LipoproteinsROM

CLASIFICAREA DISLIPIDEMIILOR PRIMARE (genetice, familiale)

I. DISLIPIDEMII CARACTERIZATE PRIN HIPERTRIGLICERIDEMIE IZOLATA (Tg 150 mg/dL) (CT < 200 mg/dL) HTG-emii SEVERE (Tg 500 mg/dL) : 1. HIPERCHILOMICRONEMIA FAMILIALA 2. HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP V HTG-emii MODERATE (200 Tg < 500 mg/dL) : 1. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALA II. DISPLIPIDEMII CARACTERIZATE PRIN HIPERCOLESTEROLEMIE IZOLATA (Tg < 150 mg/dL) (CT 200 mg/dL) 1. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA Forma heterozigota Forma homozigota 2. DEFECTUL FAMILIAL DE APO B-100 3. HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGENICA III. DISLIPIDEMII MIXTE (Tg 150 mg/dL) (CT 200 mg/dL) 1. DISBETA-LIPOPROTEINEMIA COMBINATA FAMILIALA 2. HIPERLIPOPROTEINEMIA COMBINATA FAMILIALA 3. DEFICIENTA FAMILIALA DE TRIGLICERID-LIPAZA HEPATICA IV. DISLIPIDEMII CARACTERIZATE PRIN ANOMALII ALE METABOLISMULUI HDL 1. DEFICIENTA FAMILIALA DE APO AI SI MUTATII STRUCTURALE ALE APO AI Totala Deficienta Apo AI / C III Apo AI Milano Deficienta HDL asociata cu prezenta xantoamelor DEFICIENTA FAMILIALA DE LCAT Totala (Clasica) Partiala (Boala ochiului de peste) BOALA TANGIER HIPO-ALFA-LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA (Deficienta izolata de HDL)

2.

3. 4.

V. DISLIPIDEMII CARACTERIZATE PRIN HIPERLIPOPROTEINEMIE (a) HLP(a)

DISLIPIDEMII PRIMARE CARACTERIZATE PRIN HIPERTRIGLICERIDEMIE

1. Diagnosticul HTG. Conform recomandarilor NCEP (ATP III), un nivel plasmatic al TG < 150 mg/dL este considerat normal, intre 150 199 mg/dL este considerat borderline, intre 200 499 mg/dL este crescut, iar valorile ce depasesc 500 mg/dL sunt considerate extrem de severe. Ca si in cazul Hcol, atitudinea in fata pacientilor cu HTG este influentata de riscul CV global. In special in cazul pacientilor cu BCV, HCF, DZ sau istoric familial de BCV premature, trebuie sa incercam sa scadem nivelul TG, incercand in acest fel sa scadem riscul CV. Nivelele mari si foarte mari ale TG sunt frecvent cauzate de o combinatie a actiunii unor factori primari, genetici cu factori secundari, de mediu. Din acest motiv intotdeauna excluderea de la inceput a unor posibile cauze secundare de HTG este foarte importanta. Intre cauzele secundare de displipidemie cu HTG se numara DZ, obezitatea, hipotiroidismul, disglobulinemia, utilizarea -blocantelor, diureticelor si estrogenilor, alcoolismul. Afectiunile de baza ar trebui tratate si, in masura posibilitatilor, medicatia HTG-emianta ar trebui oprita sau redusa.

I.

HIPERTRIGLICERIDEMII SEVERE (TG > 500 mg/dL)

Hipertrigliceridemia severa (TG a jeun > 500 mg/dL) indica aproape intodeauna o hiperchilomicronemie a jeun, consecinta a unei predispozitii genetice. In multe situatii factorul genetic este exacerbat de o alta conditie medicala, un factor hormonal sau de mediu. Complicatia clinica majora in hipertrigliceridemiile severe este pancreatita acuta, iar tratamentul initial trebuie sa fie focusat pe scaderea TG < 500 mg/dL pentru a preveni aceasta complicatie. In plus, unii, dar nu toti pacientii cu HTG severa sunt la risc pentru BCV aterosclerotice premature si necesita terapii mult mai agresive, chiar si dupa ce nivelul TG a fost adus sub pragul critic de 500 mg/dL.

1. HIPERCHILOMICRONEMIA FAMILIALA
HCMF este o afectiune rara, caracterizata printr-un nivel ridicat al CM circulanti, care persista si in plasma a jeun (fenotip Fredrickson I). Prezenta CM este indicata de un supernatant cremos in plasma congelata timp de 12 ore. Colesterolemia este normala sau usor crescuta, iar TG este foarte crescuta. In consecinta, riscul aterosclerotic nu pare a fi crescut. Hiperchilomicronemia familiala poate fi cauzata de doua defecte genetice distincte: a) deficienta de LPL; si b) deficienta apo C-II sau de prezenta unui inhibitor al activitatii LPL. Hidroliza TG din compozitia CM necesita actiunea LPL atasata la suprafata endoteliului capilarelor tisulare, iar apo C-II e un cofactor necesar activarii LPL. Mutatii fie ale genei LPL, fie ale genei apo C-II duc la deficienta fuctionala a LPL, incapacitatea de a metaboliza TG din structura CM si, in consecinta, la HCM. Afectiunea este autosomal recesiva, insemnand ca pentru ca boala sa se manifeste trebuie ca ambele alele ale genelor LPL, respectiv, apo C-II sa fie afectate. Din acest motiv, parintii copiilor cu aceasta afectiune au, in general, nivele normale sau apropiate de normal ale TG. Ambele sunt afectiuni rare, dar, dintre cele doua, deficienta LPL este mult mai frecventa (aprox. 1 : 1 milion de persoane) decat deficienta apo C-II. Sindromul HCM familiale se caracterizeaza prin debut inca din copilarie, cu pancreatita acuta, in contextul unei HTG > 1000 mg/dL. Durerile abdominale recurente reprezinta o caracteristica a antecedentelor personale la copiii cu aceasta afectiune. La examenul fizic, foarte frecvent observate sunt leziunile dermatologice de tipul xantoamelor eruptive (leziuni papulare mici care apar in ploaie la nivelul feselor si spatelui toracelui posterior, dar pot fi si difuz repartizate, pe toata suprafata corporala. Aceste leziuni sunt alcatuite din depozite de macrofage incarcate cu trigliceride si pot fi controlate prin scadera nivelului plasmatic al TG). Lipemia retinalis (un aspect decolorat difuz, roz- palid al venelor retiniene, cauzat de dispersia luminii de catre CM) este un semn cheie al existentei unei HTG severe si se depisteaza prin examenul fundului de ochi fundoscopie. Acuitatea vizuala nu este afectata si nici nu apar sechele oftalmologice pe termen lung. Hepatosplenomegalia datorata ingestiei CM de catre sistemul reticuloendotelial este foarte frecvent observata). BCV aterosclerotice premature nu reprezinta o Diagnosticul HCM familiale se face de obicei pe baza aspectului clinic si pe baza unor caracteristici-cheie de laborator. Plasma este lactescenta, si dupa refrigerare (timp de 12 ore) la suprafata se formeaza un guler cremos de CM. TG sunt > 1000 mg/dL si pot atinge chiar nivele de 10.000 mg/dL sau chiar superioare. Col T este de asemenea elevat, din cauza prezentei colesterolului in structura CM. Electroforeza LP se caracterizeaza prin banda CM groasa la origine, dar nu este esentialal pentru diagnostic. Diagnosticul de deficienta de LPL poate fi confirmat in centre specializate prin cantificarea activitatii LPL in plasma dupa injectarea i.v. de heparina (activitatea lipolitica postheparinica). Din acest motiv, pacientii suspicionati de HCM F ar trebui indrumati la un centru specializat pentru confirmarea dg. si management corespunzator.

Tratamentul de baza si de prima intentie al HCMF este dietetic si recomanda restrictia totala de lipide din alimentatie sau cel putin reducerea lipidelor alimentare la un procent < 10% din ratia calorica zilnica. Consultarea unui dietetician familiarizat cu aceasta afectiune este esentiala. Suplimentarea calorica cu TG cu lant scurt sau mediu, care sunt absorbite direct in vena porta, prevenindu-se astfel formarea CM poate fi utila, cand necesitatile o cer. Agentii care pot augmenta productia de TG, cum ar fi alcoolul, estrogenii vor fi evitati. Terapia medicamentoasa nu este de obicei eficienta la pacientii cu acest tip de dislipidemie. Daca restrictia dietetica nu e suficienta, unii pacienti pot raspunde la o dieta cu uleiuri de peste. Pentru pacientii cu deficienta de apo C-II, un atac de pancreatita acuta poate fi tratat cu infuzie de plasma proaspata congelata, pentru a furniza apo C-II, intr-o incercare de a curata plasma de o HTG severa si a initia rezolutia pancreatitei.

