioar. Ea necesit internare, n funcie de gravitate, n serviciile de terapie intensiv/gastroenterologie, n grija unei echipe complexe, format din gastroenterolog/endoscopist, terapeut intensiv, radiolog antrenat pentru radiologie intervenional, chirurg i personal mediu cu experien n ngrijirea acestor cazuri. Tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde A) msuri generale i B) tratamentul specific. A) Msuri generale Msurile generale au ca obiective 1) resuscitarea i echilibrarea hemodinamic i 2) prevenirea i tratamentul complicaiilor asociate cu hemoragia digestiv la pacientul cirotic (aspiraia, encefalopatia hepatic, decompensarea afeciunii hepatice, insuficiena renal, infeciile bacteriene). 1) Resuscitarea pacientului cu hemoragie variceal are 2 obiective majore: a) combaterea hipovolemiei prin administrare de substane cristaloide, macromoleculare i snge pentru a asigura o perfuzie sistemic adecvat i b) corecia hematologic prin transfuzii de snge i preparate de snge pentru a asigura oxigenarea tisular adecvat i a corecta tulburrile de coagulare. Scopul acestor msuri este meninerea hematocritului la valori de 22-25% i a hemoglobinei la 7-8 g/dl, meninerea presiunii sistolice la valori de 100 mm Hg i a alurii ventriculare sub 110 bti/minut, meninerea presiunii venoase centrale peste 2 cm H2O i a debitului urinar peste 40 ml/h. Evitarea hipotensiunii prelungite este de o importan particular pentru prevenirea infeciilor i insuficienei renale, asociate cu riscul de resngerare i deces. Corecia hipovolemiei trebuie instituit imediat dup spitalizarea pacientului prin administrare de soluii cristaloide i plasma expanders. Se administreaz soluie salin, glucozat sau Ringer lactat cu un debit ajustat n raport cu statusul cardio-respirator, cu scopul stabilizrii semnelor vitale. Pot fi utilizate dou linii venoase periferice mari; cateterizarea venoas central nu ofer avantaje i poate ntrzia resuscitarea. Perfuzia continu pna n momentul n care sunt disponibile sngele i preparatele de snge necesare coreciei masei sanguine. Transfuziile sanguine trebuie iniiate imediat ce este evident c sngerarea continu, pacientul se afl n stare de oc sau prezint un hematocrit sub 20%. Transfuziile de snge integral sau mas eritrocitar trebuie continuate pn cnd pacientul este hemodinamic stabil, iar hemoglobina atinge 7-8 g/dl (hematocrit 23-25%). Pentru pacienii cu hemoragie variceal activ i debit crescut, vrstnici i pacienii cu afeciuni ischemice sau respiratorii, se recomand ca transfuziile s continue pn la un hematocrit de peste 30%, pentru a preveni ischemia. Se recomand evitarea supra-transfuziilor deoarece cresc presiunea portal i riscul de resgerare. O unitate de mas eritrocitar crete hemoglobina cu aproximativ 1 g/dl, iar hematocritul cu 3%. Coagulopatia trebuie corectat prin administrare de plasm prospat congelat (PPC) (1 unitate PPC masoar 200-250 ml i crete activitatea fiecrui factor al coagulrii cu 2-3%).

Trombocitopenia este corectat prin administrare de snge integral (trombocitele existente ntr-o unitate de snge cresc valoarea sanguin cu 5 000/mmc) sau, la valori sub 50 000/mmc, prin administrare de mas trombocitar. Administrarea de oxigen pe sond nazal poate fi util la pacienii cu semne de oxigenare inadecvat. Aspiraia naso-gastric nu este obligatorie dar ea permite monitorizarea activitii hemoragiei, eliminarea sngelui din tubul digestiv superior, administrarea medicamentelor la pacienii comatoi, prevenirea i tratamentul encefalopatiei hepatice prin administrare de lactuloz pe sond. b) Prevenirea i tratamentul complicaiilor asociate cu hemoragia variceal (pneumonia de aspiraie, infeciile bacteriene, encefalopatia hepatic, insuficiena renal) se realizeaz printr-o suit de intervenii specifice. Aspiraia sngelui/coninutului gastric reprezint o complicaie redutabil aprut n cursul episodului hemoragic, ndeosebi n asociere cu hematemeza, examinarea endoscopic n urgen i plasarea sondei cu balon. Ea este favorizat de severitatea hemoragiei i alterarea statusului mental al pacienilor (encefalopatie hepatic, stare de oc). Aspiraia poate fi prevenit prin plasarea pacientului n decubit lateral stng, intubaie oro-traheal i aspiraie naso-gastric. Pneumonia de aspiraie se trateaz prin administrare de antibiotice, oxigen. Infeciile bacteriene (peritonita bacterian spontan, tromboflebita de cateter, infeciile urinare) sunt ntlnite la 3566% dintre pacienii cu hemoragie variceal. Profilaxia cu antibiotice cu spectru larg, care s cuprind bacilii Gram negativi i cocii Gram pozitivi (vezi peritonita bacterian spontan), reduce riscul resngerrii i mortalitatea la pacienii cu hemoragie variceal. Chinolonele sunt preferate datorit eficienei, costului redus i uurinei n administrare. La pacienii din clasa cu risc crescut (oc hipovolemic, ascit refractar, icter, malnutriie), administrarea de cefriaxon i.v. s-a dovedit superioar chinolonelor. Administrarea profilactic de antibiotice reprezint o parte integrant a tratamentului hemoragiei digestive superioare n ciroza hepatic. Hemoragia variceal poate precipita encefalopatia hepatic. Profilaxia prin administrare de lactuloz oral sau pe sond naso-gastric este controversat, iar tratamentul este prezentat n capitolul Encefalopatia hepatic. Insuficiena renal poate fi precipitat de hemoragia variceal printr-o combinaie de factori: necroza acut tubular i sindromul hepato-renal, depleia de volum, sepsisul i o serie de medicamente (ndeosebi aminoglicozide i antiinflamatoriile nonsteroidiene). Tratamentul const n corecie volemic prin administrare de soluii macromoleculare, administrarea de ageni vasoconstrictori (terlipresin), evitarea medicamentelor nefrotoxice. Monitorizarea diurezei, ionogramei i creatininei este utilizat ca indicator al perfuziei renale (vezi sindromul hepato-renal). Ascita voluminoas, n tensiune, beneficiaz de paracentez evacuatorie acompaniat de administrarea de albumin 8-10 g pentru fiecare litru de ascit evacuat. Aceast manevr reduce hipertensiunea portal i presiunea n colateralele porto-sistemice, inclusiv n varicele esofagiene. B) Tratamentul specific (hemostaza) Tratamentul specific al hemoragiei variceale are ca scop asigurarea hemostazei i este bazat pe combinaia dintre tratamentul cu ageni farmacologici vasoactivi i tratamentul endoscopic. Tamponada cu balon, untul porto-sistemic intrahepatic transjugular i intervenia chirurgical au indicaii i aplicabilitate limitat.

