CURSUL NR.

CHIMIOTERAPIA
Tratamentul chimioterapic are ca scop distrugerea celulelor tumorale diseminate n ntreg organismul utiliznd unul sau mai muli ageni citostatici. Descoperirea medicamentelor citostatice s-a produs ntmpltor, cnd cu ocazia expunerii accidentale la azot de iperit s-a constat reducerea adenopatiilor i aplazia medular secundar. Din acel moment s-au sintetizat multe medicamente citostatice, ultimile dou decenii aducnd mari progrese n precizarea locului chimioterapiei n tratamentul cancerului. Citostaticele sunt medicamente cu efect general asupra celulelor organismului, eficacitatea lor se bazeaz pe diferena de susceptibilitate dintre celulele maligne i cele normale. Citostaticele acioneaz asupra celulelor cu rat rapid de proliferare, ceea ce explic afinitatea pentru tumorile maligne, care au o rat de multiplicare mult mai mare dect esuturile normale. otui esuturile normale cu turno!er rapid"mdu!a hematogen, tegumentele, fanerele, epiteliul tubului digesti!, gonadele# sunt mai intens afectate de efectul citostaticelor, consecina fiind o toxicitate mai frec!ent i mai intens pe aceste esuturi " toxicitate hematologic, alopecie, grea, !rsturi, mucozit, diaree, infertilitate, etc#. La alegerea unui protocol de chimioterapie se va ine cont de urmtoarele aspecte: stadiul bolii, tipul histologic i gradul de difereniere al tumorii maligne, vrsta i starea biologic pacientului, afeciunile asociate. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR $. $geni alchilani %. $geni antimicrotubuli C. $ntimetabolii D. Deri!ai de platin &. $geni care interacioneaz cu topoizomeraza '. $geni tumorali noi A. AGENI ALCHILANI ( acioneaz prin alchilarea acizilor nucleici, cu rupturi ale moleculei de $D) i realizarea de legturi ncruciate ntre dou catene sau ntre dou puncte ale aceleai catene de $D). $cumularea leziunilor determin citotoxicitate prin blocarea replicrii $D)ului dar i efecte mutagene, teratogene, cancerigene a unor reprezentani ai acestei clase de medicamente. *unt chimioterapice specifice de ciclu celular, acionnd n toate fazele acestuia. +nstalarea rezistenei la un agent alchilant determin rezisten i la celelalte medicamente din aceast clas. ,. Deri!ai de azot mutar- -ecloretamina, Clorambucil, -elfalan .. /xazofosforine- Ciclofosfamida, +fosfamida 0. $ziridine- hiotepa, -itomicin 1. $lchilsulfonai- %usulfan 2. $nalogi structurali ai purinelor- Dacarbazina, 3rocarbazina, emozolomid 4. Deri!ai de nitrozuree- $C)5, %C)5, CC)5, 'otemustin