2. HLP DE TIP V
Hiperlipoproteinemia de tip V este un diagnosic comun, obisnuit care continua sa se refere la nomenclatura din sistemul de clasificare Frederickson. Eticheta de HLP de tip V este in general utilizata in cazul unui adult cu nivele plasmatice ale TG > 1000 mg/dL care nu este cunoscut cu o dislipidemie de tip HCMF datorate deficientei de LPL sau apo C-II. HLP de tip V este de asemenea asociata cu un risc crescut de pancreatita acuta, care poate fi frecvent manifestarea clinica de debut, care aduce pacientul la medic si care decide o atitudine terapeutica agresiva. Tipul V de HLP poate fi de asemenea asocialta cu un risc crescut pentru BCV, desi unii pacienti cu acest tip de dislipidemie nu par a avea un risc semnificativ crescut. Majoritatea pacientilor cu HLP tip V (dar nu toti) au un istoric familial de HTG, desi mutatii genetice specifice care sa determine acest tip de dislipidemie nu au fost inca identificate. DZ de tip 2 sau toleranta alterata la glucoza se asociaza frecvent cu acest tip de dislipidemie, cu toate ca aceasta poate aparea si la persoane cu toleranta normala la glucoza. Unii dintre pacientii cu SN pot dezvolta, de asemenea, o HTG severa. Terapia estrogenica de susbtitutie poate sa agraveze o HTG moderata, determinand astfel o forma severa de disLP de tip V, asa cum se intampla de altfel si in abuzul de alcool. Nu in cele din urma, tratamentele pe baza de isotretinoin sau etretinat pot provoca uneori HTG severa. Foarte rar, pacientii cu disLP (HLP tip III) datorate unei mutatii genetice la nivelul genei ce conditioneaza sinteza apo E pot avea TG > 1000 mg/dL, in special daca factorului genetic i se asociaza si alti factori favorizanti. Evaluarea diagnostica a unui pacient adult cu HTG > 1000 mg/dL trebuie centrata pe cercetarea factorilor predispozanti si pe incercarea de a stabili istoricul complicatiilor (pancreatita acuta, BCV). Trebuie sa obtinem de la pacient un istoric familial cuprinzator si de asemenea se va avea in vedere orice tip de medicatie pe care pacientul o ia la longue. D.p.d.v. al examenului clinic, cele mai specifice manifestari sunt reprezentate de lipemia retinalis si de xantoamele eruptive mici de la nivelul toracelui posterior si feselor. Prin contrast/dimpotriva, xantoamele tuberoeruptive mari la nivelul coatelor, genunchilor sau de la nivel palmar (coloratia portocalie a crestelor palmare) sunt mult mai sugestive pentru disLP familiala. DZ precum si afectiunile renale trebuie intotdeauna excluse ca potentiali factori favorizanti. Nu exista teste de laborator specifice pentru diagnosticarea tipului V de HLP, cu exceptia poate a centrifugarii LP (sau electroforeza LP) pentru a exclude disLP familiala. Managementul tipului V de disLP este in primul rand directionat in scopul scaderii nivelului plasmatic al TG pentru a diminua astfel riscul pancreatitei, urmat de scaderea in continuare a TG-emiei, in functie de prezenta BCV sau a altor factori de risc pentru BCV. Femeile cu substitutie estrogenica sau pacientii aflati sub tratament cu isotretinoin sau etretinat ar trebui incurajati sa renunte la tratament daca TG-emia > 500 mg/dL. DZ va fi controlat si echilibrat cat mai bine cu putinta. Antidiabeticul de electie pentru pacientii cu DZ 2 asociat cu HTG severa este metforminul, pentru ca amelioreaza controlul DZ si are in acelasi timp un efect direct de scadere a TG. Pacientii ar trebui indrumati la un dietetician pentru consultanta dietetica. In general dieta include restrictii ale lipidelor precum si ale zaharurilor simple din alimentatie. Consumul de etanol ar trebui evitat. Exercitiile de gimnastica aerobica practicate cu regularitate pot avea un impact semnificativ asupra nivelului TG plasmatice si ar trebui incurajate. Daca pacientul este supraponderal, reducerea greutatii corporale ar contribui la scadera TG-emiei. Cand nivelul TG jeun ramane > 500 mg/dL in ciuda instituirii unei diete si a unui stil de viata adecvate, precum si dupa identificarea si controlarea cauzelor secundare, trebuie sa avem in vedere si terapia medicamentoasa pentru a evita riscul pancreatitei. Terapia medicamentoasa ar trebui urmata si continuata cu rigoare desi exista un grup de pacienti care sunt deosebit de rezistenti la tratament. Sunt trei clase majore de medicamente care trebuie avute in vedere in cazul pacientilor cu nivele foarte mari ale TG : a) derivatii de acid fibric fibratii (de ex. gemfibrozilul) ; b) acidul nicotinic ; c) uleiurile de peste. Alegerea drogului se va face individualizat. Atat acidul nicotinic, cat si uleiurile de peste pot scadea toleranta la glucoza, asa incat la pacientii cu DZ este preferabila administrarea gemfibrozilului. In practica, la pacientii cu TG > 500 mg/dL gemfibrozilul este recomandat ca medicament de prima intentie. Acidul nicotinic si uleiurile de peste vor fi luate in considerare in cazul pacientilor care nu raspund la gemfibrozil. Alt derivat de acid fibric, fenfibratul a fost de asemenea acceptat in tratamentul HTG severe.

De obicei, dupa ce nivelul plasmatic al TG este adecvat controlat, pacientii raman cu o Hcol semnificativa. Aceasta de obicei ridica problema necesitatii administrarii unei medicatii secundare, pentru controlarea nivelului plasmatic al Col si al LDL-Col. La pacientii cu BCV sau in cazul celor cu risc CV sever, recomandarile NCEP reprezinta un ghid deosebit de util in luarea unei decizii cu privire la instituirea unei terapii medicamentoase aditionale. Majoritatea specialistilor recomanda o medicatie secundara (de obicei in plus fata de gemfibrozilul utilizat pentru scaderea nivelului TG) la pacientii cu BCV care continua sa aiba LDL-Col > 130 mg/dL sau la pacientii cu risc crescut si LDLCol > 160 mg/dL. Cele doua optiuni sunt acidul nicotinic sau un inhibitor de HMG-CoA reductaza. Desi exista un potential risc de miopatie in oricare dintre aceste combinatii, ricul poate fi minimalizat sfatuind pacientul sa se prezinte la medic la primele simptome de durere musculara generalizata. In ansamblu, la pacientul aflat la risc crescut pentru un viitor eveniment CV, beneficiul semnificativ al scaderii Col este de obicei superior riscului foarte mic de a determina o miozita severa asociata unei asemenea combinatii medicamentoase.

II.

HIPERTRIGLICERIDEMII MODERATE (150 mg/dL < TG < 500 mg/dL)

HTG jeun < 500 mg/dL nu sunt in general asociate cu riscul de pancreatita acuta. De aceea, importanta unui nivel plasmatic mare al TG situat intre 200 500 mg/dL este limitata la potentiala sa asociere cu riscul unor BCV aterosclerotice. Tg sunt asociate cu riscul CV, dar aceasta asociere este mai putin semnificativa cand alti parametrii lipidici sunt inclusi intr-o analiza multivariata. Exista cateva afectiuni asociate cu HTG dar care nu sunt probabil asociate cu un risc crescut pentru BCV (asa cum este HCMF). Cele mai importante cauze primare ale unei HTG cuprinse intre 150 500 mg/dL sunt : disLP familiala (tipul III de disLP), hiperlipemia familiala combinata si HTG familiala. Diferentierea lor este foarte importanta, deoarece DLPF si HLFC sunt ambele asociate cu un risc crescut pentru BCV aterosclerotice premature, in timp ce HTGF de obicei nu se ascociaza cu un risc substantial crescut. Abordarea clinica a unui pacient cu HTG 150 500 mg/dL se face in general excluzand mai intai posibilele cauze secundare de disLP (si tratandu-le, corect, cand exista), diferentiind cauzele primare intre ele evaluand pacientul pentru posibile BCV sau alti FR si intemeind rationamentul terapeutic pe baza evaluarii clinice a riscului CV. Pentru ca nu exista trialuri clinice bazate pe tratamentul HTG si nici nu exista ghiduri pentru managementul clinic al pacientilor cu HTG, abordarea clinica in vederea scaderii riscului CV ramane focusarea pe scaderea nivelului LDL-colesterolului. In orice caz, HTG poate face masurarea nivelului LDL dificila si din acest motiv poate complica abordarea pacientilor. In continuare se va prezanta o abordare practica a evaluarii si managementului pacientilor cu HTG moderata, managementul fiind in primul rand focusat pe evaluarea riscului CV si preventia BCV.

1. HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIALA (HTGF)

HTGF este o afectiune relativ comuna, obisnuita, frecventa, caracterizata prin HTG moderata, de obicei in absenta unei Hcol semnificative. Prevalenta HTGF este de 1 la 500 de indivizi, si, spre deosebire de FCHL = HFC (hiperlipemia familiala combinata?) de obicei nu este asociata cu un risc crescut pentru BCV. HTG este de obicei depistata cu ocazia unui test de rutina. TG-emia se situeaza de obicei in limita 200 1000 mg/dL, cu Col normala, eventual foarte putin crescuta. Nivelul HDL-Col este de obicei scazut. HTGF se transmite autosomal dominant, dar nu se manifesta de obicei inainte de perioada adulta. Etiologia moleculara nui este inca cunoscuta. Baza metabolica a acestei afectiuni este probabil extrem de heterogena, dar pare a fi legata de un catabolism diminuat al LP bogate in TG. S-a observat o productie hepatica crescuta de VLDL la unii dintre pacientii cu acest fenotip. Este posibil ca supraproductia de VLDL si/sau CM sa supraincarce procesele catabolice normale si sa determine in acest mod HTG la unii pacienti. S-a propus ca posibila cauza a acestui sindrom o supraproductie determinata genetic de apoC-III, dar asta ramane sa fie dovedit. Excesul de lipide si glucide simple din alimentatie, un stil de viata sedentar, obezitatea, rezistenta la insulina, consumul de etanol si estrogenii ar putea sa exacerbeza TG-emia al acesti pacienti. Diagnosticul este sugerat de HTG (TG > 250 mg/dL) cu Col-emia normala sau usor crescuta (de obicei < 240 mg/dL). HTG-emia prezenta la cel putin o ruda de gradul I este utila diagnosticului. In diagnosticul diferential intra atat disLPF, cat si HLFC(hiperlipemia fam. Comb). Acesta nu este un simplu exercitiu academic, in conditiile in care aceste doua afectiuni sunt asociate cu un risc crescut de BCV aterosclerotice, in timp ce HTGF nu este asociata cu acest risc. Daca se suspicioneaza o disLP, se poate diferentia prin genotipare apoE sau prin cantificarea LP la electroforeza LP. Nivelul plasmatic al apoB ne poate ajuta in diferentierea HTGF de HLFC ? (FHCL), un nivel substantial crescut de apoB fiind sugestiv pentru HTGF. In sfarsit, relativ la nivelul TG, nivelul Col total este de obicei mai scazut in HTGF comparativ cu cel din diLPF sau HLCF (FCHL). Tratamentul HTGF ar trebui sa inceapa cu masuri igieno-dietetice (dieta si modificarea stilului de viata). Atat grasimile totale, cat si glucidele simple ar trebui reduse din alimentatie. Exercitiile de gimnastica aerobica practicate cu regularitate pot fi foarte eficiente in scaderea nivelului plasmatic al TG, la fel ca si scaderea ponderala. Cosumul de alcool ar trebui descurajat. DZ ar trebui controlat cu rigurozitate. Medicamentele hipolipemiante pot fi de obicei

evitate daca dieta si stilul de viata sunt modificate corespunzator. Totusi, la pacientii cu TG > 500 mg/dL dupa un tratament igieno-dietetic adecvat ar trebui luat in considerare un tratament medicamentos. Un derivat de acid fibric, ca gemfibrozilul este rezonabil ca drog de prima intentie in HTGF si , de asemenea si niacina este indicata in aceasta situatie.

II. DISLIPIDEMII CARACTERIZATE PRIN HIPERCOLESTEROLEMIE IZOLATA (TG < 150 mg/dL)
Fenotipurile Fredrickson in care HCol-emia reprezinta dislipidemia majora sunt tipurile IIa si IIb. In tipul IIa HColemia reprezinta singura anomalie a metabolismului intermediar lipidic, in timp ce in tipul IIb alaturi de HCol-emie, pacientul prezinta asociat si HTG-emie. Ambele fenotipuri sunt ascociate cu un risc crescut pentru afectiuni ATS. Printre cauzele secundare de dislipidemie de tip II, care trebuie avute in vedere si excluse inaintea luarii in considerare a unei eventuale dislipidemii primare, se numara : obiceiuri alimentare defectuoase, mixedemul, bolile hepatice obstructive si nefrozele.

1. HCol familiala (HCF)

HCF este cauzata de mutatii ale genei care conditioneaza sinteza receptorului LDL (receptorul B/E), mutatii care impiedica expresionarea receptorului la suprafata membranelor celulare sau ii scad capacitatea de a lega si internaliza particula de LDL. Ca urmare a scaderii pana la disparitie a ratei metabolizarii lor, particulele de LDL se acumuleaza la nivel plasmatic, ceea ce conduce in mod direct la complicatia majora a acestei afectiuni : BCV premature. La pacientii cu HCF au fost descrise peste 150 de mutatii diferite ale genei receptorului LDL. HCF este o afectiune autosomal codominanta, ceea ce inseamna ca heterozigotii au HCol, dar homozigotii au o HCol si mai grava. O alela mutanta a receptorului LDL determina producerea a doar jumatate din numarul normal al acestor receptori, in timp ce doua alele mutante reduc sever sau chiar elimina functional receptorii LDL. HCF heterozigota si cea homozigota difera d.p.d.v. clinic sub mai multe aspecte, de aceea vor fi discutate separat.

HCF forma heterozigota

Prevalenta acestei forme de HCol este de aproximativ 1 : 500 de persoane, facand din aceasta afectiune una dintre cele mai comune afectiuni monogenice. Aceasta afectiune are o frecventa mult mai mare in unele regiuni de pe glob, cum ar fi Libanul sau la unele populatii, cum ar fi populatia africana din Africa de Sud, unde frecventa genelor mutante pare a fi de 1 : 100. Se caracterizeaza prin nivele plasmatice mari ale Col total si ale LDL-Col, prezente inca de la nastere (ce pot atinge nivele de pana la 350 500 mg/dL), cu TG-emie normala si istoric familial de HCol sau BCV prematura. BCV simptomatice apar, tipic, pana la varsta de 50 de ani la barbati si 60 de ani la femei. Prezenta xantoamelor tendinoase este virtual caracteristica pentru diagnosticul HCF, desi acestea pot aparea si in alte dislipidemii discutate in continuare. Xantoamele tendinoase se recunosc cel mai usor la nivelor tendoanelor lui Achille, determinand ingrosari si neregularitati la acest nivel. O alta localizare comuna, frecventa a xantoamelor tendinoase este la nivelul tendoanelor extensorilor degetelor in regiunea articulatiilor metacarpofalangiene, pe fata dorsala a mainilor. Arcul cornean prematur este frecvent intalnit la pacientii cu HCF. Diagnosticul diferential ar trebui facut in primul rand cu o serie de dislipidemii secundare, cum ar fi cele din hipotiroidism sau din afectiunile hepatice obstructive. Dintre dislipidemiile primare, diferentierea se va face cu hiperlipemia combinata familiala (HLFC) si deficienta familiala de apo B100. Pana in prezent nu exista un test diagnostic curent definitoriu, specific pentru HCF heterozigota, diagnosticul fiind unul clinic. Tratamentul consta in dieta si medicamente hipoCol-emiante, de obicei fiind necesara asocierea medicamentoasa. HCF heterozigota este puternic asociata cu BCV ATS premature, in special cu boala coronariana. Din acest motiv, pacientii ar trebui tratati agresiv in scopul scaderii nivelelor plasmatice ale LDL. Majoritatea pacientilor cu HCF necesita terapie medicamentoasa. Inhibitorii HMG-CoA reductazei sunt in mod speciali eficienti in HCF heterozigota, determinand up-reglarea receptorilor LDL la nivel hepatic. Daca scaderea LDL nu este suficienta, asocierea unui sechestrant de acizi biliari statinei este de obicei benefica. Niacina este de asemenea eficienta in HCF si poate fi considerata ca o alternativa terapeutica la pacientii ce nu tolereaza statinele sau rezinele sau se poate utiliza in asociere cu aceste clase de hipocolesterolemiante. La pacientii cu HCol severa, combinatia tuturor celor trei droguri (statina, rezina, niacina) poate frecvent sa atinga nivele tinta corespunzatoare clasei de risc CV a pacientului. Daca combinatiile medicamentoase nu sunt tolerate sau dovedesc ineficiente in controlarea nivelului plasmatic al LDL, ar trebui avuta in vedere plasmafereza particulelor de LDL.