1. Tratamentul farmacologic Agenii farmacologici eficieni pentru tratamentul hemoragiei variceale sunt a) vasopresina i analogul ei terlipresina i b) somatostatina i analogii ei octreotide i vapreotide. Alegerea depinde de disponibilitate, resursele i experiena local. Terlipresina reprezint prima alegere datorit eficienei n controlul hemoragiei, reaciilor adverse reduse i faptului c este singura terapie asociat cu creterea supravieuirii n studiile clinice randomizate i metaanalize. Somatostatina, octreotidul sau vapreotidul reprezint cea de a doua alegere. Atunci cnd aceti ageni nu sunt disponibili, se recomand administrarea de vasopresin asociat cu nitroglicerin transdermic. Vasopresina determin o marcat vasoconstricie splahnic, scderea fluxului i presiunii n port i colateralele portale i, prin urmare, scderea presiunii n varicele esofagiene. Ea determin ns i o marcat vasoconstricie sistemic responsabil de reacii adverse severe (aritmii, infarct miocardic, accidente cerebro-vasculare, ischemie mezenteric, insuficien respiratorie i hiponatremie prin efectul antidiuretic) ce impun ntreruperea terapiei n aproximativ 25% din cazuri. Combinaia vasopresinei plus nitroglicerin reduce incidena i severitatea reaciilor adverse i realizeaz un control superior al hemoragiei variceale. Vasopresina se administreaz i.v. n doz de 0.4 U/min. Nitroglicerina se administreaz simultan i.v sau, preferabil, sublingual sau transdermic n doz de 20 mg/zi, cu meninerea TA sistolice peste 100 mm Hg. Terlipresina este analogul vasopresinei cu aciune prelungit i reacii adverse reduse. Terlipresina realizeaz controlul eficient al hemoragiei i crete semnificativ supravieuirea pacienilor cu hemoragie variceal, prevenind un deces la fiecare 6 pacieni tratai. Un avantaj al utilizrii terlipresinei const n amelirarea semnificativ a funciei renale i prevenirea sindromului hepato-renal la pacienii cu ciroz hepatic i hemoragie variceal. Terlipresina se administreaz n bolus i.v. iniial 2 mg la 4-6 ore timp de 48 de ore. La 24 de ore de la obinerea hemostazei, doza poate fi redus la 1 mg la 4-6 ore timp 5 zile pentru prevenirea resngerrii precoce. Eficiena terlipresinei n controlul hemoragiei acute variceale este de 75-80% la 48 de ore i de 67% la 5 zile. Nu exist diferene semnificative n ceea ce privete controlul hemoragiei variceale ntre terlipresin, vasopresin sau vasopresin plus nitroglicerin, dar reaciile adverse sunt semnificativ mai reduse i mai puin severe n grupul pacienilor tratai cu terlipresin. De asemenea, nu exist diferene semnificative n ceea ce privete eficiena ntre terlipresin, somatostatin sau terapia endoscopic. Reaciile adverse sunt blnde i constau n crampe abdominale, diaree, bradicardie, hipertensiune. n 2-4% din cazuri terlipresina determin reacii adverse severe (aritmii, angin, ischemie mezenteric, accidente cerebro-vasculare, ischemie periferic) ce impun ntreruperea tratamentului. Somatostatina se administreaz n perfuzie continu n doz de 250 g/h dup un bolus iniial de 250 g. Administrarea n bolus poate fi repetat, iar doza crescut la 500 g/h la pacienii cu risc crescut (sngerare activ, sever, n momentul endoscopiei digestive). Tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile pentru prevenirea resngerrii precoce. Reaciile adverse la administrarea de somatostatin sunt uoare i constau n bradicardie, diaree, hiperglicemie, crampe abdominale. Somatostatina determin o rat similar a hemostazei i mortalitii, dar reacii adverse mai rare i mai uoare comparativ cu vasopresina. Nu exist

diferene semnificative statistic n ceea ce privete controlul hemoragiei, rata mortalitii i resngerrii i reaciile adverse (comune i majore) ntre sandostatin i terlipresin. Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei cu durat de aciune prelungit. Se administreaz n doza empiric de 25-50 g/h dup un bolus iniial de 50 g administrat s.c. sau i.v. Pentru prevenirea resngerrii, tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile. Reaciile adverse sunt asemntoare cu cele ale somatostatinei. Dozele de octreotid utilizate empiric pentru controlul hemoragiei variceale nu determin o reducere marcat i susinut a presiunii n vena port i colateralele porto-sistemice. n plus, administrarea i.v. a octreotidului se asociaz cu o diminuare progresiv a efectului hemodinamic al acestuia. De aceea, efectul hemodinamic al octreotidului asupra circulaiei portale, doza i ruta de administrare, precum i eficiena n controlul hemoragiei variceale rmn controversate. n studiile clinice randomizate placebocontrolate, octreotidul s-a dovedit superior vasopresinei i echivalent terlipresinei n controlul hemoragiei variceale, cu reacii adverse mai puin frecvente i mai uoare, demonstrnd astfel o eficien clinic remarcabil. 2. Tratamentul endoscopic Hemostaza endoscopic a hemoragiei variceale se realizeaz prin scleroterapie sau ligatur endoscopic variceal. Ambele metode endoscopice s-au dovedit eficiente pentru controlul hemoragiei variceale n 80-90% din cazuri. Dei o metaanaliz recent arat c ligatura endoscopic este superioar scleroterapiei i se asociaz cu o rat mai mic de reacii adverse, numeroase studii clinice randomizate placebo-controlate nu au dovedit diferene semnificative ntre cele dou proceduri n ceea ce privete controlul hemoragiei i mortalitatea posthemoragic. Scleroterapia trebuie efectuat de ctre un endoscopist cu experien i se asociaz cu o rat de complicaii de 10-20% i o mortalitate legat de procedur de 2%. Ligatura endoscopic este mai dificil de realizat n hemoragia activ deoarece sngele i prezena ligatorului reduc vizibilitatea i plasarea eficient a benzilor elastice variceale. Alegerea scleroterapiei sau ligaturii endoscopice pentru terapia hemoragiei acute variceale depinde de disponibilitile i experiena local. n momentul actual, ligatura reprezint metoda endoscopic recomandat pentru hemostaza variceal, scleroterapia fiind rezervat situaiilor n care ligatura nu este disponibil sau este dificil de realizat din punct de vedere tehnic. 3. untul porto-sistemic intrahepatic tranjugular n cazul n care terapia endoscopic nu reuete s asigure hemostaza (aproximativ 10% din cazuri), hemoragia variceal poate fi controlat prin efectuarea unui unt portosistemic transjugular (TIPS) n urgen. n ciuda hemostazei eficiente, mortalitatea la 6 sptmni postTIPS variaz ntre 27% i 55%, ca urmare a agravrii insuficienei hepatice i complicaiilor post-hemoragice (encefalopatie, sindrom hepatorenal, infecii). TIPS poate reprezenta terapia de elecie aplicat n primele 24 de ore de la internare n cazul pacienilor cu HPVG 20 mm Hg. 4. Tamponada cu balon Tamponada cu balon realizeaz hemostaza variceal prin compresia direct a locului efraciei variceale. Controlul hemoragiei se obine n 80-90% din cazuri, dar 50% dintre pacieni