B. AGENI ANTIMICROTUBULI- acioneaz n mitoz la ni!elul microtubulilor mpiedicnd di!iziunea celular. *unt citostatice de faz -. ,. $lcaloizi de !inca" mpiedic polimerizarea microtubulilor#- 6incristin, 6inblastin, 6indesin, 6inorelbin .. axani" mpiedic depolimerizarea microtubulilor#- 3aclitaxel, Docetaxel 0. &stramustin C. ANTIMETABOLII *unt analogi ai metaboliilor normali"purine, pirimidine#, acionnd competiti! la ni!elul situsului de legare al acestora sau se substituie acestora n complexe moleculare a!nd ca rezultat funcionare anormal a celulei tumorale. *unt citostatice specifice de faz. ,. $ntagoniti ai acidului folic- -etotrexat, &datrexat .. $nalogi ai purinelor- 4 hioguanin, 4 -ercaptopurin, $zatioprin, 3entostatin, $llopurinol, 7idroxiuree, 'ludarabin 0. $nalogi pirimidinici - 'luoropirimidine8 2 'luorouracil, 'loxuridina, Capecitabina, egafur, 5racil ftorafur - Citozinarabinozid - 9emcitabina D. DERIVAI DE PLATIN $ceste medicamente conin n structura lor un atom de platin, care realizeaz o legtur ncruciat n interiorul lanului de $D), mpiedicnd replicarea sa. :eprezentanii sunt8 Cisplatin, Carboplatin, /xaliplatin. E. AGENI CARE INTERACIONEAZ CU TOPOIZOMERAZA $ntitopoizomerazicele mpiedic desfacerea topoizomerazei din legtura cu $D)-ul i realizeaz permantizarea acestui complex. ;n acest mod sunt perturbate replicarea i transcrierea $D)-ului. opoizomeraza de tip + se fixeaz pe o singur caten de $D), n timp ce topoizomeraza ++ se fixeaz pe ambele catene de $D). ,. Deri!ai de epipodofilotoxine- &toposid, eniposid" antitopoizomerazice +# .. $nalogi ai camptotecinului- +rinotecan, opotecan" antitopoizomerazice ++# 0. $ntibiotice antineoplazice" antitopoizomerazice ++# 8 $ntracicline" Daunorubicin, Doxorubicin, &pirubicin, idarubicin#< %leomicina. F. AGENI ANTITUMORALI NOI ,. $ngiostatin- inhib creterea tumoral prin blocarea formrii de noi !ase de snge .. rastuzumab- anticorp monoclonal care inhib creterea celulelor tumorale care supraexprim 7&:. la pacientele cu cancer mamar metastatic. 0. :ituximab- anticorp monoclonal orientat mpotri!a antigenului CD.= de pe suprafaa limfocitelor %, indicat n limfoamele non7odg>in . MECANISMUL DE ACIUNE A CITOSTATICELOR Cele mai multe celule maligne trebuie s intre n ciclul celular pentru a fi distruse de chimioterapie"C- # i radioterapie": #. Celulele maligne sunt distruse prin iniierea apoptozei, rareori prin necroz direct. -utaii pe calea inducerii apoptozei poate conduce la chimio i radiorezisten. -

Categorii de citostatice n funcie de aciunea n raport cu ciclul celular8 )&*3&C+'+C& D& '$?@ 8 a# Clasa +- )&*3&C+'+C& D& C+CA5- distrug celulele care nu sunt n di!iziune, adic celule maligne n faza 9=- steroizi, deri!ai de platin, antibiotice antineoplazice cu excepia bleomicinei. b# Clasa +++- *3&C+'+C& D& C+CA5 C&A5A$:- pot produce distrucii n toate fazele ciclului celular- ageni alchilani. $ceste citostatice, ambele, au din punct farmacocinetic o curb linear doz-rspuns8 cu ct cantitatea de citostatic este mai mare cu att crete fracia de celule distruse. *3&C+'+C& D& '$?@ (Clasa ++- au efect doar ntr-o anumit faz a ciclului celular. $cestea ating o limit n capacitatea de a distruge celulele, efectul lor este o funcie care depinde de concentraie i timp. Deasupra unui anumite doze orice cretere nu determin un efect mai distructi!. Dac concentraia drogului este meninut peste o perioad de timp, oricum mai multe celule intr n faza specific i !or fi distruse. -area maBoritate a citostaticelor acioneaz n mai mult de o singur faz celular, inclusi! cele specifice de faz8 Citostatice Citostatice dependente Citostatice Citostatice dependente de faza * de faza dependente de faza dependente de faza 9. 9, Antimeta oli!i " Alcaloi#i $e %inca 8 'leomicina A(para)ina#a Capecitabina 6inblastin +rinotecanul corticosteroizii CCtarabina 6incristin -itoxantrona Doxorubicina 6inorelbina opotecanul 'ludarabina 3odophilotoxine 8 'loxuridina &toposid 9emcitabina eniposid 7idroxiureea Ta&ani " -etotrexat 3aclitaxel 3rocarbazina docetaxel hioguanina prednisonul Citostaticele de clasa + sunt utilizate n tratamentul tumorilor cu proliferare mai lent, iar acela de clasa ++ i +++ sunt eficiente n tratamentul tumorilor cu rat de proliferare rapid. MECANISMUL DE RE*ISTEN+ LA CITOSTATICE Celulele maligne sunt temporar rezistente la C- n timpul fazei 9=. / rezisten primar i permanent la citostatice este prezent la aproximati! ,D ,="4#-,="E# celule, dar se poate dez!olta rapid i sub aciune extern. $cest mecanism de rezisten nu cuprinde doar apoptoza ci i amplificarea sau mutaia unor structuri int" enzime, proteine capabile s modifice structura $D)#, sau dez!oltarea unor mecanisme de excreie rapid extracelular a citostaticului din celula malign. 7eterogenitatea celulelor dintr-o tumoare malign, ca urmare a instabilitii genetice, este responsabil de rezistena primar la C- , ct i de cea sur!enit n timpul tratamentului C- i : n care se selecioneaz celule rezistente la tratament.

