Congres SRATI 2010

0
PRINCIPII GENERALE DE FARMACOLOGIE
Noiuni de farmacocinetic. Aplicaii clinice
la farmacocinetica i farmacodinamia
anestezicelor intravenoase
Ioana Grigora
Farmacocinetica este studiul cantitativ al absorbiei, distribuiei, biotrans
formrii i eliminrii medicamentelor. Deci, ea studiaz soarta unui medica
ment n organism de la administrarea sa i pn la eliminarea sa.
Farmacocinetica poate f defnit ca ceea ce organismul face unui medi
cament, spre deosebire de farmacodinamie, care reprezint ceea ce medi
camentul face organismului.
Farmacocinetica utilizeaz modele matematice pentru a descrie i mai
ales, pentru a putea prevedea concentraia unui drog n funcie de timp
dup administrarea sa. Studierea relaiei dozconcentraie a unui medica
ment n diverse stri fziologice i patologice ajut clinicianul la modularea
administrrii drogului, astfel nct s rezulte concentraii optime n orga
nism. Nivelele plasmatice optime ale unui medicament nseamn maximum
de efect terapeutic cu minim de efecte secundare.
Principii de farmacologie
Efectul unui medicament este determinat de disponibilitatea acestuia ntr
un compartiment (spaiu teoretic de distribuie) pentru a se combina cu
receptorii asupra crora acioneaz pentru a produce efectul specifc. Dis
ponibilitatea unui medicament este infuenat de transportul moleculelor
prin membranele biologice, gradul legrii de proteinele plasmatice i tisula
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
10
re, fuxul sanguin la nivelul locului de aciune i de metabolizarea i elimi
narea medicamentului.
Pentru a produce un efect dorit, medicamentul trebuie s traverseze
membranele celulare, adic dou straturi fosfolipidice. Traversarea acestor
membrane se poate face prin transport pasiv sau activ. Difuziunea ntrun
mediu apos este un proces pasiv, determinat de un gradient de presiune
hidrostatic sau osmotic de o parte i de alta a unei membrane. Prin acest
proces moleculele hidrofle traverseaz membrana la nivelul porilor mem
branari. Diametrul mediu al acestor pori este de 4 A, ceea ce explic de
ce doar moleculele mici sunt transportate n acest fel. Transportul activ se
face prin intermediul unui transportor. Este un proces selectiv, saturabil i
consumator de energie. Realizeaz transportul unui medicament mpotriva
unui gradient electrochimic sau de concentraie. Difuziunea facilitat este
un proces ce apeleaz la un transportor, dar nu consum energie i respect
gradientele de concentraie. Este un proces selectiv i saturabil. Pinocitoza
permite trasportul substanelor cu greutate molecular mare. Moleculele
sunt nglobate n vezicule i astfel traverseaz membrana.
Biodisponibilitatea
n anestezie, cu excepia anestezicelor inhalatorii, majoritatea medicamen
telor sunt administrate intravenos n bolus sau n perfuzie. Prin acest mod de
administrare medicamentul ptrunde n torentul sanguin n totalitate (deci,
biodisponibilitate imediat i 100%) i poate ajunge la locul de aciune.
Biodisponibilitatea unui medicament este apreciat msurnd concentra
ia plasmatic a medicamentului n funcie de timp. Curba obinut dup
administrarea intravenoas este considerat etalon (100%). Comparativ cu
ea este posibil de determinat biodisponibilitatea rezultat din alte ci de
administrare. De exemplu, administrarea intramuscular sau subcutan
realizeaz o biodisponibilitate de 7080% datorit resorbiei incomplete
sau metabolizrii locale pariale. Administrat pe cale oral, un medicament
are o biodisponibilitate mult mai sczut, n jur de 1020%, datorit mai
multor factori: n primul rnd are loc o absorbie incomplet, mai ales n
cazul moleculelor puin liposolubile i cu greutate molecular mare. Une
le medicamente nu pot traversa bariera intestinal, de exemplu curarele
sau aminoglicozidele, i, de aceea, au biodisponibilitate 0 n administra
rea oral. Alt motiv pentru biodisponibilitatea mai mic a medicamentelor
administrate oral este degradarea parial nainte de a ajunge n circula
ia sistemic. Aceasta apare n msur mai mic n lumenul intestinal, ct
mai ales cu ocazia primului pasaj hepatic. Morfna administrat oral este
Congres SRATI 2010
11
glucuronoconjugat la primul pasaj hepatic, astfel biodisponibilitatea sa de
vine 10%. Propranololul sufer hidroxilare la primul pasaj hepatic, astfel
biodisponibilitatea sa la administrarea oral este 20%. Trecerea de la trata
mentul oral la tratamentul intravenos cu propranolol presupune scderea
dozei de 5 ori. Administrarea pe cale rectal duce la o absorbie incomplet
i variabil a medicamentului, de exemplu, metohexital i la o metabolizare
parial la primul pasaj hepatic, naintea ptrunderii n circulaia sistemic.