resgereaz la dezumflarea balonului. Complicaiile manevrei sunt frecvente (6-20% din cazuri) i uneori letale. Ele includ pneumonia de aspiraie, ulcere esofagiene, ruptura esofagului, obstrucia cilor respiratorii superioare. Datorit frecvenei i severitii complicaiilor asociate i ratei crescute de resngerare, se recomand ca tamponada cu balon s fie utilizat numai n unitile de terapie intensiv, pentru controlul temporar al hemoragiei variceale pn la aplicarea terapiei definitive. 5. Chirurgia De la introducerea n practic a TIPS, interveniile chirugicale decompresive (de unt) sau de devascularizaie au fost practic abandonate. Ele sunt rezervate, n mod excepional, pacienilor din clasa Child A cu hemoragie variceal necontrolat, n situaia n care TIPS nu este disponibil, iar n centrul respectiv exist un chirurg bine antrenat pentru acest tip de intervenii. n ciuda acestor msuri, n 10-20% din cazuri hemoragia nu poate fi controlat sau pacienii resngereaz precoce. Mortalitatea n aceste cazuri variaz ntre 30 i 50% n diferite studii. Numai aproximativ 20% din cauzele de deces sunt reprezentate de hemoragia activ necontrolat ce duce la exanguinare, majoritatea cazurilor de deces datorndu-se decompensrii afeciunii hepatice (insuficien hepatic, encefalopatie), sindromului hepato-renal i infeciilor precipitate sau agravate de hemoragie, n ciuda hemostazei eficiente. n concluzie, recomandarea actual pentru tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde 1) msuri de stabilizare hemodinamic, 2) profilaxia cu antibiotice, 3) tratamentul farmacologic i 4) endoscopic. Tratamentul farmacologic vasoactiv trebuie iniiat precoce, n momentul suspicionrii hemoragiei variceale, ideal n timpul transportului pacientului ctre spital. Ligatura/scleroterapia endoscopic se vor efectua dup admiterea pacientului n spital, iniierea msurilor de resuscitare i stabilizarea hemodinamic a pacienilor. TIPS reprezint terapia de salvare rezervat cazurilor de hemoragie variceal necontrolate prin tratament farmacologic i endoscopic. Tamponada cu balon este utila atunci cand tratamentul farmacologic si/sau endoscopic nu sunt disponibile sau esueaza, pentru a castiga timp in asteptarea unei terapii definitive. Intervenia chirurgical are indicaie limitat. Tratamentul varicelor gastrice Nu exist msuri specifice pentru prevenirea sngerrii iniiale din varicele gastrice. Prin extrapolarea datelor din profilaxia primar a hemoragiei din varicele esofagiene, BBN sunt indicate la pacienii cu varice gastrice mari/cu risc de sngerare. Tratamentul hemoragiei acute din varicele gastrice nu este standardizat datorit incidenei reduse a acestei condiii, ce face ca rezultatele variatelor terapii s fie dificil de interpretat. Tratamentul iniial cuprinde agenii farmacologici vasoactivi i tamponada cu balon Linton-Nachlas. Tratamentul endoscopic de obturare a varicelor gastrice prin injectare de ageni tisulari sclerozanti (cianoacrilat) s-a dovedit superior ligaturii endoscopice sau scleroterapiei cu etanolamin, asigurnd hemostaza n 90% din cazuri. TIPS n urgen este destinat cazurilor n care hemostaza endoscopic este ineficient.

Deaoarece rata de resngerare din varicele gastrice dup tratamentul endoscopic este mare, se recomand considerarea precoce a TIPS sau interveniei chirurgicale la pacienii care resngereaz. Tratamentul hemoragiei digestive din leziuni de gastropatie portal-hipertensiv Profilaxia primar a hemoragiei din gastropatia portal-hipertensiv (GPoH) nu este indicat. Hemoragia acut din GPoH beneficiaz de tratament farmacologic cu agenii farmacologici vasoactivi indicai pentru tratamentul hemoragiei acute variceale (vasopresina cu/fr nitroglicerin, terlipresina, somatostatina, octreotid). La pacienii hemodinamic stabili se iniiaz tratament cu BBN (propranolol 40 mg/zi, n dou doze); doza este ulterior crescut progresiv pn la doza maxim tolerat. Resngerarea este prevenit prin administrarea de BBNS n doze similare celor utilizate pentru profilaxia secundar a hemoragiei variceale. Pacienii cu GPoH sever necesit administrarea de suplimente de fier pentru prevenirea/corecia anemiei cronice feriprive prin sngerri cronice oculte. TIPS este rezervat pacienilor cu hemoragii severe necontrolate prin terapie farmacologic sau recidivante din leziuni de GPoH. 3. Profilaxia secundar a hemoragiei variceale Pacienii care supravieuiesc episodului iniial de hemoragie variceal au un risc de resngerare de aproximativ 60% n primul an. Profilaxia resngerrii sau profilaxia secundar este indicat n cazul tuturor pacienilor cu un episod de hemoragie variceal n antecedente. Ea trebuie iniiat precoce (la 5-7 zile) dup episodul hemoragic iniial. Tratamentul include: terapia farmacologic, terapia endoscopic, combinaia acestora, untul porto-sistemic transjugular (TIPS) i unturile chirurgicale. Reducerea HVPG < 12 mm Hg sau cu 20 mm Hg fa de valoarea iniial se asociaz cu reducerea semnificativ a riscului de resngerare i a mortalitii. Eficiena BBNS (propranolol, nadolol) n profilaxia secundar a fost demonstrat n numeroase studii controlate i randomizate. BBNS reduc semnificativ rata de resngerare (de la 63% la 42%), mortalitatea (de la 27% la 20%) i mortalitatea asociat cu hemoragia. Ca urmare, BBNS (propranolol, nadolol) reprezint actualmente terapia farmacologic de prim linie pentru profilaxia secundar a hemoragiei variceale. Dei se asociaz cu un rspuns hemodinamic superior, asocierea BBNS cu vasodilatatoare (isosorbid-5-mononitratul) sau prazosin (1 blocant) nu se traduce ntr-un beneficiu clinic semnificativ. Lipsa rspunsului hemodinamic (scderea HVPG < 12 mm Hg sau cu 20 mm fa de valoarea iniial), clasa Child Pugh avansat i prezena semnelor roii variceale reprezint factori de risc independeni asociai cu resngerarea.