-ecanisme de rezisten la un singur citostatic8 ,. enzimele c ! "#lice $%n! in!en$ $!im%l !e n a cataboliza citostaticul n cauz8 dihidrofolat reductaza pentru metotrexat, deaminaza pentru citarabin, glutation pentru inacti!area agenilor al>ilani. .. &ezi$!en' l in(i"i!#&ii )e !#*#iz#me& z+" +rinotecan, &toposid# poate aprea prin scderea accesului drogului la enzim, alterarea structurii sau acti!itii acesteia, i creterea reparrii $D) ca urmare a aciunii proteinei multidrug (resistance. 0. c&e,!e&e *&#)%c'iei )e *&#!ein+ )e !& n$*#&! care nltur citostaticul din celul " -etotrexat i -D:#. -ecanisme de rezistena multidrog" -D:#8 m*li-ic &e .enei m)&-/ cu producerea unei 93-3 ,E=, cu rol n eliminarea citostaticelor din celula malign. &ste descris acest mecanism n cazul expunerii la antracicline, alcaloizi de !inca, actinomicin, dar nu i pentru alte clase de citostatice " ageni al>ilani, antimetabolii#. %locantele de calciu sunt capabile s restabileasc sau s blocheze mecanismul acesta " !erapamil, amiodaron, fenotiazide,ciclosporina#. 0. *ie)e&e mec ni$m%l%i )e in)%ce&e *#*!#zei ,. ,RINCI,IILE 'IOLO-ICE DE ADMINISTRARE A CITOSTATICELOR8 - Doza de citostatic se exprim pe m0, deoarece se coreleaz mai bine n acest caz cu debitul i rata de perfuzie renal i hepatic"organe cu rol n detoxifierea medicamentelor citostatice#. - D#z #*!im+ reprezint diferena dintre curba doz-rspuns a esuturilor tumorale i a celor normale, care este apropiat de doza de citostatic maxim compatibil cu supra!ieuirea. - C%&" )#z+- &+$*%n$ sau doz- efect au aspect sigmoid i reprezint relaia ntre doza administrat i efectul terapeutic sau toxic corespunztor. - R *#&!%l !e& *e%!ic este raportul dintre doza maxim tolerat i doza minim eficient, cu o !aloare de ,,2 pentru maBoritatea citostaticelor. - / anumit doz de citostatice produce )i$!&%.e&e cel%i ,i *&#cen! )e cel%le tumorale, i nu a aceluiai numr de celule maligne. - Aa tumorile solide care au o curb de cretere de tip gompertzian" forma curbei este de tip sigmoid#, coeficientul de cretere !ariaz cu !olumul tumoral, a!nd !aloarea maxim la un !olum tumoral de 0EF din !olumul maxim posibil. Coeficientul de cretere este maxim n perioada subclinic a e!oluiei tumorii maligne, n cazul micrometastazelor, bolii reziduale microscopice. - ;ntre coeficientul de cretere i efectul chimioterapiei exist o relaie direct de interdependen. Cu ct coeficientul de cretere este mai mare cu att eficiena chimioterapiei este mai mare. 3entru a a!ea efect curati!, chimioterapia trebuie dat astfel nct s se obin o distrugere celular de model logaritmic" ,-log->ill este de G=F,iar pentru .-log->ill distrucia celular este de GGF#. Ca urmare e-ec!%l m 1im l c(imi#!e& *iei e$!e 2n $i!% 'iile c% 3#l%m !%m#& l mic4 "# l+ $%"clinic+5 mic&#me! $! ze. - Ri!m%l )e )mini$!& &e !&e"%ie $+ -ie cel m i $c%&! *#$i"il, dar care s permit refacerea esuturilor normale - In!en$i! !e )#zei reprezint cantitatea de citostatic administrat pe unitatea de suprafa i n timp" mgHm.H sptmn#.

Re)%ce&e )#zei )e ci!#$! !ic cu .=F poate compromite rezultatul tratamentului, scade rata de !indecare la 2=F. De cele mai multe ori se prefer temporizarea timp de cte!a zile a tratamentului pentru refacerea tabloului hematologic astfel nct se pot administra dozele optime. Aa ne!oie se utilizeaz factori de cretere 9-C*', 9--C*'# pentru profilaxia i tratamentul neutropeniilor se!ere"secundare chimioterapiei# care netratate pot conduce la decesul bolna!ului i mpiedic continuarea chimioterapiei.