HCF forma homozigota

Forma homozigota de HCF este determibata de mostenirea a doua alele mutante ale receptorului LDL, ceea ce determina expresionarea unui numar extrem de scazut pana la absenta totala a receptorilor LDL si un defect sever al catabolismului LDL. Forma homozigota a HCF apare cu o frecventa de 1 : 1 milion de persoane, si este o afectiune cu mult mai severa fata de forma homozigota. Col-emia totala este foarte mare inca de la nastere si creste ulterior, putand atinge nivele de 700 1200 mg/dL. Pacientii cu HCF homozigota sunt clasificati in doua grupe, in functie de nivelul activitatii receptorilor LDL masurata la fibroblastii cutanati : pacientii receptor negativi prezinta < 2% din activitatea normala a receptorilor LDL, iar pacientii receptor defectivi prezinta intre 2% - 25%

din activitatea normala a receptorilor LDL. Aceasta clasificare este importanta, deoarece pacientii receptor defectivi au un prognostic mult mai bun fata de cei receptor negativi. Pacientii receptor defectivi prezinta uneori un raspuns slab la terapia medicamentoasa si pot supravietui pana in decada a treia de viata si uneori chiar peste. Dimpotriva, supravietuirea homozigotilor receptor negativi netratati pana in decada a treia de viata este foarte neobisnuita. Heterogenitatea clinica a pacientilor cu HCF homozigota se datoreaza in parte unei semnificative heterogenitati genetice a mutatiior genei receptorului LDL. Pacientii cu HDL homozigota au primele manifestari clinice inca din copilarie, prezentand xantoame la nivelul mainilor, articulatiilor pumnului, coatelor, genunchilor, calcaielor si feselor. Unii pacienti nu au xantoame cutanate, dar dezvolta xantoame tendinoase sau tuberoase la nivelul coatelor, genunchilor sau tendoanelor achilliene mai tardiv sau doar in adolescenta. Nivelul plasmatic al Col total depaseste de obicei 500 mg/dL, putand atinge valori impresionante, de pana la 1200 mg/dL. Complicatia devastatoare a HCF homozigote este ATS accelerata, care se poate solda cu sechele clinice inca din copilarie. ATS se dezvolta de obicei incepand cu radacina aortica si poate determina stenoze aortice valvulare sau supravalvulare. Foarte frecvent se extinde in ostiul coronar, existand posibilitatea aparitiei unor stenoze semnificative. Boala coronariana simptomatica apare tipic inaintea varstei de 20 de ani ; ATS prematura este regula, raportandu-se infarcte miocardice chiar si inaintea varstei de 2 ani. Boala ATS carotidiana si femurala apar mai tardiv, asa incat aparitia suflurilor femurale pare a fi un semn de prognostic defavorabil. Copiii cu HCF homozigota dezvolta de obicei simptome de boala vasculara inaintea pubertatii, dar simptomatologia poate fi atipica sau poate evolua fara a fi depistata sau sesizata si de aceea moartea subita este frecventa. Prezenta xantoamelor, care apar de obicei la nivelul feselor, dar si la nivelul limbii, pleoapelor si mucoasei bucale este foarte sugestiva pentru diagnosticul HCF forma homozigota, desi xantoamele tendinoase nu sunt specifice pentru HCF si se intalnesc de asemenea si in alte afectiuni, mai rare, cum ar fi xantomatoza cerebrotendinoasa si sitosterolemia. In mod similar, prezenta arcului corneean este un semn nespecific pentru diagnosticul HCF ; de altfel, prezenta arcului corneean la un pacient caucazian sub varsta de 35 de ani sugereaza prezenta unui defect metabolic subsidiar, in timp ce la pacientii in varsta sau la negrii, acest semn isi pierde specificitatea. Pacientii homozigoti receptor negativi pentru HCF supravietuiesc rar decadei a doua ; pacientii receptor defectivi au un prognostic mai bun, dar dezvolta invariabil BCV ATS clinic manifesta pana la varsta de 30 de ani sau mult mai devreme. Un copil cu HCol severa, cu TG-emie relativ normala, cu xantoame cutanate sau tendinoase ar trebui suspectat de HCF homozigota. Parintii biologici si alte rude ar trebui investigate pentru determinarea HCol-emiei. Diagnosticul poate fi confirmat in centre specializate prin biopsie cutanata si investigarea activitatii receptorilor LDL din fibroblastele cutanate sau prin investigarea genei receptorului LDL. Trebuie de la inceput exclusa o eventuala afectiune hepatica obstructiva, prin investigatii adecvate, in cazul in care exista aceasta suspiciune. Trebuie facuta o incercare terapeutica medicamentoasa, utilizand o statina plus un sechestrant de acizi biliari. Atorvastatinul, o statina de generatie noua, cu actiune prelungita, s-a raportat a avea o eficacitate sporita fata de alte statine la homozigotii cu HCF si ar trebui intotdeauna avuta in vedere. Transplantul hepatic este eficient in scaderea nivelelor plasmatice ale LDL-Col, dar este asociata unui risc chirurgical si de imunosupresie pe termen lung substantiale. Tratamentul de electie actual al homozigotilor cu HCF este plasmafereza LDL, care poate initia regresia xantoamelor si sa intarzie progresiunea ATS. Varsta la care ar trebui initiata afereza LDL este incerta. Accesul venos este adesea problematic la copii, iar cateterele centrale ar putea promova dezvoltarea unor infectii, care sunt cu predilectie riscante, avand in vedere frecventele tulburari hemodinamice aorice valvulare sau supravalvulare. In general se recomanda ca initierea plasmaferezei sa fie amanata pana la varsta de aproximativ 5 ani, cu exceptia cazurilor in care exista evidente ale prezentei unei BCV ATS. Datorita mecanismelor fiziopatologice bine intelese, a cosecintelor serioase si a unor optiuni terapeutice extrem de reduse, HCF homozigota constituie un model pentru dezvoltarea terapiei genice somatice directionate hepatic. Cinci pacienti cu HCF homozigota au fost tratati dupa un protocol de terapie genica implicand reconstituirea ex-vivo a genei receptorului LDL in hepatocite autologe, urmata de reimplantare ulterioara. La 4 luni, toti pacientii aveau evidente de expresie transgenica a receptorului LDL la punctia biopsie hepatica. Nivelele plasmatice ale LDL-Col erau diminuate cu 17 22%, respectiv, la doi pacienti, dar la ceilalti trei pacienti nivelele LDL-Col erau nemodificate esential. Studiile de turnover metabolic efectuate la trei pacienti au documentat o rata crescuta a catabolismului LDL la pacientul care prezentase o scadere cu 22% a nivelului LDL-Col, dar nici un fel de diferenta substantiala in cinetica particulelor de LDL la doi pacienti care prezentasera doar modificari nesemnificative ale LDL-Col. Desi acest protocol pilot a demonstrat fezabilitatea transferului genetic somatic, urmat de expresionarea receptorilor LDL la oameni, cu impact asupra nivelelor plasmatice ale LDL-Col si asupra metabolismului LDL, urmatoarele trialuri de terapie genica necesita noi imbunatatiri ale tehnologiilor de lucru. In viitor, chiar si expresionarea la un nivel scazut a genei receptorului LDL la un pacient cu HCF homozigota, receptor negativ poate avea potentialul unui beneficiu clinic substantial pentru pacient, probail in combinatie cu un medicament hipocolesterolemiant potent.

III. DISPLIDEMII MIXTE HIPERCOLESTEROLEMIE + HIPERTRIGLICERIDEMIE

1. DIS-BETALIPOPROTEINEMIA COMBINATA FAMILIALA 2. HIPERLIPOPROTEINEMIA COMBINATA FAMILIALA 3. DEFICIENTA FAMILIALA DE TRIGLICERIDLIPAZA HEPATICA???