Administrarea sublingual evit efectul primului pasaj hepatic i scurteaz
timpul de ptrundere n circulaia sistemic, de exemplu, buprenorfna, ni
fedipina, nitroglicerina .a.). Administrarea transcutan a unor medicamente
permite realizarea unei absobii lente, constante i continue, de exemplu,
nitroglicerina, scopolamina, fentanylul, xilina.
Legarea de proteinele plasmatice
Ajuns n snge, medicamentul se distribuie n organism. n snge, medica
mentul se gsete liber, dizolvat n apa plasmatic, legat de proteinele plas
matice (albumine, 1 glicoproteine sau amndou) sau pe elementele fga
rate ale sngelui. Proteinele plasmatice favorizeaz absorbia de la locul de
administrare (im,sc, sau intrarectal), prin scderea concentraiei substanei n
faza apoas a plasmei. Proteinele au rol de transportor. Efectul farmacologic
al unui medicament depinde de fraciunea sa liber i nu de fraciunea legat
de proteine. Fraciunea liber poate difuza prin peretele capilar i ajunge la
locul de aciune. Legarea de proteinele plasmatice este un proces reversibil,
guvernat de legea aciunii maselor. Fracia liber realizeaz efectul farmaco
logic, iar fracia legat realizeaz un depozit cu eliberare continu a medica
mentului pentru realizarea unui nou echilibru. Medicamentele care sunt acizi
slabi (de ex., thiopentalul) se leag preponderent de albuminele plasmatice, n
timp ce medicamentele baze slabe (de ex., analgeticele centrale, anestezicele
locale tip amid) se leag mai ales de 1 glicoproteine.
Legarea de proteinele plasmatice este un fenomen deosebit de variabil.
Din pcate, nu poate f prezis legarea plasmatic a unui medicament dup
structura sa chimic sau dup proprietile fzice. Gradul legrii de pro
teine este infuenat de numeroi factori fziologici sau patologici. Vrsta
infueneaz legarea de proteine, aceasta find relativ sczut la nounscui
i ntro oarecare msur i la btrni. Legarea poate f mai mic la femei
dect la brbai, poate f sczut n sarcin. Febra i variaiile pHului pot
infuena numrul de situsuri disponibile pentru legare.
Competiia pentru legarea de proteinele plasmatice poate apare ntre dro
guri i substane endogene sau ntre diverse medicamente. Unele substane
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
12
endogene (de ex, bilirubina neconjugat, acizii grai liberi) pot scdea le
garea de albumine, deci crete fracia liber a medicamentului. Competiia
ntre diverse droguri pentru legarea de proteinele plasmatice poate scdea
gradul legrii unui medicament sau al ambelor.
Numeroase stri patologice infueneaz legarea de proteine a drogurilor.
n caz de hipoalbuminemie (insufcien hepatic, renal, denutriie sever)
fracia liber a unor medicamente crete (de ex., thiopental, benzodiazepi
ne). Concentraia plasmatic a 1 glicoproteinelor crete n postoperator,
n cancer, infecii acute, infarct acut de miocard, obezitate, neoplazii.
Scderea gradului de legare a unui medicament de proteinele plasmatice,
de exemplu, prin dislocarea temporar de ctre alt medicament, crete con
centraia plasmatic a fraciei libere, crete concentraia sa la nivel tisular
i astfel crete efectul sau durata sa de aciune. Scderea legrii de proteine
a unui drog poate complica interpretarea concentraiei sanguine msurate,
care msoar drogul att liber, ct i legat. De exemplu, un nivel plasmatic
al fenitoinului de 20g/ml la un pacient uremic cu legare sczut poate f
asociat cu semne de toxicitate medicamentoas, fenomen absent la un pa
cient normal cu acelai nivel plasmatic.
