FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI

HEMOSTAZA FIZIOLOGICA
Hemostaza spontan este un mecanism major de aprare local prin lezarea unui vaz de calibru mic sau mijlociu, care are ca scop oprirea sngerrii. Hemostaza are 4 etape: Timpul vasculo-plachetar sau hemostaza primar (provizorie), care cuprinde modificrile hemodinamice locale i formarea dopului plachetar. Acest dop este o soluie provizorie, care oprete pentru moment sngerarea. Coagularea sau timpul plasmatic sau hemostaza secundar, n care se activeaz factorii plasmatici ai coagulrii i se produce cheagul de fibrin care fixeaz dopul plachetar. Timpul trombodinamic sau retracia cheagului. Fibrinoliza i retunelizarea vasului. Fibrinoliza fiziologic se produce doar dup vindecarea leziunii vasculare.

Hemostaza primar
Hemostaza primar cuprinde 4 etape: Modificrile vasomotorii locale Aderarea plachetar Agregarea plachetar Metamorfoza vscoas

Modificrile vasomotorii locale: Se produc 3 fenomene: Vasoconstricia activ a vasului lezat printr-un reflex de axon care induce eliberarea de catecolamine din terminaiile simpatice perivasculare. Vasoconstricia scade pierderea de snge la nivelul leziunii i prin scderea vitezei permite aderarea i agregarea plachetelor. Aplatizarea vasului. Devierea sngelui din zona lezat spre esuturile vecine prin vasodilataia circulaiei colaterale.

Aderarea plachetar Trombocitele se fixeaz de fibrele de colagen dezvelite prin lezarea peretelui vascular. Aderarea este un proces pasic, fr consum de energie. La aderare particip: Colagenul din membrana bazal a vasului. Glicoproteinele IbIX de pe membrana plachetar. Factorul Von Willebrand care face puni ntre colagen i GP IbIX. Factorul Von Willebrand este un multimer proteic sintetizat n celulele endoteliale. n stare inactiv el circul legat de factorul VIII al coagulrii. Deficitele de aderare plachetar pot apare prin: Deficit de GP IbIX, caracteristic pentru distrofia trombocitar hemoragic. Lipsa factorului von Willebrand. Alterri structurale ale colagenului din carul unor vasculopatii. Agregarea plachetar n aceast etap, trombocitele care au aderat la fibrele de colagen stabilesc ntre ele legturi intime. Agregarea este un proces activ, cu consum de energie. Trombocitele se activeaz metabolic i sufer modificri conformaionale care duc la emiterea de pseudopode. Principalul inductor al agregrii este trombina, care se produce foarte rapid n zona vaselor lezate prin activarea cii extrinseci a coagulrii. Trombina se leag de un receptor membranar numit GP V care activeaz PLA2, plachetar. PLA2 elibereaz acidul arahidonic din fosfolipidele membranare. Prin reacii succesive se sintetizeaz TX A2. TX A2 activeaz PLC care descompune PIP n IP3 i DAG. IP3 stimuleaz eliberarea ionilor de Ca din granulele dense ale trombocitului. Calciul activeaz trombostenina (factorul plachetar 7) care este o protein contractil din citoscheletul celulei. Se produce retracia plachetei, cu emiterea de pseudopode i eliberarea unor mediatori din granulaiile trombocitare: ADP, serotonin. ntre pseudopode se formeaz puni de fibrinogen i ADP, care se fixeaz pe receptorul membranar GP IIbIIIa. Agregarea duce la formarea unui dop plachetar lax, fragil, nehemostatic pentru c punile de fibrinogen se rup uor i n reea exist ochiuri mari prin care trec plasma i elementele figurate.

Metamorfoza vscoas Trombina produs n cantitate mare pe calea intrinsec crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na i ap. Prin creterea volumului plachetar se astup spaiile dintre pseudopode i dopul alb devine hemostatic. Concomitent trombina se transform n fibrin, care fixeaz ferm dopul trombocitar de pereii vasului lezat. Dac dopul trombocitar nu este solidarizat prin fibrin, el este rupt la reluarea fluxului sanguin dup ce cedeaz vasoconstricia.

Hemostaza secundar sau coagularea

Pentru ancorarea trombusului la colagenul vascular se activeaz hemostaza secundar, care produce o reea rezistent la fibrin. Coagularea se activeaz pe dou ci: intrinsec i extrinsec. Calea intrisec se declaneaz prin adsorbia la nivelul endoteliului lezat a complexului format din f XII, HMWK i kalicrein. Calea extrinsec se declaneaz prin eliberarea din endoteliile lezate a tromboplastinei tisulare (f III), care activeaz proconvertina (f VII). Activarea n exces a coagulrii este mpiedicat de o serie de proteine serice cu rol de anticoagulani naturali: antitrombina 3 (AT3), proteinele C i S.