,RINCI,II -ENERALE DE ADMINISTRARE A C.IMIOTERA,IEI ,. Citostaticele se administreaz n $o#ele ma&im tolerate, reducerea acestora pn la o treime poate compromite tratamentul. .. *copul este obinerea unui efect tumoricid maxim moti! pentru care se administreaz (cheme terapeutice pe $urata mai multor #ile " asigur un contact prelungit cu celulele tumorale# i ntr-o anumit/ (ucce(iune n funcie de mecanismul lor de aciune, de incompatibilitatea dintre ele i toxicitatea asociat. 0. ;n polichimioterapie se folosesc medicamente cu mecani(me $e ac!iune $i0erite pentru a pre!enii apariia rezistenei. 1. *unt de preferat (chemele intermitente administrate la .,-.I zile fa de cele continue. $dministrarea intermitent permite refacerea celulelor normale cu meninerea efectului citotoxic pe celulele maligne dac se respect inter!alul optim de tratament. $plicarea terapiei la inter!ale mai mari de timp este urmat de creterea numrului de celule tumorale la un ni!el mai mare dect cel iniial, terapia fiind ineficient, cu instalarea chimiorezistenei. $dministarea continu determin un efect citotoxic eficace pe celulele tumorale dar cu supresia prelungit a celulelor normale cu efecte toxice uneori se!ere. 2. A$mini(trarea tre uie (/ 0ie 1n$elun)at/" 4-,. luni#, numrul de cicluri de chimioterapie administrate are ca scop obinerea remisiunii complete a bolii sau pentru cazurile la care se indic chimioterapie paliati! pn la progresia bolii. 4. ,olichimioterapia este superioar monoterapiei, deoarece permite distrugerea maxim a ct mai multor linii celulare tumorale, ncetinind astfel dez!oltarea de celule chimiorezistente. ,RINCI,IILE ,OLIC.IMIOTERA,IEI8 ,. 'iecare medicament utilizat n combinaie trebuie s aib eficien maxim .. -ecanismele de aciune trebuie s fie diferite 0. Dozele trebuie s fie optime, administrate ntr-o anumit ordine n funcie de toxicitatea i interaciunile medicamentoase dintre ele 1. &!itarea toxicitii cumulati!e 2. )u se administreaz medicamente care prezint rezisten ncruciat FACTORI CARE INFLUENEA*+ NE-ATI2 C.IMIOTERA,IA ,. %ariera hemato-encefalic pe care citostaticele obinuite nu o pot depi compromite efectul chimioterapiei n cazul metastazelor cerebrale. -etastazele n organele sanctuar- testicul, creier- sunt sursa recderilor bolii maligne care a fost chimiotratat. .. Dimensiunile mari ale tumorilor la care, datorit irigaiei deficitare, citostaticele aBung cu dificultate. 0. :itmul lent de proliferare al tumorii maligne, care include un numr mare de celule n faza 9= insensibile la citostatice.

1. *ensibilitate natural sczut la citostatice i apariia rezistenei la citostatice n cursul tratamentului. INDICAII ALE C.IMIOTERA,IEI umori chimocurabile, uneori chiar n stadii a!ansate de boal8 - %oala trofoblastic gestaional- coriocarcinom" rat de !indecare mai mare de G=F# umori maligne testiculare" peste E2F curabile prin chimioterapie# - Aimfomul %ur>itt - Aimfomul 7odg>in" peste 2=F curabile cu tratament chimioterapic# - Aa copii8 Aeucemia acut limfoblastic, tumora Jilms, sarcomul &King, limfomul non7odg>in, rabdomiosarcomul, retinoblastomul" curabile 2=F sau mai mult prin chimioterapie# - Cancer de rinofaringe nedifereniat - Cancerul o!arian, leucemia acut la aduli"chimiocurabile ,2-.=F# umori curabile, radioterapia i H sau chirurgia se asociaz cu chimioterapie adBu!ant8 /steosarcomul :abdomiosarcomul Cancerul mamar Cancerul colorectal umori maligne chimioresponsi!e dar puin curabile8 Cancer de col uterin Cancer de endometru Cancer gastric Cancer mamar a!ansat Aimfoame non7odg>in de grad sczut umori cerebrale Cancer pulmonar nonsmall Cancer !ezical umori puin chimioresponsi!e n stadii a!ansate8 -elanomul malign metastazat Cancere digesti!e a!ansate Cancere /:A a!ansate Cancer renal Cancer tiroidian Cancer de prostat Cancer pulmonar nonsmall metastatic