1. DIS-BETALIPOPROTEINEMIA COMBINATA FAMILIALA

DisLP combinata familiala (DLPCF) mai este cunoscuta si sub denumirea de hiperlipemia tip III. Este cel mai bine inteleasa dintre dislipidemiile genetice care determina cersterea moderata a nivelului plasmatic al TG si poate fi in general diagnosticata pe baza unei combinatii de parametrii clinici si de laborator. DLPCF debuteaza de obicei in perioada adulta, cu aparitia de xantoame specifice, atroscleroza prematura sau hiperlipidemie asimptomatica descoperita la un screening de rutina. La pacientii cu DLPCF se intalnesc doua tipuri de xantoame : 1) xantoamele tuberoeruptive debuteaza sub forma unor mici leziuni papulare in ciochine dispuse la nivelul coatelor, genunchilor, feselor care pot creste in dimensiuni, ajungand sa aiba aspectul unor boabe de strugure mici ; 2) xantoamele palmare sunt reprezentate de coloratia galben-portocalie a crestelor palmare si articulatiilor pumnului. Ambele tipuri de xantoame sunt inalt sugestive pentru DLPCF. BCV premature sunt frecvente in acest tip de disLP. Comparativ cu alte dislipidemii, bolile vasculare periferice sunt in mod particular obisnuite, comune in DLPCF. Tipul disLP poate de asemenea sa constituie o cheie a diagnosticului DLPCF. Pacientii au de obicei nivele plasmatice crescute atat ale TG cat si ale Col si, spre deosebire de cele mai multe dintre disLP, nivelul Col si al TG sunt de obicei crescute relativ in aceeasi masura. In plus, nivelul HDL-Col este de obicei relativ normal, spre deosebire de majoritatea afectiunilor disLP in care de obicei HDL-Col este redus. Hiperlipidemia poate fi relativ modesta sau foarte severa, depinzand de alte conditii metabolice sau de alti factori necunoscuti. DLPCF este determinata de mutatii ale genei care conditioneaza sinteza apo E. Apo E este prezenta in structura VLDL remnant si aCM remnanti si mediaza clearence-ul lor plasmatic prin legarea acestor particule LP de receptori specifici din ficat. ApoE modificata are o capacitate redusa de a se lega de receptorii specifici, ducand la acumularea de CM si VLDL remnanti in plasma. Pentru ca receptorul B/E si posibil si receptorul pentru CM remnanti au o afinitate mai scazuta pentru apoE2, CM si VLDL remnanti (IDL) se acumuleaza in loc sa fie clarificati din circulatie printr-un mecanism mediat de apoE. Aceste particule remnant, cunoscute sub denumirea de -VLDL, pentru ca au o mobilitate electroforetica in regiunea in loc de pre-, zona de migratie caracteristica particulelor normale de VLDL, sunt imbogatite in esteri de Col. Particulele -VLDL pot fi preluate de macrofage si pentru ca aceasta preluare nu poate fi down-reglata pe masura acumularii intracelulare de Col, macrofagele pot supraincarca cu Col, transformandu-se in celule spumoase. Col total este in general intre 300 600 mg/dL, iar TG sunt intre 400 800 mg/dL, dar pot avea nivele si mai mari. Cea mai comuna forma a DLPCF e legata de polimorfismul al apoE. Alela normala a apoE este apoE 3, dar o alta alela, apoE2 are o frecventa de 7%. Apo E2, care se deosebeste de apo E3 printr-un singur aminoacid, nu se leaga corespunzator de receptorii LP, rezultand un clearance plasmatic defectuos al VLDL si CM remnanti. Homozigotismul pentru alela E2 (genotip E2/E2) este cea mai comuna cauza a DLPCF. Totusi, cele mai multe persoane cu genotip apoE2/E2 nu au DLPCF ; aparitia acestei afectiuni necesita prezenta unui factor aditional. Unii dintre acesti factori pot fi : obezitatea, DZ, hipotiroidismul, afectiunile renale, consumul de alcool, dar foarte multe persoane cu DLPCF nu au un factor predispozant evident (pe langa genotipul apoE2/E2). Exista si o alta varianta comuna de apoE, cunoscuta sub denumirea de apo E4, a carei alela are o frecventa de 14%. Desi asociata cu nivele plasmatice mari ale LDL-Col si un risc crescut atat pentru BCV, cat si pentru boala Alzheimer, alela comuna apoE4 nu este asociata cu DLPCF. Pentru ca DLPCF se trateaza cumva diferit fata de alte disLP, este foarte important sa luam in considerare posibilitatea unui asemenea diagnostic sa-l confirmam/infirmam atunci cand exista suspiciunea. Diagnosticul se poate face rezonabil printr-una dintre urmatoarele cai. Metoda traditionala este electroforeza LP, care indica o banda larga (broad ) ca urmare a prezentei LP remnant, dar aceasta metoda este costisitoare si nu este intotdeauna relevanta. O a doua metoda, preferabila, este cunoscuta sub denumirea de cuantificare, in care plasma este supusa ultracentrifugarii si apoi este masurat colesterolul din VLDL. Pentru ca aceasta afectiune se asociaza cu un numar mare de particule de VLDL remnant care sunt mult mai bogate in colesterol relativ la continutul in TG, un raport intre Col/TG din continutul VLDL > 0,3 confirma diagnosticul. In sfarsit, pattern-ul apoE2/E2 poate fi determinat prin metode specifice (fenotiparea apoE) sau prin metode bazate pe analiza ADN (genotiparea apoE). Gasirea unui pattern apoE2/E2 prin fenotipare sau genotipare la un pacient suspicionat de DLPCF confirma diagnosticul. Absenta genotipului apoE2/E2 scade probabilitatea, dar nu exclude in totalitate diagnosticul de DLPCF, pentru ca si alte mutatii ale apoE, in afara apoE2 pot determina aceasta afectiune. Aceste mutatii, care sunt mult mai putin

comune decat apoE2, in general duc la sinteza unei apoE care este foarte sever afectata in abilitatea sa de a se lega de receptorii specifici. Frecvent, mostenirea unei singure alele mutante e suficienta pentru a DLPCF, cunoscuta in acest caz sub denumirea de HLP tip III dominanta. Mai multe mutatii diferite ale genei apoE, toate in regiunea cu care aceasta se leaga de receptorul specific, au fost descrise in numeroase forme ale acestei afectiuni dominante. In sfarsit, mai multe familiiau o deficienta completa a apoE, ceea ce determina o forma de DLPCF. Pentru ca DLPCF se asociaza cu un risc crescut pentru BCV aterosclerotice premature ar trebui tratat cu mare atentie. Masurile terapeutice generale includ scaderea lipidelor din alimentatie, exercitii de gimnastica aerobica practicate cu regularitate, scadera greutatii corporale (cand e cazul) si stoparea ingestiei de etanol. Femeile in postmenopauza cu DLPCF raspund favorabil terapiei de substitutie estrogenica. Desi estrogenii cresc in general nivelul TG, DLPCF reprezinta o situatie in care substitutia estrogenica scade in mod neobisnuit TG-emia. Derivatii de acid fibric, cum sunt gemfibrozilul si fenofibratul sunt foarte eficienti in tratamentul DF, ca si acidul nicotinic. De asemenea, inhibitorii HMG-CoA reductazei au fost folositi cu succes in tratamentul DF la pacientii care nu tolereaza fibratii sau niacina, dar sunt in general mai putin eficienti.