Retracia cheagului
Trombusul fibrinos proaspt format conine mult ser n ochiurile reelei de fibrin. Filamentele contractile de trombostenin realizeaz n cteva zeci de minute o contracie a trombocitelor, care induce retracia cheagului i eliminarea serului. Cheagul devine mai rezistent.

Fibrinoliza
Dup reparaia peretelui vascular, trombusul este nlturat prin fibrinoliz. Plasminogenul este o beta1-globulin sintetizat hepatic. Sub aciunea unor activatori el se transform n plasmin.

Activatorii plasminogenului sunt: Complexul f XII + HMWK + kalicrein. Unele serinproteaze denumite activatorii plasmatici i tisulari ai plasminogenului. Unele substane folosite terapeutic: streptokinaza i urokinaza. Excesul de plasmin este inactivat de antiproteaz, alfa2-antiplasmina. Plasmina descompune fibrina n fibrinopeptizi, denumii i PDF.

TULBURRILE HEMOSTAZEI PRIMARE

Deficitele de hemostaz primar produc sindroame hemoragipare de intensitate medie, rar severe. Aceste sindroame se manifest clinic prin peteii, sindrom purpuric i sngerri mucoase (epistaxis, gingivoragii, menometroragii). Hemostaza primar poate fi alterat n: Vasculopatii ereditare sau dobndite. Anomalii ale plachetelor, care pot fi: - calitative = trombocitopatii - cantitative = trombocitopenii Boala von Willebrand.

Vasculopatiile
Vasculopatiile sunt anomalii morfofuncionale vasculare caracterizate prin hemoragii. Purpura reumatoid Henoch-Schnlein Purpura reumatoid este o afeciune dobndit care apare la copii i tineri dup o angin cu streptococ beta-hemolitic. Manifestrile clinice includ: Febr ; Erupie purpuric mai ales n jumtatea inferioar a corpului ; Dureri articulare ; Dureri abdominale care pot mima abdomenul acut ; Insuficiene de organ, mai ales insuficiena renal acut.

Mecanismul este imunologic, printr-o reacie de hipersensibilitate de tip III.

Complexele imune care se formeaz conin Ag streptococice n exces. Se formeaz complexe imune circulante (CIC) de talie mic. Ele nu sunt captate n SRH, persist n circulaie i pot trece prin perei capilarelor, n anumite teritorii cu particulariti hemodinamice: Structuri adaptate pentru filtrare. Vase cu presiune hidrostatic mare. Vase cu curgere turbulent a sngelui. Zonele cu astfel de caracteristici sunt: capilarele tegumentare, sinoviale, glomerulare i intestinale. Depozitele de complexe imune declaneaz n esuturi cascada complementului. Se formeaz C3a i C5a (anafilatoxinele) care au efecte de activare a mastocitelor i chemotactic asupra PMN i monocitelor. Din PMN i monocite se elibereaz enzime i radicali liberi de oxigen care induc leziuni n pereii vasculari. Purpura se produce prin extravazarea hematiilor. Din mastocite se elibereaz histamina, PAF i ali mediatori ai inflamaiei care cresc permeabilitatea capilar i produc vasodilataie. Se produce n final o angeit difuz, nsoit de leziuni parenchimatoase. Scorbutul (Avitaminoza C) Vitamina C intervine n sinteza colagenului, inclusiv a colagenului din pereii vasculari. Dieta lipsit de vitamina C induce microleziuni vasculare. Este afectat i colagenul din ligamentul alveolo-dentar, ceea ce duce la pierderea dinilor. Teleangiectazia hemoragic ereditar (Rendu-Osler) Este o boal transmis autosomal dominant. Cauza este un defect de angiogenez a vaselor mici, mai ales a venulelor, care au leziuni segmentare: n anumite poriuni, pereii vaselor sunt foarte subiri, formai doar din endoteliu, fr tunic muscular i conjunctiv. Vasele sunt dilatate (angiectazii).