TI,URI DE C.IMIOTERA,IE Dup momentul i modul administrrii citostaticelor, n raport cu celelalte metode de tratament" chirurgia, radioterapia # i rezultatul terapeutic, se disting urmtoarele posibiliti 8 a#chimioterapie de inducie b#chimioterapie neoadBu!ant c#chimioterapie adBu!ant 4

d#chimioterapie de ntreinere e#chimioterapie curati! f#chimioterapie paliati! a#Chimioterapia $e in$uc!ie reprezint tratamentul citostatic administrat pacienilor cu cancere a!ansate i la care nu exist alt alternati! terapeutic. &ste aplicat n special n cazul leucemiilor cu scopul de distruge ct mai rapid un numr ct mai mare de celule neoplazice. &ste utilizat i n cazul tumorilor solide n scopul micorrii dimensiunilor tumorii, n situaia n care clinic cazul este depit radiochirurgical din punct de !edere a radicalitii. *e adreseaz tumorilor inoperabile cu scopul de a le recon!erti n tumori operabile. 5lterior n funcie de rspunsul obinut se pot indica i celelalte metode de tratament sau pentru meninerea lui se administreaz chimioterapie de ntreinere. b#Chimioterapia neoa$3u%ant/ este indicat n scopul micorrii tumorii nainte de chirurgie sau radioterapie radical"naintea tratmentului local ca prim intenie terapeutic#. $re ca efect i inhibarea creterii celulelor de la periferia tumorii, diminund posibilitatea desprinderii acestora i metastazrii acestora intraoperator. *-a demonstrat c celulele de la periferia tumori sunt cele mai agresi!e, a!nd rol important n apariia recidi!elor locale i reutelor prin metastaze. 3ermite aprecierea chimiosensibilitii in !i!o a celulelor maligne, a!nd rol n aBustarea tratamentului citostatic n funcie de chimiosensibilitatea tumorii. &xemplu, osteosarcoamele chimiotratate neoadBu!ant, operate, !or fi chimiotratate adBu!ant cu acelai protocol de C- dac sunt chimiosensibile sau se schimb protocolul de C- pentru cele mai puin chimiosensibile. c#Chimioterapia a$3u%ant/ se utilizeaz dup tratament chirurgical sau radioterapie radical n scopul distrugerii bolii reziduale microscopice locale sau posibilelor micrometastaze la distan. Chiar n cazurile stadializate curabile iniial, la care se efectueaz radioterapie sau chirurgie radical, Bumtate din acestea au deBa micrometastaze. $cestea sunt responsabile de eecul terapeutic considerat iniial curati!. $stfel la pacienii cu cancere aparent localizate, dar la care mar>erii de histoprognostic prezint risc pentru metastazare, se recomand chimioterapia adBu!ant, care poate distruge celulele tumorale restante n organism. $ceasta trebuie aplicat precoce, imediat dup tratamentul locoregional radioterapic sau chirurgical. d#Chimioterapia $e 1ntre!inere are scopul de a menine rspunsul terapeutic obinut de chimioterapia de inducie . e#Chimioterapia curati%/ are ca scop !indecarea unor afeciuni fr utilizarea altor metode terapeutice sau se pot obine remisiuni complete prin asocierea cu alte tratamente. Din prima categorie amintim urmtoarele afeciuni8 A$A, limfom 7odg>in, cancer testicular, coriocarcinomul. ;n a doua categorie sunt incluse8 osteosarcomul, cancerul mamar, o!arian, bronhopulmonar cu celule mici, cancerul epidermoid anal, laringian, sarcomul &King. f#Chimioterapia paliati%/ se adreseaz cazurilor de boal a!ansate, metastazate, relurilor de e!oluie, la care se ncearc ncetinirea bolii pentru prelungirea supra!ieuirii sau are doar rol de ameliorare a simptomatologiei.

