Fiziopatologia insuficienei cardiace (III)

prof. univ. dr. Daniela A. Ion

Mecanisme compensatoare n insuficiena cardiac i Remodelarea ventricular

Clasificarea mecanismelor compensatoare

1. Mecanisme compensatoare cardiace * Dilataia ventricular * Hipertrofia ventricular 2. Mecanisme compensatoare extracardiace * Creterea activitii simpatoadrenergice * Hipervolemia - modificrile hemodinamice intrarenale - activarea sistemului reninangiotensinaldosteron - creterea secreiei hormonului antidiuretic ( DH! - scderea nivelului peptidului natriuretic atrial ("# ! * Creterea e$traciei tisulare de o$igen * %tili&area 'n unele esuturi a unui meta(olism predominant anaero(

Mecanisme compensatoare cardiace

I. Dilataia ventricular

Dilataia ventricular sau mecanismul diastolic este un mecanism compensator cardiac de urgen care nu are efect compensator de durat. )ecanism compensator eficient 'n suprancrcri acute - cord pulmonar acut (supra'ncrcare de rezisten! - insuficiena mitral*tricuspidian acut+ insuficiena aortic acut (supra'ncrcare de volum! ,n suprancrcrile cronice, alungirea fibrei miocardice nu se face prin elongaie ci prin adugarea de noi sarcomere legate n serie (hipertrofie e$centric+ 'nso-it de dilataie!.

Mecanisme compensatoare cardiace

I. Dilataia ventricular - avantaje -

..

/a nivel microscopic+ prin alungirea diastolic a sarcomerului 0 creterea 12D 0 utilizarea rezervelor de presarcin 0 creterea forei de contracie a fi(relor miocardice 0 de(it sistolic normal sau chiar crescut

2. /a nivel macroscopic+ creterea 12D 0 efect geometric3 un ventricul dilatat se contract mai puin pentru a e4ecta acelai volum de s5nge 0 D6 poate fi meninut la un nivel adecvat necesitilor meta(olice tisulare+ cu o scurtare mai redus a fi(relor miocardice (cu un travaliu relativ mai redus!

Mecanisme compensatoare cardiace

I. Dilataia ventricular - dezavantaje 1. Creterea ra ei cavitii ventriculare creterea 27) (postsarcin! 0 travaliu crescut al fi(relor miocardice 0 creterea necesarului de 2" 0 cre8terea necesarului de o$igen care nu poate fi asigurat+ deoarece3 - reeaua coronarian nu se de&volt proporional cu gradul dilataiei9 - creterea 27) induce scderea perfu&iei coronariene.

!. Alungirea excesiv a sarcomerului! : 2+2 ;m 0 epui&area re&ervei de presarcin i scderea forei de contracie a miocardului. ". Insuficienele valvulare funcionale apar prin dilatarea inelului fi(ros pe care se inser valvele atrio-ventriculare.

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular

6uprasolicitrile hemodinamice (de presiune sau de volum! cu evoluie cronic induc hipertrofie miocardic+ mecanism compensator ce caracteri&ea& IC cronic. Hipertrofia ventricular (H1! repre&int creterea masei miocardice prin sinteza de noi uniti contractile (sarcomere! care se adaug la cele pree$istente.

"rin creterea sinte&ei de proteine contractile i a numrului de sarcomere+ crete fora de contracie ventricular.

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular

Mecanismul "ipertrofiei miocardice 6tres-ul tensional al miocitelor (creterea #IM $ 0 deschiderea unor canale lente de Ca sensi(ile la distensie (canale %strec&%! 0 crete nivelul Ca intracitoplasmatic 0 activarea unor protein'inaze activarea de factori transcripionali 0 stimularea transcrierii genelor responsa(ile de sinte a factorilor de cretere ("D<=+ =<=+ 2<=+ ><=+ 7/<=!. 6uprasolicitarea prin presiune a ventriculului este 'nsoit de creterea AR$m care conine codul de sinte& a proteinelor contractile miocardice.

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular

H1 poate fi3 - HV primar+ asociat cu scderea primar a contractilitii9 - HV secundar+ aprut 'n condiiile unei suprasolicitri cronice de volum sau de presiune9 H1 poate fi3 - HV excentric - HV concentric

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular

%& excentric apare 'n suprasolicitri cronice de volum3 -16 (insuficien mitral+ insuficien aortic!9 -1D (defect septal ventricular!. Caracteristicile H1 e$centrice sunt3 - grosimea peretelui ventricular puin crescut9 - masa total ventricular puin crescut9 - diametrul cavitii ventriculare crescut. Mecanism de producere3 suprasolicitarea ventricular are loc predominant 'n diastol (suprasolicitare de volum! 0 se adug noi sarcomere dispuse n serie (datorit suprasolicitrii de volum+ este necesar creterea compensatorie a diametrului ventricular+ prin dispunerea noilor sarcomere 'n serie!+ lungimea fiecrui sarcomer fiind ? 2+2 ;m.