Cauzele hemoragiilor sunt: Fragilitatea mare a vaselor. Lipsa vasocontriciei. Deficitul de aderare trombocitar. Sindromul Ehlers-Danlos Aceast denumite reunete un grup de boli autosomale caracterizate prin tulburri ale sintezei de colagen. Manifestrile clinice cuprind: Hipermobilitate articular. Hiperelasticitate tegumentar. Uneori hemoragii prin afectarea colagenului din structua de rezistent vascular. n practic, cele mai importante tipuri sunt: Tipul 4 Este caracterizat prin absena colagenului de tip 3 care intr n structura de rezisten a arcului aortic i a peretelui intestinal. Pot apare anevrisme aortice, hemoragii digestive i rupturi ale peretelui intestinal. Tipul 6 Este caracterizat prin deficitul colagenic de hidroxilizin, care esre receptorul pentru factorul von Willebrand. Apar hemoragii musculare (hematoame) prin afectarea aderrii plachetare. Sindromul Marfan Este o afeciune transmis autosomal dominant caracterizat printr-o tulburare generalizat a sintezei de colagen de tip 1, cu manifestri n principal scheletice, cardiovasculare i oculare: Schelet fragil, degete lungi (arahnodactilie), hiperlaxitate articular. Defecte de perei vasculari, care pot antrena hemoragii mari, de exemplu la nivelul aortei. Valvulopatii. Subluxaie de cristalin. Purpura mecanic

Ea apare mai ales la persoane cu fragilitate vascular mare constituional, dup un timp mai lung petrecut n ortostatism. Staza venoas produce microleziuni vasculare prin creterea presiunii hidrostatice.

Trombocitopatiile
Sunt sindroame caracterizate prin: Numr de trombocite relativ normal. Alterri funcionale trombocitare. Hemoragii tegumentare (peteii, purpur) i mucoase. Distrofia trombocitar hemoragic sau sindromul Bernard Soulier Este o afeciune transmis autosomal recesiv caracterizat prin deficitul GP IbIX. Anomaliile funcionale sunt: Scade n principal aderarea trombocitelor. Defect de metamorfoz vscoas prin asocierea inconstant a deficitului de GP V. Posibil defect de coagulare deoarece GP IX este receptor pentru factorul f XI al coagulrii. Plachetele au aspect caracteristic: diametru mare (10-15 microni) i aspect limfocitoid, cu granulaiile dispuse central, dnd impresia unui nucleu. Trombastenia Glanzmann Este o boal transmis autosomal recesiv n care este alterat n principal agregarea plachetar. Se asociaz mai multe defecte: Deficitul sever de GP IIbIIIa induce deficitul de agregare plachetar. Se asociaz un deficit moderat de trombostenin (fp 7) care afecteaz reacia de eliberare a granulelor, emiterea pseudopodelor i retracia cheagului. Se asociaz deficite ale enzimelor glicolizei care induc o caren de ATP. Lipsete energia necesar pentru reacia de eliberare i agregarea. Trombocitopatiile prin tulburri de eliberare a mediatorilor Sunt un grup de sindroame transmise ereditar caracterizate prin lipsa unor granule sau prin tulburri de eliberare a granulelor din trombocite:

 Absena granulelor caracterizeaz sindromul plachetelor cenuii. Apare trombocitopenie i plachetele sunt mari, fr granulaii. Absena granulelor alfa induce deficit de aderare i agregare a trombocitelor.

Absena granulelor dense induce lipsa de Ca2+. Scade rspunsul plachetelor la TX A2, iar plachetele nu pot s emit pseudopode. Deficitul de expulzie se caracterizeaz prin prezena granulelor, dar ele nu pot fi eliminate deoarece exist anomalii pe calea acidului arahidonic. Trombocitopatiile dobndite n anumite boli grave apar secundar tulburri ale funciilor plachetare: Insuficiena renal cronic n IRC grav cresc n snge ureea i unii metabolii toxici (acidul guanidin-succinic) cu efect toxic asupra plachetelor. Trombocitemiile Trombocitemiile se caracterizeaz prin creterea numrului de trombocite peste 106/mmc prin proliferri mieloide maligne. Exemple de boli mieloproliferative sunt: Trombocitemia esenial. Leucemia granulocitar cronic. Policitemia vera. n aceste boli apar sindroame hemoragipare prin anomalii ale trombocitelor, cu scderea granulelor. Trombocitemiile pot induce i accidente trombotice prin exces de hemostaz. Bolile imunologice n mielomul multiplu i lupusul eritematos diseminat, paraproteinele sau CIC se ataeaz pe trombocite, blocnd GP i astfel inhib hemostaza primar. Trombopatiile medicamentoase Trombopatiile medicamentoase sunt mai frecvente n practica medical. Ele apar mai ales dup tratament cu aspirina, AINS i corticoizi care scad sinteza de PG. n acest fel scade sinteza TX A2 i expulzia mediatorilor. La bolnavii cu ateroscleroz cerebral i la cardiaci se utilizeaz antiagregantele plachetare (aspirin, dipiridamolul i ticlopidina) pentru prevenirea trombozelor.