2. HIPERLIPEMIA COMBINATA FAMILIALA (HLCF)

HLCF poate fi prezenta sub forma HL tip IV; tratamentul va fi directionat pe reducerea TG. HLCF este cea mai frecventa displidemie primara, intalnindu-se la aproximativ 1 din 200 de persoane. Initial s-a estimat ca aproximativ 10 15% dintre pacientii cu BCV premature au o forma de HLCF, dar date mult mai recente sugereaza ca aproximativ 20% dintre pacientii cu BCV sub varsta de 60 de ani au HLCF. HLCF se caracterizeaza printr-o dislipidemie mixta, asociata de obicei unei HTG-emii jeun, Hcol moderate si unui nivel scazut al HDL-Col. In cele mai multe cazuri, cel putin una dintre rudele de gradul I avea de asemenea dislipidemie si de obicei exista in acelasi timp si un istoric familial de BCV premature. Prezenta xantoamelor nu este obisnuita la acesti pacienti. Obezitatea viscerala (abdominala), intoleranta la glucoza, hiperinsulinismul, HTA si hiperuricemia se asociaza frecvent cu aceasta afectiune, suprapunandu-se cu descrierea sindromului X metabolic. Pacientii cu HLCF au aproape intotdeauna un nivel plasmatic crescut al apoB100, care este disproportionat fata de gradul HLP. Aceasta indica prezenta unor particule mici si dense de LDL, care sunt caracteristice acestui sindrom si care sunt considerate a fi intens aterogene.Hiper-apo-LP este termenul utilizat pentru a descrie sindromul caracterizat printr-un nivel plasmatic disproportionat de mare al apoB fata de nivelul lipidelor plasmatice si probabil ca este un subtip de HLCF. HLCF se transmite autosomal dominant si se poate manifesta inca din copilarie, dar uneori nu se manifesta complet inainte de perioada adulta. Baza genetica a HLCF nu este cunoscuta. Studiul metabolismului LP la indivizi foarte atent selectionati au indicat ca supraproductia de VLDL sau LDL sau ambele reprezinta o baza metabolica comuna a acestei afectiuni. S-a sugerat ca o subgrupa de pacienti cu fenotip de HLCF pot fi heterozigoti pentru deficienta LPL, dar mutatii ale genei LPL nu constituie probabil o cauza comuna a HLCF. Un raport despre asocierea HLCF cu locusul genei apoA-I/C-III/A-IV la nivelul cromozomului 1184 nu a fost inca confirmat de alte studii. Este foarte probabil sa existe ca mai multe cauze genetice ale fenotipului HLCF. Diagnosticul HLCF este sugerat de prezenta unei disLP mixte, cu TG-emia a jeun intre 150 500 mg/dL, Col-emia intre 200 350 mg/dL si un nivel plasmatic scazut al HDL-Col in absenta unor cauze secundare de disLP. Nivelele lipidelor plasmatice pot fi si mai ridicate la unii indivizi, mai ales in prezenta unui FR aditional care excerbeaza disLP. Diagnosticul formal al HLCF necesita prezenta disLP la cel putin doua rude de gradul I. Daca se suspicioneaza o DLP, aceasta ar trebui exclusa prin teste adecvate. Un nivel plasmatic crescut al apoB (de obicei > 130 mg/dL), in specialr relativ la nivelul LDL-Col, sugereaza nivele crescute de particule LDL mici si dense, intens aterogene si sustin diagnosticul de HLCF. Pentru ca indivizii cu HLCF prezinta un risc semnificativ crescut pentru BCV premature, acestia ar trebui tratati agresiv. Scaderea aportului de lipide saturate si zaharuri simple din dieta, exercitiile aerobice practicate cu regularitate si scaderea ponderala pot sa aiba un beneficiu important asupra profilului lipidic. Totusi, multi pacienti cu HLCF necesita medicamente hipolipemiante pentru un control adecvat. Acidul nicotinic este eficient in scaderea atat a nivelului LDL-Col, cat si a TG, ca si in cresterea nivelului HDL-Col, dar pot excerba intoleranta la glucoza si hiperuricemia. Inhibitorii de HMG-CoA reductaza sunt de asemenea eficienti in scaderea LDL-Col si a apoB, desi au un efect mai slab pe TG si HDL-Col decat niacina. Derivatii de acid fibric ca gemfibrozilul nu se indica celor mai multi dintre pacientii cu HLCF, pentru ca nu sunt atat de eficienti in scaderea nivelului LDL-Col sau a apoB, si, la unii pacienti, pot determina paradoxal chiar cresterea LDL-Col. Utilizarea derivatilor de acid fibric la pacientii cu HLCF ar trebui rezervata pentru pacientii cu TG-emie > 500 mg/dL sau pentru cei ce nu tolereaza niacina si inhibitorii de reductaza. Sechestrantii de acizi biliari in general exacerbeaza HTG si de aceea ar trebui rezervati pentru utilizarea in combinatii medicamentoase, dupa ce nivelul TG a fost controlat. Pentru pacientii cu HL-emie severa, care nu pot fi controlati adecvat cu un singur drog, terapia combinata ar trebui luata in considerare.

O a doua situatie este aceea in care pacientul necesita initial un fibrat (gemfibrozilul) pentru a controla o TG-emie > 500 mg/dL, dar care continua sa aiba un nivel ridicat al LDL-Col dupa controlarea TG-emiei. In aceasta situatie, adaugarea unui inhibitor de HMG-CoA reductaza poate fi eficienta in scaderea ulterioara a LDL-Col. Pentru ambele aceste combinatii, pacientul ar trebui informat cu privire la riscul potential de miopatie (chiar daca acesta este rar) si instruit sa intrerupa tratamentul si sa se prezinte la medic in eventualitatea aparitiei unor dureri musculare generalizate. Procedand in acest mod, riscul progresiunii spre o miozita severa sau spre rabdomioliza este extrem de scazut. Testele functionale hepatice ar trebui monitorizate la pacientii aflati sub terapie medicamentoasa combinata, dar incidenta hepatotoxicitatii, chiar in asocierea medicamentoasa, este extrem de redus.

3. DEFICIENTA FAMILIALA DE TRIGLICERIDLIPAZA HEPATICA (DTGLH)

DEFICIENTA TG-LIPAZEI HEPATICE (DTGLH) = MIXTA!!!! Deficienta TGLH este o afectiune autosomal recesiva extrem de rara, caracterizata printr-o hiperlipidemie mixta si acumularea unor LP remnant in plasma. TGLH hidrolizeaza TG di PL din VLDL remnants si IDL, initiind conversia lor in LDL. Deficitul genetic al acestei lipaze scade metabolismul VLDL remnant si a IDL, ceea ce duce la acumularea acestor LP in plasma. TGLH metabolizeaza de asemenea lipidele din HDL, asa incat nivelele HDL-Col sunt de obicei usor crescute in deficienta acestei enzime. Diagnosticul este sugerat de o disLP mixta, cu cresterea atat a nivelului TG cat si a Col, dar cu un nivel al HDL normal sau chiar usor crescut mai degraba decat scazut. Se va avea in vedere diagnosticul diferential cu disLPF prin genotiparea apoE. Masurarea activitatii plasmatice a TGLH se poate face in laboratoare specializate, dupa injectarea de heparina. Asocierea DTGLH cu aterosceroza este incerta, dar pacientii ar trebui tratati de HTG utilizand o metoda de abordare similara celei din disLP. Deficienta dobandita de TGLH (de obicei partiala) se intalneste in hipotiroidie, insuficienta renala cronica si afectiuni hepatice cronice.

ANOMALII ALE METABOLISMULUI HDL Dislipidemii primare caracterizate prin scaderea titrului HDL-Col 1. Deficienta familiala de apo AI si mutatii structurale ale apo AI
DEFICIENTA GENETICA COMPLETA A APO AI , din cauza unor deletii ale genei apo AI sau a unor mutatii nonsens care impiedica biosinteza proteinei apo AI determina absenta virtuala a HDL din plasma. Afectiunea este foarte rara, indivizii afectati prezinta opacitati corneene si, uneori, xantoame cutanate si plantare. Riscul afectiunilor CV la acesti pacienti este crescut, dar debutul simptomelor CV variaza incepand cu decada a treia pana la decada a saptea. DEFICIENTA DE APO AI/APO CIII O afectiune genetica in care un nivel plasmatic scazut al HDL-Col se asociaza cu un risc aterosclerotic crescut a fost raportata la doua surori de 29 si, respectiv, 31 de ani, care aveau HDL-Col plasmatic intre 4 7 mg/dL si ATS coronariana severa. Apo AI era nedetectabila electroforetic, iar la radioimunoanaliza s-au gasit doar urme fine. Apo CIII era nedetectabila. Timpul de injumatatire al HDL infuzat a fost de aproximativ jumatate din cel inregistrat la indivizii normali. Rudele de gradul I aveau de asemenea nivele plasmatice mici ale HDL-Col si ale apo AI. Anomalia genetica subsidiara consta intr-o inversiune la nivelul ADN-ului care contine parti ale genelor ce conditioneaza sinteza apo AI si apo CIII. APO AI-MILANO Mutatii ale secventelor codificatoare ale apo AI s-au descris in asociere cu nivele plasmatice mici ale HDL (de obicei, intre 15 30 mg/dL), dar constituie cauze foarte rare ale scaderii HDL Col in populatia generala. Prima astfel de mutatie descrisa este apo AI-Milano, care nu s-a dovedit a fi asociata cu un risc CV crescut, in ciuda unor nivele plasmatice scazute ale HDL la acesti pacienti ; in plus, acesti pacienti au si HTG-emie. Intr-un studiu comparativ efectuat pe 29 de indivizi afectati, nivelele plasmatice ale HDL erau cu 67% mai scazute, iar TG-emia cu 75% mai crescuta fata de un grup de control alcatuit din indivizi compatibili d.p.d.v. al varstei si sexului. Genotipul apo AI-Milano apare printr-o mutatie a genei apo AI care s-a demonstrat a creste clearance-ul plasmatic al apo AI : apo AI-Milano este catabolizata mult mai rapid fata de apo AI normala la indivizii sanatosi, iar la indivizii cu fenotip apo AI-Milano, atat apo AI normala, cat si apo AI-Milano sunt metabolizate mai rapid dacat la indivizii sanatosi. In plus, apo AI-Milano pare sa se poata disocia mai usor de particula de HDL, aceasta crescand potential rolul apo AI libere in efluxul de Col. In ciuda unor nivele plasmatice scazute ale HDL-Col la indivizii afectati, riscul CV nu pare sa fie crescut. In consecinta, un risc CV crescut nu s-a raportat la nici un individ cu gene apo AI mutante ce determina nivele plasmatice scazute ale HDL. In afara opacitatilor corneene, majoritaea acestor indivizi nu par sa aiba nici un fel de alte sechele clinice legate de mutatiile genei apo AI. Ceea ce este interesant este faptul ca cateva mutatii ale apo AI s-au descris in asociere cu amiloidoza sistemica, iar mutanta apo AI s-a gasit in componenta placii amiloidice.