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular

%& concentric apare 'n suprasolicitri cornice de presiune ale3 - 16 (H2 sistolic+ steno&a aortic!9 - 1D (hipertensiune pulmonar+ trom(oem(olism pulmonar cronic!. Caracteristicile H1 concentrice sunt3 - grosimea peretelui ventricular este crescut9 - diametrul cavitii ventriculare este sc&ut9 - masa total ventricular este considera(il crescut. Mecanismul de producere3 suprasolicitarea ventricular are loc predominant 'n sistol (suprasolicitare de presiune! 0 se adug noi sarcomere dispuse n paralel (datorit suprasolicitrii presionale+ este necesar creterea compensatorie a grosimii peretelui ventricular care se produce prin dispunerea noilor sarcomere 'n paralel!.

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular - avantaje-

.. Creterea numrului de sarcomere permite meninerea forei de contracie miocardic 'n limite normale.

2. Creterea <"1 (grosimea peretelui ventricular! determin scderea (I) (tensiune intramiocardic!+ 'n conformitate cu legea /aplace3 TIM (!IV $ ") # $!V

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular - dezavantaje-

@ Hipertrofia concentric 0 "ipoxie miocardic relativ (creterea masei musculare nu este 'nsoit de o de&voltare echivalent a reelei coronariene!. @ Hipertrofia miocardic nu interesea& proporional componentele celulare9 - se de&volt predominant compartimentul contractil actomiozinic 0 creterea necesarului de *(+ - componenta mitocondrial nu se dezvolt ec&ivalent cu cea contractil (necesarul crescut de 2" nu este asigurat!. @ 7schemia miocardic 0 leziuni structurale mitocondriale (scderea numrului de cripte! 0 scderea produciei de 2" 0 de&echili(ru 'ntre AcerereaB i AofertaB de 2".

Mecanisme compensatoare cardiace

II. #ipertrofia ventricular - dezavantaje-

@ H1 presupune sinteza unor forme particulare de miozin+ cu afinitate mai mic pentru *(+ (incapacitatea conversiei energiei chimice 'n energie mecanic afectea& inotropismul!. @ ,n miocitele hipertrofiate+ apar modificri ale numrului de puni actomiozinice (afectarea cuplrii e$citaiei cu contracia 8i scderea performanelor contractile miocardiace!. @ Hipertrofia ventricular induce scderea complianei+ cu scderea umplerii ventriculare (12D! i a forei de contracie.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice

6timularea simpatic este declanat de3 - stimularea 'aro(receptorilor vasculari, prin scderea DC sau reducerea -.,/0 - "ipoxia tisular 1stimularea simpatic este mecanism adaptativ pentru condiiile de &ipo2ie, prin centralizarea circulaiei%$.

6timularea simpatic induce eli(erarea de noradrenalin (# ! de la nivelul sistemului nervos i de adrenalin ( ! de la nivelul suprarenalelor. 6timularea simpatic determin creterea nivelului plasmatic de angiotensin II i vasopresin (&'H).

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice

6timularea sistemului nervos vegetativ simpatic 0 creterea inotropismului i cronotropismului cardiac 0 creterea de(itului sistolic i a de(itului cardiac.

E = epinefrina; NE = norepinefrina, Ach acetilcolina Sursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice

,n 7C+ scderea DC stimulea& baroreceptorii arteriali 0 arterioloconstricie periferic selectiv+ 'n &one 'n care e$ist receptori adrenergici (esut muscular+ esut adipos+ tegumente+ rinichi+ viscere a(dominale!.

E = epinefrina; NE = norepinefrina, Ach acetilcolina sursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice

"rin acest mecanism (centrali area circulaiei!+ DC este diri4at spre organele vitale (creier 8i miocard! unde nu se produce vasoconstricie.