COM,LICAII ALE C.IMIOTERA,IEI8 ,. $l doilea cancer aprut dup chimioterapia cu ageni alchilani. $cetia au proprieti teratogene, mutagene, cancerigene8 3rocarbazina, Clorambucil, -elfalan" leucemie acut secundar la femeile cu neoplasm mamar tratate cu acest medicament#, deri!ai de nitrozuree. .. *terilitate secundar chimioterapiei- depinde de doza de citostatic, !rsta femeii, fiind mai frec!ent la femei. 0. Depresie imunologic. CONTRAINDICAIILE C.IMIOTERA,IEI8 ,. 3acieni n stadiul terminal" indice de performan 0-1#, comatoi, .. *tatus biologic precar8 insuficien medular recent"anemie, leucopenie, trombocitopenie se!ere# insuficien renal, hepatic, cardiac importante"necesit e!itarea citostaticelor care au toxicitate pe organul afectat#, dezechilibru hidroelectrolitic i acidobazic. 0. :adioterapie extins pe schelet 1. 6rsta peste E2 ani 2. Aipsa de cooperare din partea pacientului sau refuzul de a efectua chimioterapie 4. Chimiorezistena tumorii E. Caexie neoplazic ADMINISTRAREA CITOSTATICELOR" SISTEMIC+4 asigur rspndirea citostaticului n ntreg organismul dar cu efecte toxice secundare mai mari. *e face prin administrarea medicaiei pe cale intra!enoas, n bolus sau n perfuzie. *e asociaz cu o toxicitate mai mare dect cea aprut n cazul administrrii regionale a citostaticelor. RE-IONAL+- asigur creterea expunerii la citostatic n tumoare, cu efect citostatic redus pe e!entuale celule tumorale n restul organismului. *e asociaz cu o toxicitate secundar redus fa de administrarea sistemic. *unt posibile urmtoarele ci de administrare regional a citostaticelor8 a# intraperitoneal/- const n introducerea n ca!itatea peritoneal de hiotepa, Cisplatin, Carboplatin, 3aclitexel, 'luorouracil, &toposid, etc. &ste o metod de tratament regional al metastazelor sau a bolii reziduale de mici dimensiuni restante n ca!itatea peritoneal n cancerul o!arian, cancere digesti!e metastazate peritoneal, mezoteliom peritoneal. $re ca efect8 controlul ascitei, tratamentul maselor tumorale peritoneale de dimensiuni sub . cm., mpiedicarea nsmnrii celulelor tumorale desprinse din tumoare dup inter!eniile chirurgicale pentru cancer gastric, colorectal, o!arian. *e efectueaz prin puncionarea direct cu ac a abdomenului sau folosirea unui cateter intraperitoneal" ataat sau nu la o camer implantat subcutanat# pe care se introduce citostaticul n ca!itatea peritoneal. b# intrapleural/ 5 se indic n pleurezia metastatic. Dup ce este e!acuat pleurezia se introduce intrapleural un agent citostatic cu efect iritant direct local. &fectul citostaticului este