DEFICIENTA HDL ASOCIATA CU PREZENTA XANTOAMELOR A fost descrisa la o familie de turci cu consangvinitate repetata. Indivizii investigati aveau HDL plasmatic de doar 2 mg/dL, iar apo AI era nedetectabila. Nivelul plasmatic al apo AII era de aproximativ 15% din valoarea normala, dar nivelele apo AIV si CIII erau normale. Titrul apo B si al LDL-Col erau crescute, VLDL si IDL scazute, iar TG-emia normala. Defectul genetic, care are o transmisie autosomal dominanta, este o mutatie la nivelul genei apo AI.

2. Deficienta familiala a activitatii LCAT

HDL faciliteaza indepartarea excesului de Col neesterificat (neutilizat) de la nivelul celulelor periferice, care va intra in alcatuirea HDL nascent, ulterior Col liber fiind esterificat sub actiunea LCAT. LCAT este sintetizata la nivel hepatic si secretata in plasma, unde se leaga in special de particulele de HDL. Aceasta enzima mediaza transferul linoleatului de la lecitina la colesterolul liber de la suprafata particulelor de HDL3 nascente pentru a forma esterii de Col, care vor migra ulterior in miezul hidrofob al particulei, crescand astfel disponibilitatea particulei de HDL3 de a accepta noi si noi cantitati de Col liber de la celulele periferice unde acesta este in exces ; in acest mod, prin activitatea continua a LCAT, particulele de HDL se pot incarca cu cantitati din ce in ce mai mari de Col, ceea ce le va transforma in niste particule de dimensiuni mai mari, mai putin dense si, deci, mai flotante, denumite HDL2. Particulele de HDL2 pot transfera ulterior Col esterificat din compozitia lor fie ficatului, fie unor alte particule LP VLDL si, eventual, LDL (transfer mediat in acest caz de CETP), fie sa-l redistribuie unor celule periferice. Apo AI pare a fi un cofactor important in esterificarea Col liber de catre LCAT. La om au fost descrise doua tipuri de deficiente genetice de LCAT, deficitul complet (cunoscut si sub denumirea de deficitul clasic de LCAT) si deficitul partial (denumit si boala ochiului de peste). DEFICIENTA TOTALA FAMILIALA (CLASICA) A ACTIVITATII LCAT In deficitul clasic, absenta totala activitatii LCAT determina cresterea nivelelor plasmatice ale Col liber, neesterificat si ale lecitinei, concomitent cu scaderea Col esterificat si a lizolecitinei. Ca urmare, atat compozitia, cat si structura si concentratia tuturor fractiunilor LP plasmatice vor fi modificate. Particulele de HDL neputand acumula esteri de Col la nivelul miezului hidrofob, pot ramane la forma discoidala a particulelor precursoare sau pot ramane niste particule mici si sferice. D.p.d.v. clinic pacientii prezinta opacifiere corneeana progresiva, anemie, proteinurie progresiva si insuficienta renala. Nivelele plasmatice ale HDL sunt extrem de reduse, de obicei < 10 mg/dL, iar HTG-emia variabila. Diagnosticul poate fi stabilit in laboratoare specializate, prin cantificarea activitatii plasmatice a LCAT si a esterificarii Col. Atat la pacientii cu deficienta totala, cat si la cei cu deficienta partiala au fost descrise cateva tipuri de mutatii genetice la nivelul genei care conditioneaza sinteza LCAT. Cu toate acestea, riscul CV nu este crescut, dar uneori pacientii pot dezvolta xantoame tendinoase si plantare si leziuni ATS ca urmare a dislipidemiei si HTA secundare insuficientei renale. DEFICIENTA PARTIALA FAMILIALA A ACTIVITATII LCAT BOALA OCHIULUI DE PESTE Deficienta partiala se aseamana intr-o oarecare masura cu boala clasica, dar in aceasta situatie scaderea activitatii LCAT se limiteaza la influente doar asupra particulelor de HDL. Aspectul si nivelul plasmatic al particulelor de HDL sunt asemanatoare celor din deficitul total, iar TG pot fi crescute. Caracteristica clinica distinctiva a acestei afectiuni este opacifierea progresiva a corneei si din acest motiv pacientii mai varstnici necesita transplant de cornee ; nici un fel de altfel de sechele clinice nu au fost semnalate pana in prezent la acesti indivizi. Riscul ATS nu pare sa fie crescut. Se cuvine remarcat faptul ca, in ciuda unor nivele plasmatice extrem de scazute ale HDL-Col si ale apo AI, nu exista nici un fel de risc aparent crescut pentru BCV premature, nici la indivizii cu deficit partial, nici la cei cu deficit total al activitatii LCAT. Aceasta demonstreaza in plus ca relatia dintre un nivel plasmatic scazut al HDL si cresterea riscului CV este complexa si, cel putin macar in parte, depinde de cauza specifica ce duce la scaderea HDL.

3. Boala Tangier
Boala Tangier este o afectiune extrem de rara, care se caracterizeaza prin acumularea de Col (esterificat) la nivelul sistemului reticuloendotelial, determinand hepatosplenomegalie, anomalii ale mucoasei intestinale, anomalii oculare si, patognomonic, hipertrofie amigdaliana, cu coloratia portocalie a amigdalelor. Pacientii mai pot avea o neuropatie periferica intermitenta din cauza acumularilor de Col la nivelul celulelor Schwann. Pacientii cu boala Tangier au nivele foarte scazute ale HDL ( < 5 mg/dL) si extrem de scazute ale apo AI, din cauza mai degraba a unui catabolism accelerat al particulelor de HDL, apo AI si apo AII, dacat a unei sinteze deficitare. Diagnosticul este sugerat de hipertrofia portocalie a tonsilelor si este confirmat cand acest semn clinic patognomonic se ascociaza cu scaderea marcata a nivelelor plasmatice ale HDL si ale apo AI. Etiologia genetica a bolii Tangier nu este cunoscuta, dar ar putea fi legata de un defect celular in cedarea (efluxul) excesului de lipide intracelulare (Col) spre particulele de HDL. Boala Tangier este probabil asociata cu un oarecare risc crescut pentru afectiuni ATS premature, dar acest risc nu pare a fi proportional scaderii extrem de marcante a nivelelor plasmatice ale HDL si apo AI. Boala Tangier este o afectiune autosomal codominanta : heterozigotii au nivele moderat scazute ale HDL,

dar nu exista evidente ale acumularii Col in sistemul reticuloendotelial. Riscul ATS premature la heterozigoti este neclar, dar poate de asemenea sa fie crescut.