Rapiditatea injectrii intravenoase a unui drog cu legare mare de prote
inele plasmatice poate infuena intensitatea efectului acestuia. n timpul
injectrii intravenoase rapide a unui astfel de medicament, capacitatea de
legare a proteinelor din volumul limitat de snge n care se face injectarea
rapid este depit, ceea ce va duce la realizarea unei concentraii crescute
a fraciei libere a drogului. Astfel, la nivelul esuturilor bogat vascularizate
va rezulta o concentraie crescut a drogului. n timpul injectrii intrave
noase lente, drogul va avea posibilitatea s se amestece cu un volum mai
mare de snge, deci, coninnd mult mai multe situsuri de legare proteic,
deci, vor rezulta concentraii plasmatice mai mici a fraciei libere, farmaco
logic active a drogului respectiv. Acest fenomen de efect farmacologic mai
intens sau mai prelungit dup injectarea intravenoas rapid comparativ cu
injectarea lent a fost demonstrat pentru thiopental i diazoxid. De aceea,
la pacienii cu capacitate de legare proteic sczut este mai prudent de
injectat medicamentele cu legare crescut mai lent dect normal.
Difuziunea tisular
Depinde de proprietile fzicochimice ale medicamentului i de proprie
tile esutului respectiv (pH, intensitatea perfuziei tisulare, .a.). n general,
un medicament vehiculat n snge difuzeaz n toate esuturile. n fecare
esut exist un echilibru ntre fraciunea liber i fraciunea legat a medi
Congres SRATI 2010
13
camentului. Forma liber tisular este n echilibru cu forma liber plasmatic
a aceluiai medicament.
esuturile organismului se pot clasifca n patru categorii n funcie de
intensitatea perfuziei tisulare. Grupul I se refer la esuturi foarte vasculari
zate: creier, inim, plmni, fcat, rinichi, glande endocrine., grupul II la e
suturi mai puin vascularizate: muchi scheletici, piele, grupul III la esuturi
slab vascularizate: esutul adipos i grupul IV la esuturi cu vascularizaie
neglijabil: oase, dini, tendoane, ligamente, cartilaje, fanere. Intensitatea
fuxului sanguin ctre esuturi infueneaz rapiditatea cu care un medica
nent poate ajunge ntrun anumit esut. De exemplu, thiopentalul ajunge
la creier foarte repede i produce pierderea contienei dup injectarea iv
datorit perfuziei intense a esutului cerebral, n schimb acumularea n e
sutul adipos este lent datorit perfuziei sczute a acestui esut.
Cantitatea de medicament care este stocat ntrun esut depinde de ma
sa esutului i capacitatea drogului de a se concentra acolo. Afnitatea dro
gului pentru un anumit esut este descris de coefcientul de partiie esut/
snge i care reprezint raportul ntre cantitatea de drog din esut i din
snge atunci cnd este atins starea de echilibru. De exemplu, coefcientul
de partiie lipide/snge pentru thiopental este 11, adic thiopentalul va tre
ce din snge ctre esuturi att timp ct concentraia n esutul adipos este
mai mic dect de 11 ori concentraia sanguin.
Redistribuia unui medicament ntre esuturi
Continund exemplul thiopentalului, dup injectarea intravenoas n scurt
timp se ajunge la echilibru ntre concentraia sanguin i cea din esuturile
bogat vascularizate, datorit ratei crescute a perfuziei tisulare, masei relativ
mici a acestui compartiment i coefcientului mic de partiie. n continuare
concentraia plasmatic scade datorit redistribuiei ctre alte esuturi, iar
thiopentalul prsete esuturile bogat vascularizate i revine n snge, de
unde va f redistribuit ctre alte esuturi care nu au atins nc echilibrul. n
primele 5 minute de la injectare, aproape toat cantitatea de drog se redis
tribuie ctre esutul muscular, explicnd trezirea rapid dup administrarea
acestui drog.
Modifcarea perfuziei tisulare infueneaz semnifcativ distribuia dro
gurilor. Scderea debitului cardiac prin insufcien cardiac sau hemoragie
afecteaz perfuzia tisular, scade volumul de distribuie a drogului i duce la
apariia de concentraii plasmatice crescute. Compensarea fziologic n ase
menea stri tinde s menin perfuzia organelor vitale prin sacrifcarea altor
teritorii (vasoconstricie n teritoriul splanhnic i adipos). Astfel la nivelul
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
14
esuturilor adecvat perfuzate pot apare concentraii toxice ale medicamen
tului. Distribuia ctre alte esuturi nu va scdea concentraia plasmatic
crescut, pentru c perfuzia n aceste esuturi este sczut.