Trombocitopeniile

Trombocitopeniile sunt sindroame caracterizate prin scderea numrului trombocitelor circulante sub 100 000/mmc. n practic pericolul de hemoragii apare la valori sub 50 000/mmc. Manifestrile clinice sunt: purpura, peteiile i hemoragiile mucoase. Dup origine, trombocitopeniile pot fi de cauz central sau periferic.

Trombocitopeniile de cauz central sunt caracterizare prin scderea produciei medulare de trombocite tinere (megatrombocite). Mecanismele sunt: Alterarea diferenierii trombocitare. Tulburri ale proliferrii precursorilor megakariocitari. Tulburri ale maturaiei precursorilor trombocitari. n trombocitopeniile de cauz periferic producia medular este normal, dar se scurteaz viaa trombocitelor n circulaie. Mecanismele sunt: Sechestrarea exagerat a trombocitelor periferice n splin. Distrugerea n circulaie a trombocitelor. Consumul exagerat al trombocitelor circulante.

A. Trombocitopeniile de cauz central

Acestea se produc prin tulburri ale trombocitopoiezei. Diferenierea procursorilor megakariocitari se face la cel cu celelalte linii medulare. Procesele de proliferare i maturare sunt complet diferite. Ele se fac prin endomitoz, adic se produc diviziuni repetate ale cromozomilor fr diviziunea nucleului. La fiecare dublare a cantitii de ADN, citoplasma megakariocitelor i dubleaz volumul. Nucleul crete mult (meganucleu) i ia un aspect neregulat, conopidiform. n final se ajunge la stadiul de megakariocit trombocitogen. El emite pseudopode care nconjoar capilarele din mduva hematogen. Pseudopodele ptrund n lumenul capilar. Din ele se rup fragmente care pleac n circulaie, numite megatrombocite. Megatrombocitele ajung n pulpa roie a splinei i sunt desfcute n circa 1000 de fragmente fiecare. Aceste fragmente sunt trombocitele sau palchetele. Dintre ele, cam 1/3 rmn n splin. Pentru trombocitopoieza normal sunt necesare o serie de condiii: Existena celulelor stem pluripotente (CSP) n numr normal n mduva hematogen.

 Sinteza normal a ADN. Endomitoze normale. Arhitectura normal a microcirculaiei din mduva hematogen. Dac aceste condiii nu sunt ndeplinite apar trombocitopeniile de cauz central.

Cele mai importante mecanisme ale trombocitopeniilor de cauz central sunt: Scderea numrului CSP CSP scad n anemia aplastic numit i aplazie medular sau insuficien medular global. De fapt se produce pancitopenie, dar semnul clinic evident este anemia i de aici vine numele de anemie aplastic. n funcie de mecanismul distrugerii CSP se descriu forme congenitale i dobndite: Anemia aplastic Fanconi Anemia aplastic Fanconi este forma congenital. Manifestrile apar n copilrie. Biologic se caracterizeaz printr-o anemie normocrom normocitar argenerativ asociat cu leucopenie i trombopenie severe. Bolnavul prezint i anomalii somatice: malformaii renale i scheletice, frecvent absena radiusului. Formele dobndite Formele dobndite apar n cursul vieii prin mecanisme imunologice sau toxice: Mecanismul imunologic presupune expresia unor autoantigene pe suprafaa CSP. mpotriva lor se produc autoanticorpi care distrug CSP. Unele substane industriale (benzenul) sau antibiotice (cloramfenicolul) sunt toxice pentru CSP. Tulburrile sintezei ADN Scderea sintezei de ADN poate s apar n mai multe circumstane: Anemiile megaloblastice Anemiile megaloblastice apar prin deficit de acid folic sau de vitamina B12. Scade sinteza bazelor pirimidinice i apare o pancitopenie la nivel medular. Alcoolismul cronic n alcoolismul cronic mecanismele sunt complexe:

 Apare un sindrom pluricarenial cu deficit de acid folic i de vitamina B12 care induc o tulburare a sintezei de ADN. Alcoolul inhib tetrafolat-reductaza. Se poate asocia ciroza hepatic alcoolic cu hipersplenism i sechestrare crescut de trombocite n splin. Iatrogen Tratamentul cu unele citostatice, de exemplu mercaptopurina, blocheaz sinteza de ADN.