n cazul pacienilor fr rspuns hemodinamic, se recomand meninerea terapiei cu BBNS la care se asociaz o intervenie complementar (ligatura endoscopic sau un al doilea agent farmacologic) n scopul reducerii HVPG. Terapia endoscopic (scleroterapia i ligatura endoscopic variceal) are eficien similar asocierii propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat n prevenirea resngerrii i mortalitii. Rata i severitatea reaciilor adverse este superioar n grupul tratat prin ligatur. Dou studii controlate i randomizate au demonstrat superioritatea combinaiei BBNS plus ligatur endoscopic comparativ cu ligatura n ceea ce privete recurena varicelor esofagiene i resngerarea. TIPS reduce HVPG sub pragul asociat cu creterea riscul de hemoragie variceal. Numeroase studii randomizate au evaluat rolul TIPS versus terapie endoscopic (scleroterapie sau ligatur) n profilaxia secundar. O metaanaliz a acestor studii demonstreaz c TIPS este superior terapiei endoscopice n prevenirea resngerrii variceale. De asemenea, TIPS are eficien superioar combinaiei propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat. Riscul crescut al encefalopatiei hepatice, mortalitatea similar i costurile semnificative fac ca TIPS s fie rezervat pacienilor care nu pot fi controlai prin terapie endoscopic sau/i farmacologic. Studiile care compar TIPS cu untul chirurgical, n particular cu untul spleno-renal, nu au demonstrat diferene semnificative n ceea ce privete rata resngerrii, incidena encefalopatiei hepatice i mortalitatea. TIPS cu noile proteze acoperite are o cost-eficien superioar untului chirurgical i trebuie considerat procedura de elecie pentru resngerarea variceal refractar la terapia farmacologic i endoscopic. 3. Encefalopatia hepatic Tratamentul EH cuprinde urmtoarele msuri, de regul complementare: 1) identificarea i eliminarea factorilor precipitani, 2) modificri dietetice, 3) reducerea producerii de amoniu i eliminarea compuilor azotai de la nivel intestinal, 4) modificarea neurotransmisiei cerebrale. 1. Identificarea i eliminarea prompt a factorilor precipitani este esenial pentru prognosticul pacienilor cu encefalopatie hepatic. Corecia diselectrolitemiei, tratamentul infeciilor cu antibiotice, administrarea de antagoniti specifici pacienilor tratai cu sedative, controlul hemoragiei digestive i eliminarea sngelui din tubul digestiv pot preveni/ameliora manifestrile encefalopatiei hepatice. 2. Modificri dietetice Malnutriia protein-caloric este ntlnit la 70-80% din pacienii cu ciroz hepatic. O balan azotat pozitiv amelioreaz encefalopatia hepatic stimulnd regenerarea hepatic i crescnd capacitatea muscular de detoxifiere a amoniului. De aceea, restricia proteic n encefalopatia hepatic trebuie descurajat i nlocuit cu promovarea unei diete hipercalorice i hiperproteice bazate pe proteine vegetale i derivate din casein. Modificarea compoziiei dietei cu creterea raportului calorii/azot crete tolerana i utilizarea proteinelor din diet. La aceeai compoziie n azot, proteinele din vegetale i lactate sunt mai bine tolerate dect carnea datorit compoziiei

diferite n aminoacizi, raportului crescut carbohidrai/proteine i prezenei fibrelor nonabsorbabile ce antreneaz eliminarea compuilor azotai n scaun. Peste 95% din pacienii cu ciroz tolereaz 0.8-1.5g proteine/kg/zi provenind din surse vegetale i lactate. n cazul pacienilor cu intoleran proteic sever, se recomand restricia tranzitorie de proteine n diet la 0.5g/kg/zi. La aceti pacieni, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balane pozitive trebuie asigurat prin administrare de soluii de aminoacizi, preferabil formule mbogite n aminoacizi cu caten ramificat (Hepatamine). Ele au efect anticatabolic (cresc sinteza i diminu degradarea proteinelor la nivel muscular), amelioreaz funcia hepatic i prognosticul, fr efect semnificativ pe supravieuire. 2. Reducerea producerii de amoniu i eliminarea compuilor azotai din intestin Msurile de clearence colonic Deoarece toxinele implicate n etiopatogenia encefalopatiei hepatice iau natere n intestin, clearence-ul colonic reprezint o msur terapeutic esenial. Encefalopatia hepatic nsi determin ncetinirea timpului de tranzit intestinal, favoriznd absorbia compuilor toxici. Clearence-ul colonic reduce ncrctura bacterian colonic, concentraia luminal i sanguin a amoniului. Variate laxative sunt utilizate n acest scop, dar dizaharidele non-absorbabile (lactuloza) sunt preferate deoarece au un efect intrinsec adiional care poteneaz eliminarea i reduce formarea compuilor azotai. Clismele evacuatorii sunt indicate n cazul pacienilor cu alterarea sever a strii de contien; sunt preferate clismele care utilizeaz preparate ce acidifiaz mediul luminal (acid acetic, lactuloz etc.). Dizaharidele non-absorbabile Dizaharidele non-absorbabile (lactuloza, lactilolul) sunt considerate prima linie de tratament n encefalopatia hepatic. Lactuloza (galactozid-fructoza) nu este metabolizat la nivel intestinal deoarece intestinul uman nu conine dizaharidaza specific. Ea ajunge intact n colon unde bacteriile colonice o metabolizeaz cu producere de acid acetic i acid lactic. Acidifierea mediului intestinal inhib pasajul amoniului n circulaia port i determin un efect catarctic. Gustul excesiv de dulce, flatulena i crampele abdominale reprezint cele mai frecvente efecte adverse ale lactulozei. La apariia diareei, administrarea trebuie ntrerupt i reluat cu doze reduse. Dizaharidele non-absorbabile, lactuloza i lactilolul, nu sunt metabolizate n intestinul uman, sunt propulsate n colon i metabolizate de ctre Bacteroides fragilis i alte bacterii anaerobe colonice cu producere de acid lactic i acid acetic. Acidifierea coninutului colonic favorizeaz pasajul amoniului n lumenul intestinal, unde este utilizat de bacteriile colonice ca surs de energie. Doza de lactuloz este de 15-30 ml de 2-4 ori pe zi; doza este tatonat pentru obinerea a 2-3 scaune moi pe zi. O ameliorare evident se remarc dup 48-72 de ore. La pacienii comatoi, lactuloza se poate administra n clism, 300 ml ntr-un litru de ap. Reaciile adverse constau n flatulen, crampe abdominale, diaree, gust dulce indezirabil. n caz de diaree, administrarea

trebuie oprit temporar i reluat dup remiterea diareei. Lactilolul are eficien similar, este mai plcut la gust i are aciune mai rapid. Antibioticele non-resobabile Antibiotice ca neomicina, metronidazolul, vancomicina sau rifaximina inhib producerea de amoniu i alte neurotoxine de ctre flora aerob intestinal i justific utilizarea pe scar larg a antibioticelor non-absorbabile n tratamentul encefalopatiei hepatice. Toxicitatea i selecia tulpinilor multirezistente reprezint un important factor limitativ. Experiena clinic demonstreaz c neomicina n doz de 2-4 g/zi este eficient pentru tratamentul encefalopatiei hepatice. Tratamentul pe termen lung necesit monitorizarea funciei renale i auditive, dei numai cantiti foarte mici de neomicin (<4%) sunt absorbite de la nivelul tractului gastrointestinal. Combinaia lactuloz plus neomicin are, cel puin teoretic, eficien superioar, neomicina inhibnd flora aerob amonioformatoare, n timp ce lactuloza acidifiaz coninutul colonic i inhib absorbia amoniului. Rifaximina, un derivat non-absorbabil al rifamicinei, i-a dovedit eficiena ca terapie de prim linie, n asociere cu lactuloza, n tratamentul encefalopatiei hepatice. Doza de 1200 mg/zi este superioar dozelor mai mici, iar reaciile adverse sunt minime datorit minimei absorbii digestive. Un rol similar de scdere a producerii de amoniu i neurotoxine are administrarea de probiotice (specii de Lactobacillus) i fibre alimentare. Fixarea amoniului circulant Creterea capacitii de detoxifiere hepatic reprezint o msur adiional de reducere a nivelului amoniului seric. Ornitin-aspartatul constituie substratul ureogenezei i sintezei de glutamin, cele dou mecanisme hepatice de ndeprtare a amoniului din circulaia portal. Zincul - un cofactor al ciclului ureogenetic, este frecvent deficitar la pacienii cu ciroz hepatic, ca urmare a malnutriiei i creterii excreiei renale; administrarea de suplimente de zinc n doz de 600 mg/zi pentru reducerea nivelului amoniului seric i tratamentul encefalopatiei hepatice s-a asociat cu rezultate controversate. Ageni terapeutici care influeneaz neurotransmisia cerebral Agenii care stimuleaz neurotransmisia dopaminergic (levodopa, bromocriptina) nu s-au asociat cu rezultate satisfctoare n practic. Flumazenilul, un antagonist al receptorilor centrali benzodiazepinici, este uor de administrat, lipsit de reacii adverse i se asociaz cu un efect semnificativ de trezire, demonstrat n mai multe studii clinice. Dup administrarea n bolus, efectul se instaleaz rapid, n cteva minute. Din pcate, eficiena sa este tranzitorie i limitat la un subset de pacieni. 4. Tratamentul ascitei din ciroza hepatic Ascita este o complicaie ntlnit la aproximativ 10% din pacienii cu ciroz hepatic. Riscul de apariie a ascitei la pacienii cu ciroz este de 5-7% pe an, ceea ce nseamn c la 10 ani de la