Constanta de disociere
Majoritatea medicamentelor utilizate n anestezie sunt fe acizi slabi (bar
bituricele), fe baze slabe (analgeticele centrale, anestezicele locale). Distri
buia acestor substane se face prin difuziunea pasiv a formei neionizate.
Concentraia ionilor de hidrogen (pHul sanguin) infueneaz proprietile
fzicochimice ale medicamentului (solubilitatea, coefcientul de partiie li
pide/ap, .a.) i proprietile celulare (potenialul de membran, permea
bilitatea membranei, .a.). Fiecare medicament are o constant de disociere
specifc (pKa). La un pH egal cu constanta de disociere, 50% din moleculele
unei substane se gsesc sub form ionizat. n cazul substanelor ce se
comport ca acizi slabi, creterea pHului ( mediu alcalin) determin cre
terea fraciei ionizate a medicamentului. n cazul bazelor slabe, scderea
pHului (mediu acid) determin creterea fraciei ionizate a medicamentu
lui. Numai forma neionizat este sufcient de liposolubil pentru a traversa
membranele celulare. Proporia ntre forma ionizat i neionizat a unui
medicament este depentent, deci, de pH i de constanta pKa de disociere a
medicamentului respectiv. n funcie de pKa specifc al medicamentului re
spectiv, repartiia sa va f diferit n mediul intracelular (mai acid) i mediul
extracelular (mai neutru). Anestezicele locale se comport ca baze slabe.
Fracia neionizat este cea care traverseaz membranele celulare, iar fracia
ionizat este forma farmacologic activ. Concentraia intracelular a formei
ionizate a anestezicului local este mai mare intracelular dect n sectorul
extracelular, n timp ce concentraia formei neionizate, difuzibile este egal
de o parte i de alta a membranei.
De reinut c metodele analitice de msurare a concentraiei plasmatice
a drogurilor determin cantitatea total de drog i nu difereniaz ntre
fractia ionizat i cea neionizat.
Volumul de distribuie
Distribuia tisular este apreciat prin determinarea volumului aparent de
distribuie.Volumul aparent de distribuie este defnit ca volumul fctiv n
care se distribuie un medicament pentru a realiza aceiai concentraie cu
cea plasmatic. Se exprim n litri sau litri/kg greutate corporal. Cel mai
mic volum de distribuie posibil este volumul plasmatic. Nu exist limit
Congres SRATI 2010
1
superioar. Un volum de distribuie crescut semnifc faptul c medicamen
tul posed o mare afnitate pentru esuturi n general sau pentru un anume
esut, n mod specifc. Volumul de distribuie depinde n primul rnd de
medicamentul administrat i nu de greutatea individului.
Modaliti de eliminare
Eliminarea unui medicament din organism corespunde dispariiei formei ac
tive. Unele medicamente se elimin neschimbate prin urin sau bil (curare
le), n timp ce majoritatea sufer biotransformare cu apariia de metabolii,
majoritatea inactivi.
Calea principal de eliminare a drogurilor anestezice (hipnotice, analge
tice centrale, anestezice locale) este metabolismul hepatic. Metabolizarea
determin o scdere a concentraiei plasmatice a medicamentului, favori
znd eliberarea sa de la locul de aciune. Metabolizarea hepatic permite
transformarea drogurilor liposolubile n compui hidrosolubili, care pot f
fltrai la nivel glomerular i/sau excretai la nivel urinar sau biliar.
Un numr de anestezice (suxametoniu, procaina, mivacurium, .a.) sunt
direct hidrolizate n plasm prin colinesterazele plasmatice.
Pentru unele medicamente folosite n anestezie exist i o metabolizare
extrahepatic, accesorie: metabolizarea la nivelul mucoasei intestinale (clor
promazina, isoprenalina), metabolism renal (dopamina), metabolism pulmo
nar (procaina).
Metabolizarea hepatic
Se caracterizeaz prin dou tipuri de reacii: reacii de faza I (oxidare, re
ducere, hidroliz) i reacii de faza II (reacii de conjugare sau acetilare).
Metabolizarea unui drog presupune parcurgerea unui tip de reacii, dar cel
mai frecvent parcurgerea secvenial a ambelor tipuri.