Tulburri ale endomitozelor Ele sunt induse iatrogen prin tratamentul cu citostatice: Vinblastina i vincristina inhib mitozele prin blocarea fusului de diviziune. Citostaticele alchilante se leag de catenele ADN i blocheaz replicarea lui. Alterarea habitatului Modificarea structurii mduvei hematogene se produce n diverse situaii n care parenchimul medular este nlocuit cu alte tipuri de celule: Celule canceroase, de exemplu n leucemii acute, limfoame, mielom multiplu, metastaze ale altor cancere. Macrofage ncrcate cu diverse substane, cum se ntmpl n tezaurismoze: mucopolizaharise n boala Gaucher sau sfingomielin n boala Niemann-Pick. Procese de fibroz i scleroz a mduvei. Microorganisme, ca n TBC forma miliara sau bruceloza.

B. Trombocitopeniile de cauz periferic

Sechestrarea trombocitelor n splin n toate situaiile cu splenomegalie nsoit de hipersplenism se produce reinerea elementelor figurate n sinusurile venoase splenice dilatate, fr distrugerea lor. n snge apare pancitopenie. Sechestrare exagerat a trombocitelor i megatrombocitelor n splin apare n: Hipertensiunea portal care induce splenomegalie de staz, cel mai frecvent n ciroza hepatic.

 Infiltrarea splinei i apariia unei splenomegalii gigante n: leucemiile mieloide cronice, boala Hodgkin, talasemii, boala Gaucher.

Distrugerea trombocitelor n sngele periferic Se produce n special prin mecanism imunologic. Purpura trombocitopenic idiopatic Purpura trombocitopenic idiopatic (PTI) este o afeciune caracterizat prin trombocitopenie important. Dup evoluie se descriu PTI acute i cronice: PTI acut apare mai ales la copii, idiopatic sau n covalescena unor infecii virale (rubeol, rujeol, varicel). Se produc Ac antivirali care reacioneaz ncruciat cu structuri din membrana plachetar sau se formeaz CIC care se adsorb pe membrana trombocitelor. Plachetele sunt lizate prin activarea cascadei complementului. PTI cronic apare mai ales la aduli.Unele GP din membrana trombocitar (GP IbIX, GP IIbIIIa) devin non-self. Se produc Ac antitrombocit care le opsonizeaz i activeaz complementul. Frecvent autoanticorpii antitrombocit apar n cadrul unei boli autoimune, de exemplu LES. Purpura trombocitopenic prin sensibilizare la medicamente Unele medicamente se comport ca haptene. Ele se cupleaz cu proteine plasmatice i formeaz Ag complete care declaneaz un rspuns imun. Se formeaz CIC care se adsorb pe suprafaa plachetelor i activeaz complementul. Exemple de medicamente: chinina, chinidina, rifampicina, priamidonul. Consumul crescut de trombocite Fenomenul se produce n sindromul de CID (sau CIVD) care const ntr-o activare intens, sistemic i necontrolat a hemostazei primare, secundare i a fibrinolizei. Se consum trombocitele i factorii de coagulare i apare un sindrom hemoragic numit coagulopatie de consum.

Boala von Willebrand

Este un deficit de aderare plachetar produs prin lipsa unui factor plasmatic, factorul von Willebrand (fvW). Factorul VII plasmatic este un complex macromolecular formai din mai multe piese:

* VIIIc este componenta procoagulant, cu rol n calea intrinsec, sintetizat n special n hepatocite. Are greutate molecular mica. Sinteza este controlat de o gen de pe braul lung al cromozomului X. Lipsa VIIIc duce la o coagulopatie denumit hemofilia A. * FvW are rol n aderarea trombocitelor la fibrele de colagen. Are greutate molecular mare. FvW se sintetizeaz n celulele endoteliale i n megakariocite. Sinteza este codificat de o gen de pe cromozomul 12. * Componenta antigenic a f VIII. Exist o sincronizare a sintezei moleculelor de fvX i VIIIc n sensul c gena de pe cromozomul 12 care codific fvW derepreseaz gena de pe cromozomul X care codific sinteza de f VIIIc. S-au descris mai multe tipuri de boal von Willebrand: Tipul I Este cea mai frecvent form. Se transmite autosomal dominant. Se asociaz deficitul de sintez a fvW cu deficitul f VIIIc. Sunt afectate hemostaza primar i secundar. Tipul IIa Se transmite autosomal dominant. Celulele endoteliale sintetizeaz monomerii de fvW, dar exist un deficit de asamblare. Nu se formeaz polimerii fvW i scade aderarea plachetar.Nu este afectat sinteza de f VIIIc i de aceea hemostaza secundar decurge normal. Tipul IIb Cel mai frecvent se transmite autosomal dominant. Sinteza i ambalarea monomerilor de fvW se face normal, dar multimerii au anomalii de structur. Ei au o afinitate crescut pentru trombocite, care duce la scderea nivelului plasmatic al fvW, la aderare i agregare spontan a trombocitelor i la trombocitopenie. Hemostaza secundar este normal. Tipul III sau Is Se transmite autosomal recesiv i se manifest la homozigoi. Exist un deficit absolut de sintez a monomerilor de fvW care induce i scderea

sintezei de f VIIIc. Sunt afectate hemostaza primar i secundar. Este forma cea mai grav a bolii vW, de aceea se noteaz Is (tipul I sever).

TULBURRILE HEMOSTAZEI SECUNDARE

Coagulopatiile se produc prin: Deficitul izolat al unui factor al coagulrii, care se transmite ereditar. Deficitele asociate ale factorilor coagulrii, ntlnite n afeciuni dobndite.

Deficitele izolate prin anomalii gonozomale

Hemofilia A Boala se caracterizeaz prin anomalii ale factorului VIII al coagulrii. Anomaliile pot fi: Cantitative deficitul congenital de f VIIIc. Calitative anomalii de structur ale f VIIIc. Factorul VIIIc este componenta procoagulant a f VIII plasmatic. Gena pentru f VIIIc se afl pe cromozomul X, de aceea boala se manifest la brbat i este transmis de femeie. Este o afeciune recesiv X-linkat. Severitatea bolii este dat de procentul de f VIIIc sintetizat: Forma sever apare prin deleia genei care codific f VIIIc, situat pe braul scurt al cromozomului X. Nivelul plasmatic al f VIIIc este sub 1% din normal. Forma medie apare prin mutaii punctiforme sau prin inseria unui codon non-sens la nivelul genei. Nivelul plasmatic al f VIIIc este de 1-5% din normal. Forma uoar apare prin aceleai mecanisme. Nivelul plasmatic al f VIIIc este de 5-20% din normal.

 Forma frust apare la niveluri plasmatice ale f VIIIc de peste 20% din normal. Pacientul nu prezint sindrom hemoragipar spontan. n formele severe de boal hemoragiile apar de la natere, la secionarea cordonului ombilical. n timpul vieii apar sngerri spontane sau traumatisme minore. Semnele clinice tipice pentru bolnavii hemofilici sunt hematoamele musculare i hemartrozele. Hemartrozele netratate pot duce n timp la ankiloza articulaiei respective, mai frecvent cot sau genunchi. Leziunile tegumentare sngereaz caracteristic n doi timpi, pentru c hemostaza primar funcioneaz normal.

Pot apare i sngerri mucoase (epistaxis, gingivoragii) la strnut, tuse, periajul dinilor. n formele uoare sau fruste nu apar sngerri spontane sau traumatisme uoare. Manifestrile apar doar la intervenii stomatologice sau chirurgicale. Hemofilia B Este produs prin deficitul congenital al f IX. La fel ca hemofilia A, este o afeciune recesiv X-linkat, de aceea boala este transmis la femei i se manifest clinic la brbai. Hemofilia B este mai rar i mai puin grav dect hemofilia A.

Deficitele izolate prin anomalii autosomale

Hemofilia C Este produs prin deficitul congenital de f IX. Hemofilia C este mai rar i mai uoar dect hemofilia A. Manifestrile clinice i modificrile biologice sunt asemntoare. Hemofilia Hageman Este o afeciune foarte rar, produs prin deficitul congenital de f XII. Boala este latent, nu produce sindrom hemoragipar. Diagnosticul se face doar prin testele de hemostaz. Lipsa manifestrilor clinice se explic prin faptul c f XI se activeaz i n lipsa f XII, prin ataarea direct la colagen. Parahemofiliile

Sunt boli foarte rare, cu manifestri asemntoare cu hemofiliile, dar mai uoare. S-au descris deficite congenitale de f X (Stuart-Prower), f VII (Owren), f V (Alexander), f II (protrombin). Deficitul congenital de fibrinogen n funcie de severitatea deficitului s-au descris hipo sau afibrinogenemii congenitale. Ambele deficite sunt transmise autosomal recesiv i se manifest prin sngerri grave nc de la natere. Prognosticul lor este grav. Sunt afectate hemostaza primar i cea secundar.