diagnostic, aproximativ 60% din pacienii cu ciroz vor dezvolta ascit. Apariia ascitei marcheaz stadiul decompensat al cirozei hepatice i reduce semnificativ rata de supravieuire a acestor pacieni de la 80% la 5 ani n stadiul compensat la 50% la 5 ani n stadiul decompensat. Modificrile hemodinamice i circulatorii care acompaniaz progresia cirozei i dezvoltarea ascitei, predispun la o serie de complicaii ca hiponatremia, peritonita bacteriana spontan i sindromul hepatorenal ce reduc suplimentar supravieuirea pacienilor cu ciroz hepatic i ascit. Tratamentul ascitei are ca obiective reducerea disconfortului pacientului, prevenirea complicaiilor specifice (hiponatremia, peritonita bacterian spontan, sindromul hepatorenal, hepatohidrotoraxul, hernia ombilical), creterea supravieuirii i a probabilitii transplantului hepatic. 4. 1. Msuri generale Teoretic, ortostatismul i exerciiul fizic moderat stimuleaz sistemul renin-angiotensinaldosteron i activitatea sistemului nervos simpatic i agraveaz retenia de sodiu la pacienii cu ciroz hepatic i ascit. De aceea, repausul relativ la pat este util n managementul pacienilor cu ascit i rspuns suboptimal la diuretice. Identificarea i, pe ct posibil, ndeprtarea factorilor precipitani reprezint o alt etap esenial n managementul pacienilor cu ciroz hepatic i ascit. Acetia pot fi: greeli alimentare, nerespectarea tratamentului diuretic, administrarea de antiinflamatorii nonsteroidiene, administrarea de soluii saline perfuzabile, infecii (peritonita bacterian spontan), hemoragia digestiv, dezvoltarea carcinomului hepatocelular, tromboza venei porte. 4. 2. Msuri dietetice: restricia de sodiu n diet Retenia renal de sodiu reprezint mecanismul fiziopatologic fundamental ce determin formarea ascitei n ciroza hepatic. De aceea, principiul terapeutic cheie pentru eliminarea ascitei este inducerea unei balane negative a sodiului. Aceasta se realizeaz prin reducerea aportului de sodiu n diet i creterea concomitent a eliminrii renale de sodiu prin administrare de diuretice.[1] Excreia renal de sodiu la pacienii cu ciroz hepatic i ascit, n absena tratamentului diuretic, este redus la < 20 mmol (mEq)/zi, iar excreia non-renal de sodiu este de aproximativ 10 mmol/zi. n cazul unei diete care conine 130-150 mmoli de sodiu pe zi, un asemenea pacient va reine minimum 100 mmoli de sodiu pe zi, ceea ce va determina acumularea a peste 10 litri de ascit n decurs de 2 sptmni (100 mmol/zi x 14 zile : 140 mmol/litru = 10 litri ascit). Clubul Internaional al Ascitei (International Ascites Club) recomand aportul a 2g de sodiu (88 mmol/zi) att la pacienii spitalizai, ct i la domiciliu. Restricia mai sever (500 mg, respectiv 22 mmol)/zi) face dieta indezirabil i nu este, de regul, respectat. Substituenii de sare (sarea medicinal) trebuie evitai deoarece au un coninut crescut de potasiu sau amoniu. Deoarece urina reprezint cea mai important rut de excreie a sodiului n absena diareei sau a hipertermiei, determinarea excreiei de sodiu/24 h reprezint un important parametru pentru balana sodiului i tratamentul ascitei. Pe de alt parte, aportul alimentar de sodiu reprezint cea mai important surs de sodiu n absena administrrii iatrogene a acestuia (medicaie, soluii saline perfuzabile). De aceea, aportul de sodiu i excreia urinar a acestuia sunt relativ

echivalente la pacientul cu greutate staionar. Pacienii care consum mai puin de 88 mEq sodiu/zi i excret peste 78 mEq sodiu/zi vor pierde ponderal progresiv. Excreia de sodiu peste 78 mEq sodiu/zi asociat cu creterea n greutate denot nerespectarea dietei fr sodiu. Colectarea complet a urinii n 24 de ore este esenial. Restricia de fluide la pacienii cu ascit nu este recomandat. Scderea ponderal i diminuarea ascitei sunt controlate prin restricia de sodiu, apa urmnd pasiv eliminarea de sodiu. Eliminarea ascitei numai prin restricia de sodiu n diet, fr administrarea concomitent de diuretice, este posibil n mai puin de 10% din cazuri, de regul n cazul pacienilor cu consum crescut de sare n diet i excreie urinar de sodiu > 78 mmol/zi. Tratamentul diuretic Diureticele utilizate pentru tratamentul ascitei din ciroza hepatic sunt diuretice distale (care acioneaz la nivelul tubului contort distal) i diuretice de ans (care acioneaz la nivelul ansei lui Henle). Ele blocheaz reabsorbia sodiului la diferite nivele ale nefronului, crescnd excreia renal de sodiu i excreia pasiv a apei. Spironolactona este un diuretic distal cu rol esenial n eliminarea ascitei la pacienii cu ciroz hepatic. Ea economisete potasiul i induce natriureza prin canalele de sodiu aldosterondependente de la nivelul tubului contort distal i tubilor colectori. Se absoarbe mai bine cu alimentele. Deoarece timpul de njumtire la pacientul cirotic este lung (5-7 zile), se administreaz n doz unic, dup micul dejun. Doza iniial este de 100 mg/zi i poate fi crescut progresiv pn la 400 mg/zi. Efectul spironolactonei se instaleaz lent, n aproximativ 48 de ore, iar efectul maxim se obine dup aproximativ 2 sptmni. Amiloridul poate fi utilizat n locul spironolactonei, ncepnd cu doza de 10 mg/zi. Dei mai puin eficient i mai scump dect spironolactona la doze echivalente, este preferat datorit instalrii rapide a efectului i absenei reaciilor adverse (ginecomastia). Furosemidul este un diuretic de ans eficient. Se administreaz n doz iniial de 40 mg/zi, ce poate fi crescut progresiv pn la 160 mg/zi. Natriureza indus de fiecare dintre diureticele de mai sus crete prin administrarea lor concomitent. De aceea, se prefer iniierea terapiei diuretice n regim combinat, 100 mg spironolacton plus 40 mg furosemid zilnic. Spironolactona i furosemidul se administreaz ntr-o singur doz matinal. Raportul 100:40 este optim pentru meninerea normopotasemiei. Dac dozele de spironolacton de 100 mg (sau 10 mg amilorid) plus furosemid 40 mg nu duc la o diurez eficient i scdere ponderal, dozele se cresc simultan cu pstrarea raportului ntre cele dou diuretice (200 mg spironolacton plus 80 mg furosemid, 300 mg spironolacton plus 120 mg furosemid, 400 mg spironolacton plus 160 mg furosemid). Doza maxim de spironolacton eficient este de 400 mg. Aproximativ 90% din pacienii cu ciroz hepatic rspund adecvat la restricia de sodiu i regimul diuretic combinat (eliminarea/diminuarea substanial a ascitei). Tratamentul diuretic trebuie ajustat astfel nct s se obin o scdere ponderal optim fr apariia complicaiilor induse de diuretice. La pacienii cu ascit i edeme nu exist o limit