Reaciile de faza I au loc n majoritate n reticulul endoplasmatic al hepa
tocitelor sub infuena enzimelor microsomale, reacii catalizate de mono
oxigenaze. Acest sistem este extrem de nespecifc i funcioneaz ca un
transportor de electroni. Enzima terminal a sistemului este o hemoprotein,
citocromul P450; acesta fxeaz oxigenul molecular, transport electronii
provenii de la NADPH i oxideaz medicamentul fxat pe situsul activ. Hi
droliza este o alt reacie de faza I, responsabil de metabolizarea esterilor
i amidelor. Hidroliza este de asemenea, dependent de enzimele microzo
male, dar ea poate avea loc i n plasm (prin colinesterazele plasmatice),
la nivelul jonciunii neuromusculare (acetilcolinesterazele) sau la nivelul
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
16
citoplasmei hepatocitelor (hidroliza lidocainei prin amidaze).
Reaciile de faza II constau n formarea de compui ntre droguri sau
metaboliii lor rezultai din reaciile de faza I i acidul glucuronic, realiznd
glucuronoconjugarea, dar i sulfoconjugare sau glucoconjugare. Glucuro
noconjugarea este catalizat de o enzim microzomal, glucuroniltrans
feraza, care asigur transferul acidului glucuronic pe substratul neconjugat
(medicament sau substrat endogen). Glucuronoconjugarea d natere la
metabolii acizi cu un pKa sczut (acizi puternici), ceea ce crete hidroso
lubulitatea lor i astfel favorizeaz eliminarea lor. Cea mai mare parte din
metaboliii rezultai din reaciile de faza II sunt inactivi, cu excepia anumi
tor matabolii acetilai (de ex., Nacetil procainamida). Activitatea enzimelor
microzomale poate f crescut sub infuena unor substane, numite induc
tori enzimatici. Aceti inductori (barbituricele, alcoolul) sunt responsabili
de creterea activitii sistemului monooxigenazelor (citocromul P450) i a
glucuronoconjugrii.
Excreia medicamentelor
Toate anestezicele intravenoase i/sau metaboliii lor sunt eliminate n urin i/
sau bil. Calea de eliminare, bil sau urin, depinde de greutatea molecular a
medicamentului sau a metaboliilor si. Produii cu greutate molecular mic
sunt eliminai preferenial prin urin, n timp ce cei cu greutate molecular
mare sunt eliminai prin bil (Dtubocurarin, unele antibiotice).
Eliminarea renal se face prin fltrare glomerular, secreie la nivelul tubu
lui proximal i difuziune la nivelul tubului distal. Filtrarea glomerular este
responsabil de eliminarea fraciei libere, nelegate de proteinele plasmati
ce. Secreia la nivelul tubului proximal se face sub form de anioni (acizii
slabi) sau cationi (bazele slabe), deci privete fracia liber a drogurilor sau
a metaboliilor. Difuziunea la nivelul tubului distal implic acizii, care sunt
excretai n urina alcalin i bazele care sunt excretate n urina acid.
Excreia biliar implic molecule polarizate, cu greutate molecular mare.
Medicamentele eliminate preponderent prin bil sunt secretate activ de he
patocite n canaliculii biliari. Dup excreia biliar, medicamentul ajuns n
lumenul intestinal poate f resorbit (ciclul enterohepatic). Excreia biliar
este calea preferenial de eliminare a anumitor medicamente (de ex., ri
fampicina).
Ci minore de eliminare a medicamentelor sunt prin saliv, transpiraie,
lapte i lacrimi.
Congres SRATI 2010
17
Modele farmacocinetice
Sunt utilizate pentru a descrie comportamentul unui medicament n orga
nism. Sunt structuri ipotetice, realizate cel mai frecvent prin determinri
repetate ale concentraiei plasmatice a drogului respectiv, i care permit
precizarea comportamentului unui medicament o dat introdus ntrun sis
tem biologic. esuturile i organele care au caracteristici farmacocinetice
comune (intensitatea perfuziei tisulare, solubilitatea medicamentelor, .a.)
sunt grupate mpreun, realiznd un compartiment.
Modelul unicompartimental consider organismul ca o structur omogen,
n care distribuia medicamentului se face instantaneu n ntregul comparti
ment, din care se elimin o proporie constant de drog n unitatea de timp.
Timpul de njumtireeliminare este intervalul de timp necesar pentru ca
concentraia plasmatic s scad la jumtate. Este util cunoaterea timpu
lui de njumtireeliminare a unui medicament pentru a preciza intervalul
dintre administrri pentru a obine o stare de echilibru i pentru estimarea
acumulrii n timp a drogului.