4. Hipoalfalipoproteimemia primara (familiala)

Este cea mai comuna dintre afectiunile primare caracterizate prin scaderea titrului plasmatic al HDL. Conform definitiei, aceasta afectiune poate fi diagnosticata atunci cand nivelul plasmatic al HDL este sub 10% din valoarea normala in conditiile unei Col-emii si TG-emii relativ normale, fara cauze secundare aparente de scadere a HDL si fara semne clinice caracteristice de deficienta de LCAT sau boala Tangier. Foarte frecvent acest sindrom mai este denumit si deficienta izolata de HDL . Istoricul familial de hipoHDL-emie faciliteaza diagnosticul de afectiune primara, mostenita, care, de obicei, pare sa aiba o transmisie de tip autosomal recesiv. Etiologia genetica a acestui sindrom nu este cunoscuta, desi etiologia metabolica pare sa fie un catabolism accelerat al HDL si a apoproteinelor sale. Desi mai la multe familii afectate s-a gasit o incidenta crescuta a BCV ATS premature, la alte familii nu exista nici un fel de evidenta de aterogeneza prematura. Din acest motiv, relatia directa intre hipoalfalipoproteinemia familiala si BCV ATS premature este inca neclara si ar putea depinde de natura specifica a defectului genetic sau a cauzei metabolice ce determina scaderea nivelului plasmatic al HDL.

DISLIPIDEMII CARACTERIZATE PRIN HLp(a)

Numeroase studii observationale, epidemiologice si clinice au confirmat ca riscul relativ pentru BCV aterosclerotice premature este crescut in prezenta unor nivele plasmatice ridicate ale Lp(a) (> 30 mg/dL) - independent de nivelul plasmatic al LDL-Col. Intradevar, o concentratie plasmatica ridicata a Lp(a) pare a fi un predictor independent de risc pentru afectiunile CV aterosclerotice premature, desi nu exista inca dovezi ca diminuarea nivelului plasmatic al Lp(a) ar scadea riscul CV. D.p.d.v. structural, Lp(a) este similara cu molecula LDL, avand in plus o singura molecula apoproteica apo(a) atasata printr-o punte bisulfidica de apo B-100. Distributia concentratiei Lp(a) la populatia de culoare are forma de clopot, dar pare sa ingusteze la populatia alba, care prezinta in mod tipic nivele plasmatice < 20 mg/dL. Un nivel plasmatic > 30 mg/dL este in general considerat crescut si reprezinta un predictor independent de risc CV. Nivelul plasmatic al Lp(a) al unui individ este in mare masura conditionat genetic, iar factorul genetic major implicat in determinarea concentratiei plasmatice a Lp(a) este gena care conditioneaza sinteza apo(a). Intr-un studiu efectuat pe familii de albi, peste 90% din variatiile nivelurilor plasmatice ale Lp(a) au fost atribuite unor variatii ale genei apo(a). Mai putin de 10% din variatiile mostenite ale nivelurilor plasmatice ale Lp(a) pot fi atribuite unor variatii ale altor gene, cum ar fi gena receptorului B/E. Concentratia plasmatica a Lp(a) la pacientii cu hiperlipemie familiala heterozigota a fost raportata a fi de trei ori mai mare fata de grupul de control. Aproximativ 4% dintre variatiile nivelului plasmatic al Lp(a) pot fi atribuite variatiilor genei apo E. Comparativ cu indivizii cu genotip apo E 3, concentratia Lp(a) a fost cu 25% mai mica la indivizii cu genotip apo E 2 si cu 25% mai mare la indivizii cu genotip apo E4. Nivelele plasmatice mari ale apo(a) pot sa nu aiba aceeasi semnificatie la toate grupurile etnice. In studiile efectuate pe afro-americani, nivelul plasmatic al Lp(a) nu pare a se asocia cu un risc CV crescut. Din contra, un nivel plasmatic crescut al Lp(a) pare a fi o trasatura comuna la indienii asiatici cu BCV premature, ceea ce poate juca un rol important in determinarea afectiunilor CV aterosclerotice premature, foarte frecvent intalnite la aceste populatii. Stadiul final al afectiunilor renale pare a fi puternic asociat cu existenta unor nivele plasmatice mari ale Lp(a), ceea ce poate explica frecventa mare a complicatiilor CV in acest stadiu. Nivelul Lp(a) creste dupa menopauza, dar aceasta crestere poate fi diminuata prin terapia de substitutie estrogenica. Mecanismul prin care un nivel plasmatic ridicat al Lp(a) poate augmenta riscul CV este complex si nu este inca pe deplin bine inteles. Exista insa cateva posibile explicatii ale aterogenicitatii crescute a Lp(a). a) Se pare ca Lp(a) poate interfera cu generarea plasminei : din cauza asemanarii structurale a apo(a) cu plasminogenul, apo(a) poate intra in inhibitie competitiva cu plasminogenul din structura trombului de fibrina ; este evident ca in aceasta situatie generarea de plasmina in interiorul cheagului este semnificativ alterata, diminuindu-se astfel procesul de fibrinoliza, ceea ce evident creste semnificativ riscul trombogenetic. b) S-a demonstrat ca apo(a) este depozitata in peretele arterial, in special in zonele in care se formeaza placile de aterom si, de asemenea, Lp(a) s-a demonstrat a coabita cu fibrinogenul in peretele arterial.

c) Lp(a) care a fost modificata de malondialdehida s-a dovedit a fi captata de receptorii scavenger de la nivelul macrofagelor la o rata de 20 de ori mai mare fata de Lp(a) nativa. Lp(a) pare a fi mai susceptibila procesului de oxidare comparativ cu LDL si, prin urmare, este posibil sa fie preluata preferential de catre receptorii scavenger. Tratamentul dislipidemiilor caracterizate prin HLp(a) este problematic. Majoritatea agentilor hipolipemianti nu par a influenta nivelul Lp(a), cu exceptia acidului nicotinic, bezafibratului sau a estrogenilor. De asemenea, neomicina si stanozololul s-au dovedit utile in diminuarea nivelului plasmati al Lp(a). Alti autori sunt de parere ca singurul agent hipolipemiant care reduce de asemnea si nivelul Lp(a) ar fi niacina. Desi scaderea nivelului plasmatic al Lp(a) este atractiva d.p.d.v. teoretic, impactul clinic nu a fost inca determinat. Pentru ca masurarea nivelului Lp(a) nu reprezinta inca o investigatie disponibila pe scara larga, iar semnificatia clinica a alterarilor nivelului plasmatic al Lp(a) nu este inca bine cunoscuta, pana in prezent NCEP nu recomanda determinarea de rutina a acestei LP. Desi masurarea nivelului plasmatic al Lp(a) nu face parte din testele generale de screening pentru evaluarea riscului CV, exista cel putin trei situatii clinice in care aceasta determinare ar putea fi luata in considerare : a) pacientii cu BCV premature cu un profil lipidic relativ normal ; b) pacientii care au antecedente familiale evidente de BCV premature ; c) pacientii ale caror nivele plasmatice de LDL-Col raman in zona gri ( borderline high) in ciuda unui tratament igieno-dietetic si medicamentos adecvat si aderent. In toate aceste situatii , descoperirea unor nivele plasmatice mari ale Lp(a) poate influenta semnificativ abordarea terapeutica a pacientilor, constituind un argument important pentru o atitudine terapeutica mai agresiva pentru reducerea LDL-Col ; alegerea drogului hipolipemiant de electie trebuie de asemenea reconsiderata, niacina fiind in aceasta situatie medicamentul de prima intentie recomandat. Gasirea unor nivele plasmatice amri ale Lp(a) poate influenta managementul pacientilor in anumite situatii : Exista date care sugereaza ca un nivel plasmatic mare al Lp(a) in cazul pacientilor la care nivelul plasmatic al LDLCol anterior crescut a fost diminuat, are o semnificatie de risc diminuat. Din acest motiv, un nivel crescut al Lp(a) ar trebui sa serveasca ca un factor de risc aditional in adoptarea unei decizii terapeutice centrate de fapt pe diminuarea nivelului LDL-Col. Desi nu exista inca dovezi ca scaderea nivelului plasmatic al Lp(a) scade riscul CV, niacina pare a fi singurul agent hipolipemiant care scade consistent si nivelul Lp(a) si utilizarea sa ar trebui reconsiderata in cazul pacientilor cu Hcol si HLp(a). De asemenea, in cazul femeilor aflate la menopauza cu nivele plasmatice mari ale Lp(a) se va avea in vedere terapia de substitutie estrogenica. Oricum, scopul major in abordarea terapeutica a pacientilor cu nivele plasmatice mari ale Lp(a) ramane diminuarea nivelului plasmatic al LDL Col.