a scderii ponderale sub tratamentul diuretic. n absena edemelor, o pierdere n greutate de 0.5-1 kg/zi este recomandat deoarece numai 750-900 ml de lichid pot fi mobilizai zilnic din cavitatea peritoneal n circulaia general. Pacienii aflai n tratament diuretic trebuie monitorizai atent pentru prevenirea diselectrolitemiei (hiper sau hipopotasemia, >6 mmol/l sau < 3mmol/l, hiponatremia <125 mmol/l), diurezei intempestive i insuficienei renale (dublarea valorilor creatininei sau valori > 2 mg/dl). Administrarea intravenoas a diureticelor trebuie evitat deoarece scade rata de filtrare glomerular. Dac ascita este n tensiune sau este de dorit o rapid mobilizare a acesteia, este recomandat efectuarea paracentezei terapeutice urmat de iniierea tratamentului diuretic de ntreinere. n prezena encefalopatiei, valorilor creatininei mai mari de 2 mg/dl sau a hiponatremiei sub 120 mEq/l, se recomand ntreruperea tratamentului diuretic. Valorile anormale ale potasemiei nu contraindic terapia diuretic ci impun ajustarea raportului celor dou diuretice. Pacienii cu afeciuni renale intrinseci (nefropatie diabetic etc.) necesit, de regul, doze mai mari de furosemid i doze mai mici de spironolacton. Administrarea de inhibitori prostaglandinici (antiinflamatorii nonsteroidiene) trebuie evitat la pacienii cu ciroz hepatic i ascit deoarece acetia inhib diureza i precipit insficiena renal. Diminuarea cantitii de ascit sub tratament diuretic amelioreaz disconfortul pacientului, previne apariia hidrotoraxului hepatic i a herniilor. De asemenea, diureza concentreaz lichidul de ascit i poteneaz pn la de 10 ori activitatea opsoninic a acestuia avnd, cel puin teoretic, rol n profilaxia peritonitei bacteriene spontane. Pacienii stabili, responsivi la tratamentul diuretic pot fi externai cu indicaii dietetice i terapeutice adecvate. Este de dorit ca ei s fie urmrii prompt, la 7-14 zile de la externare. Albumina Albumina crete presiunea coloid-osmotic a plasmei i reduce hipovolemia asociat cu vasodilataia sistemic i splahnic, mecanismul principal ce duce la retenia de sodiu i ap n ciroza hepatic. Administrraea de albumin 25 g/sptmn n asociere cu tratamentul diuretic la pacienii cu ciroz hepatic i ascit se asociaz cu un rspuns diuretic superior, reducerea probabilitii de reacumulare a ascitei i re-spitalizare. Aceast strategie nu a fost inclus n practic pentru tratamentul ascitei necomplicate deoarece nu crete rata supravieuirii i nu s-a dovedit cost-eficient. Vasoconstrictoarele Teoretic, vasoconstrictoarele (midodrina, terlipresina) cresc rezistena vascular periferic, amelioreaz umplerea arterial, cresc fluxul renal i rata de perfuzie glomerular i, ca o consecin, cresc excreia renal de sodiu. n practic, efectul natriuretic al vasoconstrictoarelor este limitat, iar tratamentul de rutin cu vasoconstrictoare la pacienii cu ascit nu este recomandat. 5. Tratamentul ascitei refractare Ascita refractar este ascita care nu poate fi eliminat cu uurin (scdere ponderal <1.5 kg/sptmn) cu doze maxime de diuretice (400 mg spironolacton sau 30 mg amilorid plus 160 mg furosemid pe zi) i prin restricie de sodiu adecvat (<90 mmol/zi timp de minimum o

sptmn). O serie de factori reversibili pot determina caracterul refractar al ascitei: restricia inadecvat de sodiu, utilizarea intempestiv a diureticelor, administrarea unor medicamente nefrotoxice, peritonita bacterian spontan, tromboza venei porte; identificarea i eliminarea acestor factori poate fi urmat de apariia rspunsului terapeutic. Ascita refractar este ntlnit la 10% din pacienii cu ciroz hepatic decompensat. Prezena ascitei refractare se asociaz cu un prognostic rezervat (supravieuire sub 50% la 2 ani). Pacienii cu ascit refractar necesit intervenii terapeutice specifice ca paracenteze evacuatorii repetate i TIPS i au indicaie de transplant hepatic. Deoarece prezena ascitei refractare n ciroza hepatic se asociaz cu o supravieuire limitat, transplantul hepatic reprezint unica modalitate terapeutic ce amelioreaz supravieuirea i calitatea vieii la pacienii cu ascit refractar. Paracenteza terapeutic Paracenteza terapeutic presupune evacuarea unei cantiti mari de ascit sau a ntregii cantiti de lichid peritoneal. Ea se asociaz obligatoriu cu administrarea de albumin uman intravenos, 8 g pentru fiecare litru de ascit evacuat. Maximum 5-6 litri de ascit pot fi evacuai fr administrare de albumin, fr apariia complicaiilor (disfuncie circulatorie, diselectrolitemie, disfuncie renal, encefalopatie hepatic). Paracenteza terapeutic este indicat pacienilor cu ascit refractar sau ascit voluminoas, n tensiune, ce determin un important disconfort respirator, digestiv sau cardiovascular (dispnee, saietate precoce, imposibilitatea de a se alimenta, aritmii etc.) sau hernie ombilical/inghinoscrotal cu modificri trofice cutanate sau/i risc de efracie. Deoarece paracentezele voluminoase nu elimin/corecteaz mecanismele implicate n apariia ascitei, aceasta se va reacumula dup paracentez, dnd pacientului senzaia de ineficien. Dup evacuarea ascitei prin paracentez terapeutic, instituirea restriciei de sodiu i tratamentului diuretic energic poate preveni reacumularea ascitei. Paracentezele terapeutice repetate reprezint prima linie terapeutic n ascita refractar i sunt recomandate n cazul pacienilor la care timpul de ateptare preconizat pn la transplant este redus. untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) TIPS reprezint cea de a doua linie terapeutic la pacienii cu ascit refractar. El elimin necesitatea paracentezelor repetate, permite reducerea dozelor de diuretice i se asociaz cu un rspuns terapeutic complet i o ameliorare a supravieuirii comparativ cu pacienii tratai prin paracenteze terapeutice repetate. Eficiena TIPS n tratamentul ascitei refractare este de 50-80%. Principalele dezavantaje ale TIPS sunt apariia encefalopatiei hepatice (50-75% dintre pacieni), deteriorarea funciei hepatice i stenoza untului. 6. Tratamentul hiponatremiei Hiponatremia este rezultatul secreiei crescute de vasopresin ca rspuns la scderea volumului arterial efectiv din ciroza hepatic sever decompensat. Prevalena hiponatremiei la pacienii cu ciroz hepatic i ascit este estimat la 50%. Prezena hiponatremiei se asociaz cu ascita refractar i creterea riscului complicaiilor (sindromul hepatorenal, peritonita bacterian