Modelul bicompartimental este aplicabil majoritii medicamentelor uti
lizate n anestezie. Scderea concentraiei plasmatice se realizeaz n dou
faze. Prima faz corespunde fazei de distribuie a medicamentului din sec
torul intravascular n sectorul tisular. A doua faz, mai lent corespunde
eliminrii din organism a medicamentului. Pentru a explica acest compor
tament bifazic, organismul este divizat teoretic n dou compartimente: un
compartiment central, reprezentat de snge i esuturile bogat vascularizate
i un compartiment periferic, reprezentat ce celelalte esuturi. Modelul bi
compartimental permite calcularea timpului de njumtire distribuie i a
timpului de njumtireeliminare.
Modelul tricompartimental (compartiment central, periferic superfcial,
periferic profund) este aplicabil comportamentului unor droguri anestezice
intravenoase. n acest model drogul este injectat ntrun compartiment cen
tral din care se face i eliminarea. Din compartimentul central drogul trece
reversibil n dou compartimente periferice cu comportamente diferite: un
compartiment periferic superfcial, care are echilibrare rapid cu compar
timentul central, i un compartiment profund, care are echilibrare lent
cu compartimentul central. Astfel, n acest model exist 3 volume de distri
buie (central, periferic superfcial i periferic profund) i trei clearanceuri
(clearance intercompartimental rapid, clearance intercompartimental lent i
clearanceul de eliminare).
Exist droguri care se comport n concordan cu modelul bicompar
timental i altele cu modelul tricompartimental. Este interesant c uneori
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
18
un drog se poate comporta bicompartimental la un pacient i tricomparti
mental la un altul. Evoluia n funcie de timp a concentraiei unui medi
cament ntrun asemenea model (uni, bi sau tricompartimental) permite
descrierea unor parametri ca timp de njumtire, volum de distribuie,
clearance, parametri eseniali pentru o administrare judicioas a unui me
dicament. Pn de curnd timpul de njumtireeliminare era principalul
parametru farmacocinetic de predicie a duratei de aciune a unui anestezic.
Dar numai n modelul unicompartimental timpul de njumtireeliminare
reprezint timpul n care concentraia drogului se njumtete, deoarece
eliminarea este singurul proces care duce la scderea concentraiei n com
partimentul central i unic, de altfel. Dar majoritatea drogurilor utilizate n
anestezie sunt lipofle, de aceea se comport n concordan cu un model
multicompartimental. De aceea, pentru multe droguri anestezice eliminarea
i sau metabolizarea pot avea contribuie minor n scderea concentraiei
drogului i terminarea efectului acestuia. Cea mai mare contribuie la sc
derea concentraiei n compartimentul central o are distribuia intercom
partimental.
Pentru a nelege mai bine comportamentul anestezicelor n concordan
cu modelul multicompartimental a fost creat conceptul de timp de njum
tire dependent de context (context-sensitive half-time). Efectele dispozi
iei plasmatice a anestezicului variaz ca amplitudine i durat i depind de
gradientele de concentraie a anestezicului ntre diferitele compartimente
de distribuie a drogului. De exemplu, n prima parte a administrrii conti
nue i constante a unui drog lipofl factorii de distribuie vor tinde s scad
concentraia plasmatic pe msur ce situsurile nesaturate din esuturile
periferice capteaz anestezicul. Mai trziu, o dat cu ntreruperea adminis
trrii drogul se ntoarce din esuturile periferice i are tendina s creasc
concentraia plasmatic. Astfel, efectul relativ al redistribuiei drogului fa
de eliminarea sa variaz n timp i variaz de la un anestezic la altul. Tim
pul de njumtire dependent de context descrie durata de timp necesar
pentru ca concentraia sanguin a drogului s scad la jumtate dup o
administrare de o anumit durat. Acest parametru poate f calculat utili
znd o simulare computerizat a unui model multicompartimental de distri
buie a drogului. Astfel, acest concept sugereaz c timpul de njumtire
dependent de context crete pe msur ce crete durata de administrare
a drogului. Acest fenomen nu este descris de timpul de njumtireeli
minare. Timpul de njumtire dependent de context este crescut n cazul