att citolitic ct i de fibrozant local mpiedicnd formarea ulterioar a pleureziei. $genii utilizai sunt8 hiotepa, %leomicina. c# intra%e#ical/4 permite un contact direct al citostaticului cu tumora sau tumorile !ezicale cu efecte citotoxice minime sistemice. *e utilizeaz hiotepa, Doxorubicina, -itomicina C, %C9, +nterferon. d# intratecal/4 prin puncie lombar sau cateter n !entriculul lateral se introduc citostatice la ni!elul sistemului ner!os central. +ndicaia acestei administrri o constituie8 tratamentul tumorilor cerebrale, profilaxia recderilor la pacieni tratai pentru leucemie, limfoame. *e utilizeaz -etotrexatul, Citarabina pentru inBectare intrarahidian. e# intraarterial/4 const n inBectarea direct n artera care irig tumora. *e cateterizeaz artera care irig tumora, cateterul este ataat la o camer implantat subcutanat, care poate fi puncionat transcutanat ori de cte ori este ne!oie. ;n tumorile hepatice primare sau metastatice se utilizeaz8 'luorouracilul, 'loxuridina, Doxorubicina, Cisplatinul, -itomicina. 3entru sarcoamele localizate la extremiti se poate utiliza chimioterapia intraarterial cu Doxorubicin, Cispaltin, iar pentru melanoamele maligne recidi!ate ale extremitilor de asemenea se poate utiliza chimioterapia intraarterial cu -elphalan sau )' folosind asociat hipertermia. TERA,IA TO,IC+- utilizat pentru carcinoamele superficiale bazocelulare, carcinoamele in situ ale pielii, peniene. *e folosete crem cu 'luorouracil 2F"&fudix#, iar pentru nodulii de permeaie n cancerul mamar se poate opta pentru -iltefosin"-iltex# TERA,IE INTRATUMORAL+- const n inBectarea intratumoral de citostatic, terapia este mai rar utilizat. ASOCIERILE C.IMIORADIOTERA,ICE sunt folosite n scopul de a crete rata de rspuns la tratament a boli maligne. ;n funcie de modul cum se asociaz sunt descrise urmtoarele tipuri de tratamente8 l!e&n !i3e- se administreaz cte!a cicluri de chimioterapie urmate de radioterapie i apoi de alte cte!a cicluri de chimioterapie - c#nc#mi!en!e- radioterapie efectuat concomitent cu tratamentul chimioterapic care n acest caz are rol radiosensibilizator - $ec3en'i le- dup tratamentul chimioterapic se continu cu radioterapie sau in!ers. A,RECIEREA RE*ULTATELOR LA C.IMIOTERA,IE8 ,. :emisiune complet-dispariia oricror semne de boal clinic i paraclinic pentru un inter!al de minim 1 sptmni. .. :emisiune parial- tumora se reduce cu peste 2=F din !olumul iniial pentru un inter!al minim de 1 sptmni. 0. %oal staionar- tumora i nceteaz creterea, scade n dimensiuni mai puin de 2=F sau crete cu mai puin de .2F a leziunilor iniiale. 1. %oal e!oluti!- tumora continu s creasc pe parcursul chimioterapiei, crete cu mai mult de .2F a leziunilor existente. REACIILE AD2ERSE ALE C.IMIOTERA,IEI Lesuturile normale cu turno!er rapid, mdu!a hematogen, tubul digesti!, prul, gonadele sunt cele mai afectate de chimioterapie, aprnd de obicei &e c'ii !#1ice c%!e de intensitate mic i medie cel mai frec!ent..

*unt prezente cel mai frec!ent reaciile toxice hematolo)ice" anemie, leucopenie, trombocitopenie# i $i)e(ti%e"mucozit, greuri, !rsturi, diaree, constipaie, creterea transaminazelor, bilirubinei#. $lte efecte ad!erse posibile sunt8 - renale" retenie urinar, cistit hemoragic, disurie, spasme urinare, insuficien renal#, - neurolo)ice" neuropatie senziti! i motorie, somnolen, cefalee, insomnie#, - te)umentare 6i la ni%elul 0anerelor7alopecie, epilare tegumentar, hiperpigmentri, eritem tegumentar, reacii de fotosensibiliate# - reac!ii aler)ice8 ana0ilactice - car$io%a(culare"tulburri de ritm, angin pectoral, hipo sau hipertensiune, tomboze !enoase, +CC#, - pulmonare" bronhospasm, pleurezie, tuse, fibroza pulmonar#, - meta olice7hipoglicemie, hiperglicemie, hipocalcemie, hipercalemie, hipo>aliemie, hiponatremie# - or)ane (en#oriale7ototoxicitate, conBuncti!it, >eratit, simptome de Mochi uscatN, glaucom, modificri ale gustului i mirosului# - en$ocrine7amenoree, ginecomastie, bufeuri de cldur, aspect Cushingoid# - (imptome )enerale7astenie, anorexie, inapeten, scdere ponderal# - 0e r/8 in0ec!ii8 mial)ii8 artral)ii &fectele toxice limiteaz att doza ct i ritmul de administrare al citostaticelor, care trebuie administrate n dozele maxim tolerate pentru a obine un efect citotoxic tumoral ct mai mare. ;n chimioterapie raportul ntre doza maxim tolerat i doza minim eficace este foarte mic",,2 n general#, astfel nct o anumit toxicitate nu poate fi e!itat. oxicitatea de obicei mbrac forme uoare, moderate, a!nd caracter re!ersibil. *unt citostatice care au o toxicitate cumulati!, ire!ersibil"!#1ici! !e ! &)i3+5 c&#nic+# De exemplu8 Doxorubicina la doz cumulati! de peste 2== mgHm. determin efecte secundare cardiace se!ere"+CC uneori ire!ersibil la adolescenii tratai pentru afeciuni hematologice maligne in copilrie#< %leomicina la doz de peste 0==mgHm. se asociaz cu un risc important de fibroz pulmonar.

,=