spontan, encefalopatia hepatic). Agenii farmacologici destinai tratamentului hiponatremiei se bazeaz pe fiziopatologia hiponatremiei din ciroza hepatic, cauzat de creterea secreiei de vasopresin. Aceti ageni reprezint antagoniti ai receptorilor pentru vasopresin, cunoscui generic sub numele de vaptani. Ei acioneaz selectiv la nivelul tubilor colectori renali, blocnd aciunea vasopresinei i reabsorbia apei libere. Administrarea de satavaptan n doz de 5 pn la 25 mg/zi pe termen lung (pn la 12 luni) la pacienii cu ciroz hepatic, ascit i hiponatremie, duce la corectarea hiponatremiei, cu meninerea tratamentului diuretic. 7. Sindromul hepatorenal Datele clinice i de patogenez sugereaz c sindromul hepatorenal (SHR) tip 1 i SHR tip 2 reprezint entiti distincte i nu expresii diferite ale aceleiai afeciuni. De aceea, i tratamentul este individualizat n cele 2 subtipuri ale SHR. 7. 1. Tratamentul SHR tip 1 Posibilitile terapeutice rezervate pacienilor cu SHR tip 1 cuprind 1) transplantul hepatic, 2) administrarea de vasoconstrictoare i albumin, 3) TIPS i 4) dializa hepatic. 1. Transplantul hepatic Transplantul hepatic (TH) reprezint tratamentul curativ al pacienilor cu ciroz hepatic n stadiu terminal, categorie ce include i pacienii cu SHR tip 1 i 2. Imediat post-transplant, rata de filtrare glomerular crete, atingnd 30-40 ml/min la 1-2 luni post-transplant, iar modificrile hemodinamice i neuro-hormonale asociate cu SHR dispar n decurs de aproximativ o lun posttransplant. Un numr seminificativ mai mare de pacieni cu SHR transplantai necesit hemodializ post-transplant comparativ cu pacienii fr SHR (35% vs. 5%). Datorit nefrotoxicitii recunoscute, administrarea de ciclosporin i tacrolimus se recomand a fi temporizat pn la corectarea funciei renale, de regul la 48-96 de ore post-transplant. Un grad moderat de insuficien renal post-transplant este ntlnit n cazul receptorilor cu SHR, datorit nefrotoxicitii crescute ciclosporinei sau tacrolimusului la pacienii cu disfuncie renal pretransplant. Pacienii cu SHR transplantai prezint o proporie mai mare de complicaii, o durat crescut de spitalizare n terapie intensiv i o mortalitate semnificativ mai mare pe termen scurt dect receptorii fr SHR. Supravieuirea pe termen lung este de aproximativ 60% la 3 ani, comparativ cu 70-80% n cazul receptorilor fr SHR. Principala problem a TH la pacienii cu SHR tip 1 este aplicabilitatea. Datorit duratei de supravieuire reduse, majoritatea candidailor cu SHR tip 1 decedeaz nainte ca TH s fie posibil. Introducerea Model for End-stage Liver Disease (MELD), n calculul creia intr creatinina, INR i bilirubina, a rezolvat parial aceast problem, prioritiznd pacienii cu SHR. Tratamentul cu albumin i ageni vasoconstrictori crete supravieuirea pacienilor cu SHR (i, implicit, numrul pacienilor care ajung la TH), scade morbiditatea i mortalitatea imediat posttransplant i crete supravieuirea pe termen lung.

2. Administrarea de ageni vasoconstrictori i albumin Administrarea de ageni vasoconstrictori (vasopresin, ornipresin, terlipresin, noradrenalin) intravenos sau a combinaiei midodrin (-agonist adrenergic) per os i octreotid intravenos/subcutanat timp de 1-3 sptmni se asociaz cu o rat de rspuns terapeutic (scderea creatininei sub 1.5 mg/dl) de aproximativ 64% (12 studii, 176 de pacieni cu SHR, dintre care 146 cu SHR tip 1). Dup ntreruperea tratamentului, SHR recidiveaz ntr-o minoritate de cazuri comparativ cu pacienii tratai nespecific (corecie volemic cu soluie salin sau albumin, dopamin, octreotid). Ca o consecin, supravieuirea pacienilor cu SHR tip 1 este semnificativ mai mare n cazul pacienilor tratai cu vasoconstrictoare comparativ cu cea a pacienilor care au primit alt tip de tratament (41.6% i 30% la o lun, respectiv 3 luni, comparativ cu numai 3%, respectiv 0%). Aproximativ 1/3 din pacienii tratai ajung la TH. Terlipresina reprezint agentul vasoconstrictor cel mai utilizat n tratamentul SHR tip 1. Experiena clinic larg, eficiena i profilul de siguran superior, fac ca terlipresina s fie considerat prima opiune terapeutic la pacienii cu SHR tip 1. n administrare singular, eficiena terlipresinei n tratamentul SHR este inferioar administrrii combinate de terlipresin plus albumin, sugernd faptul c albumina este o component obligatorie n schema terapeutic. Studii recente sugereaz c mecanismul de aciune al albuminei nu se rezum la efectul de cretere a volumului plasmatic, ci se asociaz cu un efect vasoconstrictor n circulaia arterial periferic. Tratamentul cu terlipresin este iniiat cu doze de 0.5-1 mg la 4-6 ore; doza se dubleaz dac creatinina nu scade cu peste 30% din valoarea iniial n decurs de 3 zile. Nu exist recomandri legate de doza maxim de terlipresin utilizat pentru tratamentul SHR, dar, n general, pacienii care nu au rspuns la 12 mg/zi, nu vor rspunde la creterea adiional a dozelor. Tratamentul cu albumin se iniiaz cu 1 g/kg corp/zi, urmat de 20-40 g/zi. n cazul pacienilor responsivi, tratamentul trebuie continuat pn cnd creatinina seric scade sub 1.5 mg/dl. 3. untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) Pe baza rezultatelor a 3 studii pilot ce au evaluat eficiena TIPS n SHR tip 1, TIPS s-a dovedit eficient n normalizarea funciei renale (creatinina 1.5 mg/dl) la o proporie substanial de pacieni (ntre 75 i 90%), fiind considerat o alternativ la tratamentul farmacologic cu vasoconstrictoare i albumin. Indicaia este rezervat pacienilor fr encefalopatie hepatic, cu bilirubina < 15 mg/dl i scor Child Pugh < 12. Rata de supravieuire a pacienilor cu SHR tip 1 la 3, 6 i 12 luni post-TIPS este de 64%, 50% i 22%, respectiv. 4. Dializa cu albumin Trei studii pilot au evaluat eficiena Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) la pacienii cu SHR tip 1. Procedura s-a asociat cu un efect favorabil notabil asupra valorilor creatininei, hemodinamicii sistemice i encefalopatiei hepatice. Supravieuirea la 1 i 3 luni postMARS a fost de 41% i, respectiv, 34%. 7. 2. Tratamentul SHR tip 2