Deficitele asociate ale factorilor coagulrii

Deficitele asociate sunt dobndite. Ele apar n: Hipovitaminoza K. Insuficiena hepatic acut (hepatita fulminant) sau cronic (ciroza hepatic) Sindromul de CIVD Hipovitaminoza K Vitamina K are structur naftochinonic i este necesar n sinteza hepatic a factorilor II, VII, IX i X. n organism ea ajunge sub form de: Vitamina K1 care provine din vegetale. Vitamina K2 sintetizat de flora intestinal. Menadion, produs farmaceutic de sintez. Vitamina K este liposolubil i se absorbe mpreun cu lipidele. Absorbia se produce n principal n ileon. Absorbia depinde de integritatea morfofuncional a mucoasei intestinale i de prezena srurilor biliare. n enterocite ea intr n structura kilomicronilor. Sub aceast form ajunge la ficat. n microsomi ea se transform din forma naftochinonic n forma activ, epoxidul de vitamin K. Acesta activeaz o carboxilaz care ataeaz grupri carboxil (COOH) la acidul glutamic care se gsete la captul amino-terminal al factorilor coagulrii II, VII, IX i X. Radicalul glutamil se transform n acid gama-carboxiglutamic, care d celor patru factori afinitate pentru ionii de calciu. Prin punile de Ca factorii

coagulrii se pot fixa de fosfolipidele membranei trombocitare, participnd la cascada coagulrii. Hipovitaminoza K poate apare prin afectarea aportului, absorbiei, transportului i utilizrii acestei vitamine. Scderea aportului Apare n urmtoarele situaii: La persoanele cu alimentaie srac n vegetale. La pacienii care primesc tratament antibiotic oral de lung durat care sterilizeaz flora intestinal, de exemplu pacienii cu ciroz hepatic.

Deficitele de absorbie Deficitul de absorbie a vitaminei K apare n: Sindroamele de colestaz produse de: calculi n calea biliar principal, cancer de cap de pancreas, tumori de ci biliare, ciroz biliar primitiv. Diverse sindroame de malabsorbie: insuficiena pancreasului exocrin, boala Crohn. Afectarea transportului spre ficat Transportul vitaminei K spre ficat este afectat n sindroamele de hipertensiune portal care duc la deschiderea unturilor porto-cave: ciroz hepatic, tromboza venei porte. Sngele portal ocolete ficatul, trecnd n circulaia sistemic. Tulburarea utilizrii Deficitul de utilizare a vitaminei K apare n insuficiena hepatic acut sau cronic: hepatitele acute fulminante i ciroza hepatic. n aceste situaii ficatul nu mai transform vitamina K din forma nafto n epoxi. Iatrogen Metabolismul vitaminei K poate fi afectat i prin tratamentul cu anticoagulante orale: Dicumarolii sunt analogi structurali inactivi ai vitaminei K, de origine vegetal. Warafina este un produs sintetic care inhib reducerea epoxidului i blocheaz ciclul intrahepatic al vitaminei K.

Insuficiena hepatic n insuficiena hepatic deficitele de coagulare au mecanism complexe. Factorii coagulrii sunt afectai n special prin: Deficitul de sintez hepatic. Alterarea metabolismului vitaminei K. Hiperfibrinoliza primar. Mai rar sindromul de CIVD.

Coagularea intravascular diseminat Sindromul de coagulare intravascular diseminat (CIVD sau CID) este de o mare gravitate pentru c el reprezint activarea sistemic i necontrolat a hemostazei i fibrinolizei, mai ales n vasele mici. Declanarea CIVD se poate face pe calea intrinsec sau extrinsec. Declanarea pe calea intrinsec Activarea generalizat a coagulrii pe calea intrinsec se produce cnd apar leziuni endoteliale ntinse. n zonele de endoteliu lezat se activeaz intens trombocitele i factorii coagulrii. Leziunile endoteliale apar n: Stri de oc cu hipoxie tisular i endotelial grav. oc toxico-septic cu germeni gram negativi sau gram pozitivi. Cantiti mari de CIC care apar n reacii imune patologice i ader la endotelii. Declanarea pe calea extrinsec Calea intrinsec a coagulrii se activeaz prin eliberarea n circulaie a unor cantiti mari de tromboplastin tisular (f III). Eliberarea tromboplastinei tisulare se poate produce n urmtoarele situaii: Accidente obstetricale: dezlipire de placent, embolie amniotic, retenie de ft mort, mola hidatiform. Hemoliza important. LAM 3 (leucemia acut promielocitar).