fentanylului i thiopentalului. n cazul fentanylului, drogul care este elimi
nat prin metabolizare hepatic este rapid nlocuit de drogul care vine ctre
snge din esuturile periferice. Astfel, cu toate c fentanylul are un timp
Congres SRATI 2010
10
de njumtireeliminare mai scurt dect sufentanylul (462 vs 577 minu
te) timpul de njumtire dependent de context este mult mai lung dect
al sufentanylului la o infuzie de 2 ore. Trecerea fentanylului din esuturile
periferice ntrzie scderea concentraiei plasmatice. Dei timpul de nju
mtire dependent de context al thiopentalului este asemntor cu cel al
propofolului dup infuzie de scurt durat, cum crete durata administrrii
timpul de njumtire dependent de context al thiopentalului crete foarte
rapid, n timp ce cel al propofolului rmne relativ constant, de fapt crete
foarte puin la durate mari de administrare. Aceast diferen de compor
tament a propofolului fa de thiopental este explicat prin metabolizarea
hepatic rapid a propofolului i prin rata lent e revenire n plasm din
situsurile tisulare. Alfentanylul a fost intens promovat pn de curnd ca
agent opioid de elecie n chirurgia ambulatorie datorit timpului de n
jumtireeliminare foarte scurt (111 minute comparativ cu 577 minute
pentru sufentanyl). Dar, cu toate c are timpul de njumtireeliminare de
5 ori mai lung dect alfentanylul, sufentanylul are timpul de njumtire
dependent de context mai scurt dect al alfentanylului dup administrarea
de pn la 8 ore. Aceasta se explic prin volumul de distribuie extrem de
mare al sufentanylului. Astfel dup terminarea infuziei concentraia plas
matic scade nu numai prin metabolizare, ci i prin trecerea continu ctre
compartimentele periferice. n schimb, alfentanylul are un volum mic de
distribuie, ceea ce face ca la sfritul infuziei redistribuia s nu joace un
rol n scderea concentraiei plasmatice.
Timpul de njumtire dependent de context nu descrie rapiditatea tre
zirii, ci durata de timp n care concentraia sanguin scade la 50%. Durata
trezirii depinde i de ali factori. De exemplu, dac n timpul anesteziei con
centraia sanguin a anestezicului este meninut puin deasupra nivelului
de trezire (anestezie superfcial), atunci durata trezirii este scurt. Dac
concentraia plasmatic a anestezicului este meninut mult deasupra nive
lului la care apare trezirea, durata trezirii va f lung.
Aplicaii clinice
Capacitatea de a prezice efectele drogurilor anestezice depinde de nele
gerea proprietilor lor terapeutice i a comportamentului lor n organism.
Aceast nelegere este condiia esenial pentru conceperea regimului e
administrare a unui anestezic i crete probabilitatea (nu certitudinea) ob
inerii unui efect terapeutic dorit. Scopul oricrei administrri a unui drog
este obinerea unei concentraii terapeutice la locul de aciune. Aceasta se
obine prin intersecia dintre proprietile farmacocinetice i farmacodina
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
20
mice particulare drogului respectiv i particularitile fziologice i patologi
ce ale acelui pacient. Astfel rspunsul terapeutic la o anumit concentraie
a drogului este descris de efectele farmacodinamice ale acelei combinaii
specifce, particulare, unice drogpacient. Exist o larg variabilitate a ca
racteristicilor farmacocinetice i farmacodinamice la fecare pacient n par
te, ceea ce determin ca n practica clinic s existe o larg variabilitate a
relaiei dozrspuns.
Ideal prin administrarea unui anestezic se dorete obinerea rapid a unei
concentraii efciente la locul de aciune, deci, la nivelul creierului. Apoi
n funcie de intensitatea variabil a stimulului nociceptiv se va crete sau
scade corespunztor concentraia anestezicului. Iar la sfritul anesteziei
concentraia de drog trebuie s permit o trezire rapid. Administrarea tra
diional n bolusuri repetate se nsoete de mari variaii ale concentraiei
sanguine a drogului. Astfel concentraia plasmatic, i implicit, concentraia
la locul de aciune se gsete frecvent, dac nu majoritatea timpului, n
afara domeniului terapeutic. Utilizarea pompelor de infuzie n anestezie a
apropiat foarte mult maniabilitatea anestezicelor intravenoase de cea a an
estezicelor inhalatorii permind varierea rapid a dozelor i a efectelor n
condiii de securitate.