1. Transplantul hepatic TH reprezint principala modalitate terapeutic destinat pacienilor cu SHR tip 2. Probabilitatea de supravieuire superioar SHR tip 1 face ca majoritatea pacienilor cu SHR tip 2 s supravieuiasc pn la TH. Principala problem a pacienilor cu SHR tip 2 este ascita refractar; de aceea, n evaluarea modalitilor terapeutice se ine seama nu numai de supravieuire, ci i de controlul ascitei. 2. Administrarea de ageni vasoconstrictori i albumin Trei studii pilot privind administrarea de terlipresin i albumin la pacienii cu SHR tip 2 sugereaz c tratamentul cu ageni vasoconstrictori este mai puin eficient n acest subgrup clinic datorit ratei crescute de recidiv (rezoluie iniial n ~80% din cazuri, recidiv n ~100% din cazuri). 3. untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) Dou studii pilot evalueaz specific rolul TIPS la pacienii cu SHR tip 2. Reducerea creatininei asociat cu controlul eficient al ascitei s-a obinut la 8 din 9 pacieni post-procedur. Supravieuirea la 1 an a fost de 70%. TIPS reprezint o alternativ terapeutic eficient pentru managementul SHR tip 2 i ascitei refractare. Sunt necesare date suplimentare cu privire la frecvena complicaiilor specifice (encefalopatia hepatic, disfuncia protezei). 8. Peritonita bacterian spontan Peritonita bacterian spontan (PBS) este ntlnit la 10-20% din pacienii cu ciroz hepatic i ascit. Se caracterizeaz prin infecia spontan a lichidului de ascit, n absena oricrei surse de infecie abdominal (mecanismul const n translocarea bacteriilor intestinale i colonizarea lichidului de ascit cu concentraie redus de proteine i activitate antimicrobian endogen redus). Infecia este, de regul, monobacterian i caracterizat printr-o concentraie redus de germeni (aproximativ 1 microorganism/ml). Agenii cauzali ai PBS sunt Escherichia coli (43%), Klebsiella pneumoniae (11%) i specii de Streptococcus (23%), dar flora bacterian responsabil de infecia spontan a lichidului de ascit s-a modificat dramatic n ultimii ani ca urmare a utilizrii pe scar larg a antibioticelor incluznd microorganisme ca Enterococcus, Pseudomonas sau fungi. Cei mai importani factori de risc pentru apariia PBS sunt: concentraia redus a proteinelor n ascit (<1-1.5 g/dl)2; hemoragia digestiv variceal (riscul este maxim la 48 de ore de la debutul hemoragiei, iar mecanismul const n favorizarea translocrii bacteriene); episoadele anterioare de PBS (2/3 din pacienii cu un episod de PBS dezvolt recidiva infeciei spontane n decurs de 1 an), valorile crescute (>3 mg/dl) ale bilirubinei serice; malnutriia. Diagnosticul PBS este sugerat de prezena manifestrilor clinice evocatoare (dureri difuze abdominale, stare febril/subfebril, deteriorarea statusului mental, fenomene de encefalopatie hepatic) i confirmat de paracenteza exploratorie care relev prezena a peste 250 de neutrofile/mmc i culturi pozitive din lichidul de ascit. n practic sunt descrise 3 variante PBS:

1) peritonita bacterian spontan, definit prin ascitoculturi pozitive i polimorfonucleare > 250/mmc; 2) ascita neutrocitic, definit prin culturi microbiene negative i polimorfonucleare > 250/mmc; 3) bacterascita monomicrobian non-neutrocitic, definit prin culturi pozitive, de regul monobacteriene i numr normal de neutrofile n lichidul de ascit Deoarece prognosticul PBS depinde de instituirea rapid a tratamentului, n practic se recomand iniierea terapiei empirice n prezena ascitei neutrocitice (> 250 neutrofile/mmc), nainte ca rezultatul culturilor s fie disponibil. Episoadele asimptomatice de bacterascit monobacterian non-neutrocitic nu necesit tratament. n cazul n care bacterascita monobacterian non-neutrocitic se asociaz cu manifestri clinice, tratamentul antibiotic este recomandat, indiferent de numrul de neutrofile n lichidul de ascit. Pn la rezultatul antibiogramei, regimul terapeutic este fundamentat pe administrarea parenteral de antibiotice cu spectru larg. Cefotaxim, o cefalosporin non-nefrotoxic cu spectru larg din generaia a treia, acoper aproximativ 95% din spectrul florei responsabile de PBS i reprezint antibioticul recomandat pentru tratamentul empiric al PBS. Doza recomandat este de minimum 2g la 12 ore, n medie 2g la 8 ore, iar durata tratamentului este de minimum 5 zile. Pot fi utilizate alte cefalosporine sau asocierea amoxicilin-acid clavulanic n doze standard. Deoarece toate aceste antibiotice se excret renal, dozele necesit ajustare la pacienii cu insuficien renal. Datorit nefrotoxicitii, aminoglicozidele sunt contraindicate n tratamentul PBS. Spectrul antibacterian poate fi restrns ulterior n raport cu sensibilitatea indicat de antibiogram. Sterilizarea lichidului de ascit se obine relativ rapid. La pacienii cu rspuns terapeutic, paracenteza de control efectuat la 48 de ore de la instituirea tratamentului, relev culturi negative i o scdere a numrului de leucocite cu pn la 80% din valoarea iniial. Profilaxia PBS este recomandat pacienilor cu hemoragie digestiv superioar (norfloxacin 400 mg per os la 12 ore, administrat timp de 7 zile ncepnd din momentul endoscopiei digestive superioare efectuate n regim de urgen), pacienilor spitalizai cu concentraie redus (<1g/dl) a proteinelor n lichidul de ascit (norfloxacin 400 mg per os zilnic, administrat imediat dup spitalizare) i pacienilor cu PBS n antecedente (norfloxacin 400 mg per os zilnic). Regimurile alternative sunt reprezentate de ciprofloxacin, ofloxacin, amoxicilin-acid clavulanic n doze standard. Dei a condus la reducere dramatic a incidenei PBS, profilaxia cu norfloxacin nu a determinat reducerea mortalitii pacienilor din grupele cu risc. Pe de alt parte, costurile profilaxiei cu chinolone sunt substaniale, iar efectele adverse nu sunt neglijabile (nefrit interstiial, grea, vrsturi, diaree, candidoz oral, colit cu Clostridium difficile). Supravieuirea dup un episod PBS este limitat, fiind estimat la 30-50% la 1 an i 25-30% la 2 ani. De aceea, pacienii cu un episod PBS sunt considerai candidai poteniali pentru transplantul hepatic. Profilaxia SHR la pacienii cu PBS se realizeaz prin administrare de albumin 1.5 g/kgc n prima zi i 1 g/kgc n ziua a treia, pn la o cantitate total de 100-150 g/24 h n zilele 1 i 3. Grupul de pacieni care beneficiaz n mod particular de administrarea de albumin este reprezentat de pacienii cu bilirubin peste 4 mg/dl i creatinin seric peste 1 mg/dl.

G) Screeningul pentru carcinomul hepatocelular (va fi dezvoltat n capitolul Screeningul si tratamentul cancerului hepatic)

H) Transplantul hepatic pentru pacienii n stadii terminale (managementul cirozei hepatice n stadii terminale, cu indicaie de transplant hepatic, a fost prezentat anterior; problemele specifice privind indicaiile, contraindicaiile, evaluarea pacienilor i prioritizarea lor pentru transplantul hepatic necesit o prezentare separat)