 Tumori, traumatisme sau intervenii chirurgicale n teritorii bogate n f III cum sunt plmnii i creierul. Alte cancere ntinse, cu metastaze. Consecinele CIVD sunt: Activarea n microcirculaie a aderrii i agregrii plachetare i a coagulrii, cu producerea de microtromboze. Efectele trombozelor sunt: - Necroze n parenchime cu insuficien multiorganic. - Anemie hemolitic microangiopatic. Un sindrom hemoragic produs prin consumul rapid al factorilor plasmatici ai coagulrii i prin trombocitopenie. Din acest motiv sindromul de CIVD se mai numete coagulopatia de consum.

Hiperfibrinoliza secundar, declanat ca un rspuns la activarea n exces a coagulrii. Hiperfibrinoliza secundar agraveaz hemoragiile. n acelai timp nivelul crescut al plasminei activeaz sinteza de bradkinin care produce vasodilataie i hipovolemie prin creterea permeabilitii capilare. Evoluia se face spre oc. n final sindromul CIVD asociaz: Hemoragii grave. Necroze tisulare multiple. Insuficiena organelor interne. Stare de oc.

SINDROAMELE DE HIPERFIBRINOLIZ
Sunt sindroame caracterizate prin activarea n exces a plaminei. Ele pot apare primar sau secundar. Hiperfibrinoliza primar

Hiperfibrinoliza primar apare fr activarea prealabil a coagulrii. Condiiile de apariie sunt: Ciroza hepatic. Deficitul congenital de alfa2-antiplasmin. Interveniile chirurgicale laborioase pe esuturi care conin cantiti mari de t-PA: plmn, pancreas, prostat, uter. Hiperfibrinoliza secundar Hiperfibrinoliza secundar se produce n CIVD. Ambele tipuri de hiperfibrinoliz au manifestri identice, reprezentate n principal de hemoragii. Diagnosticul diferenial se face prin contextul clinic i prin teste de laborator. O diferen este c n CIVD trombocitele sunt mult sczute, iar n hiperfibrinoliza primar numrul lor este normal.

TULBURRILE PRIN EXCES DE HEMOSTAZ

Sindromul de CIVD Acest sindrom reprezint o activare n exces sistemic a hemostazei. Boala trombotic Boala trombotic reprezint o activare n exces localizat a hemostazei. Tromboza reprezint formarea local, n interiorul unui vas sanguin, a unui dop fibrinoplachetar. Consecinele unei trmboze depind de: Felul vasului: arter sau ven. Trombozele arteriale sunt mai periculoase prin ischemia acut produs. Gradul obstruciei lumenului: obstrucia complet este foarte grav, putnd s produc necroze. Teritoriul afectat: cele mai grave sunt trombozele din circulaia cerebral i coronar, pentru c n aceste teritorii circulaia arterial este de tip terminal. Factorii favorizani ai bolii trombotice sunt:

 Anomaliile de perete vascular, cel mai frecvent ateroscleroza. Leziunile endoteliale induc activarea local a hemostazei. Anomaliile de flux sanguin, cum sunt turbulenele care se produc frecvent la bifurcaii. Hipervscozitatea sanguin care apare la pacienii deshidratai, cu poliglobulii sau cu gamapatii monoclonale: macroglobulinemia Waldenstrm, boala lanurilor grele. Staza sanguin ntr-un teritoriu, mai frecvent la nivelul venelor membrelor inferioare, n imobilizri prelungite la pat sau la pacienii cu varice.

Trombocitozele Trombocitozele se caracterizeaz prin creteri tranzitorii ale numrului de trombocite la valori de 500 000 1000 000/mmc. Creterea numrului de trombocite circulate se produc prin: Creterea produciei medulare, stimulat de IL3 produs de unele LT. Scderea stocrii splenice, aprut dup splenectomie, n stri postagresive (infecii grave, traumatisme, hemoragii) sau n unele cancere. Hiperestrogenismul Hiperestrogenismul apare n perioada sarcinii sau la femeile care folosesc anticoncepionale orale. Estrogenii n exces cresc sinteza de factori ai coagulrii i cresc n acest mod riscul de accidente trombotice.