Modelul farmacocinetic cel mai simplu, unicompartimental deschis, ne
permite o abordare logic i obiectiv a calculrii dozelor. Doza de ncrcare
reprezint doza iniial dintrun drog pentru a atinge o anumit concen
traie plasmatic i depinde de volumul de distribuie. Prin administrarea
repetat a unui drog se ajunge la un nivel plasmatic constant, atunci cnd
rata administrrii drogului egalizeaz rata eliminrii sale din organism. Cnd
se ajunge la starea de echilibru, rata eliminrii drogului depinde de clearan
ceul plasmatic al drogului respectiv. Pentru majoritatea drogurilor interva
lul dintre administrri trebuie s fe egal cu timpul de njumtireelimina
re. Dac administrarea este mai frecvent, apare acumularea progresiv i
creterea progresiv a concentraiei drogului. Dac administrarea se face la
intervale prea mari apar perioade de timp n care concentraia plasmatic
scade sub nivelul terapeutic minim. Administrarea intermitent a drogu
lui nseamn realizarea unor oscilaii ale concentraiei plasmatice, adic n
unele perioade drogul nu este efcace (concentraie prea sczut) sau n
altele apare uoar toxicitate (nivele prea crescute). Administrarea n per
fuzie continu elimin aceste fuctuaii ale concentraiei plasmatice, scade
cantitatea de medicament administrat i duce la un mai bun (constant)
efect terapeutic.
Perfuzarea continu se poate face dup mai multe scheme. Administra
rea cu o rat constant realizeaz o concentraie plasmatic, care depinde
Congres SRATI 2010
21
doar de clearanceul medicamentului, dar efectul terapeutic este atins dup
aprox. 4 timpuri de njumtire. Administrarea poate f bifazic: doza de
ncrcare administrat ca bolus, urmat de perfuzia cu o rat constant.
Doza de ncrcare permite atingerea rapid a concentraiei terapeutice. n
modelul multicompartimental bolusus iniial trebuie s satureze toate com
partimentele, nu numai cel central, cci altfel redistribuia ctre celelalte
compartimente va scdea concentraia plasmatic sub nivelul optim.
Perfuzia continu secvenial se bazeaz pe modelul bicompartimental:
administrarea continu cu o rat mai crescut iniial va duce la saturarea
compartimentului central, iar o rat mai sczut de administrare ulterioar
va satura compartimentul periferic. Acest mod de administrare nu expune
pacientul dozei iniiale mari de ncrcare, iar atingerea concentraiei plas
matice terapeutice se va face mai lent.
Perfuzia cu o rat variabil const din administrarea unei doze iniiale de
ncrcare, urmat de perfuzarea cu o rat care scade continuu, exponenial,
care compenseaz pentru trecerea drogului n compartimentul periferic i
eliminarea sa.
Studierea unor modele farmacocinetice tot mai complexe a permis elabo
rarea unor scheme complexe de administrare, scheme aplicate n adminis
trarea continu asistat de calculator.
Deci, farmacocinetica este deosebit de util n nelegerea i aplicarea mo
dului de administrare al medicamentelor. ns precizia matematic adus
de modelele farmacocinetice, teoretice este confruntat cu variabilitatea
specifc sistemelor biologice, deci, variabilitatea de la un pacient la altul.
De aceea, clinicianul trebuie s confrunte continuu modul de administrare
al unui medicament, bazat pe datele teoretice cu efectul clinic obinut i s
ajusteze dozele n consecin.
BIBLIOGRAFIE
1. Stoelting R, Hillier S. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Injected and Inhaled Drugs, n R.
Stoelting, S. Hillier: Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, Lippincott William&Wilkins,
2006, p.323.
2. Hudson RJ, Henthorn TK. Basic Principles of Clinical Pharmacology, n PG Barash, BF Cullen, RK Stoel
ting: Clinical Anesthesia, Lippincott Williams&Wilkins, 2006, p.247274.
3. Hillier SC, Mazurek MS. Monitored anesthesia care, n PG Barash, BF Cullen, RK Stoelting: Clinical
Anesthesia, Lippincott Williams&Wilkins, 2006, p.12461260.
4. Schnider TW, Minto CF. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Principles of Drug Action n Evers AS,
Maze M: Anesthetic Pharmacology, Churchill Livingstone 2004, p. 320.
5. Shafer SL, Flood P, Schwin DA. Basic Principles of Pharmacology n: Millers Anesthesia, 7th Edition,
Churchill Livingstone 2009.
Subiecte i lectori pentru cursurile EDA
22