E = epinefrina; NE = norepinefrina, Ach acetilcolina Sursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice

lte su(stane vasoconstrictoare (pe l5ng # ! care contri(uie la meninerea homeosta&iei circulatorii sunt3 - endotelina9 - angiotensina II9 - neuropeptidul C9 - urotensina 779 - vasopresina. #eurohormonii vasoconstrictori activea& sistemul contrareglator vasodilatator (acesta induce un rspuns vasodilatator endotelial! constituit din3 - peptidul natriuretic atrial ("# !9 - #D9 - (radiEinina9 - adrenomedulina9 - apelina etc. "e msur ce 7C evoluea& (se agravea&!+ s-a demonstrat scderea*pierderea capacit-ii de rspuns vasodilatator endotelial 0 vasoconstricie arterial

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice

Circulaia coronarian este (ogat inervat simpato-adrenergic, cu receptori 3 1efect vasoconstrictor$ i 4. Receptorii ) predomin9 stimularea receptorilor 4 are efect vasodilatator3 - efect direct (stimularea receptorilor 4-! prin catecolamine+ 'n special dopamin!9 - efect indirect (activarea receptorilor 4-15 efect inotrop po itiv crete consumului miocardic de D2 i apar 'n circulaia coronarian metabolii cu efect vasodilatator 1+6/!, prostaciclin, bradi'inin, 78 etc.$ Circulaia cere'ral este controlat meta(olic ('n a(sena inervaiei simpato-adrenergice!.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice

&enoconstricia induce mo(ili&area s5ngelui din depo&ite+ cu creterea ntoarcerii venoase+ a presarcinii i a performanelor contractile ale miocardului cre9terea D. 9i a D,.

#a"icardia (p5n la o anumit limit+ apro$imativ .FG (ti* minut! poate determina creterea DC+ chiar 'n condiiile unui D6 sc&ut. DC * frecvena cardiac x de'itul sistolic +D,-

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje -

.. 2. H. I. J. K.

scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului scderea numrului de receptori adrenergici cardiaci creterea necesarului de o$igen la nivel miocardic scurtarea diastolei acido& meta(olic lactic (scade contractilitatea cardiac!

creterea e$cita(ilitii miocardice L. scderea sinte&ei de proteine contractile i moarte celular F. creterea postsarcinii M. hipo$ia tisular+ cu acido& meta(olic lactic .G. hipertrofia musculaturii netede vasculare 0 H2

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje -

.. ,n evoluia 7C+ scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului (scad efectele favora(ile ale acestora! poate fi e$plicat prin3 - fenomenul de AdiluieB a terminaiilor nervoase simpatice 'n masa muscular hipertrofiat9 - scderea capacitii de secre-ie a terminaiilor nervoase simpatice intramiocardice (scade activitatea tirozin : &idro2ilazei miocardice (en&im care stimulea& sinte&a # !.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje -

!. .cderea rspunsului cardiac la aciunea stimulatoare a catecolaminelor e$plicat prin scderea numrului de receptori adrenergici cardiaci. ceast scdere poate fi3 - relativ (sinte&a receptorilor adrenergici nu este proporional cu evoluia hipertrofiei cardiace!9 - absolut (scade sinte&a receptorilor adrenergici prin mecanism de feed-bac' negativ!.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje -

". .timularea e2cesiv cardiac (prin ta&icardie i creterea forei de contracie miocardic!+ indus prin nivelul crescut de catecolamine+ duce la creterea necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat prin creterea de(itului coronarian. ;. (a&icardia indus de catecolamine poate duce la scurtarea diastolei+ cu scderea rela$rii ventriculare 8i a umplerii diastolice (scade -(D! i a performanelor cardiace scade D. 9i D,.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje -

J. Cantitile crescute de # stimulea& glicoliza anaerob 'n miocard (# 0 crete contractilitatea0 creste consumul de o$igen0 efectul catecolaminic pe meta(olismul glucidic va fi de tip glicoli& anaero(! 0 crete acidul lactic 0 acido meta'olic lactic (scade contractilitatea cardiac+ prin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca! scade D. K. 6timularea adrenergic 0 creterea excita'ilitii miocardice tulburri de ritm i de conducere (uneori tahicardie ventricular si moarte su(it cardiac!9 acestea cresc consumul de o2igen i scad eficiena contraciei cardiace. L. Cantitile crescute de # 0 scderea sinte ei de proteine contractile 0 moarte celular (necroz i apoptoz$0 activarea adenilatciclazei 0 deschidere canale Ca 0 activarea endonucleazei 8i a unor en&ime litice (e$. sistemul caspa&elor! 0 apopto&a+ necro&a!

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje -

F. >li(erarea sistemic de catecolamine induce vasoconstricie periferic intens i prelungit 0 creterea postsarcinii (supra'ncrcarea de presiune a 16! M. 1asoconstricia periferic induce &ipo2ie tisular, cu acido meta'olic lactic. .G. 1asoconstricia periferic prelungit 0 creterea tensiunii 'n pereii vasculari 0 stimul pentru &ipertrofia musculaturii netede vasculare 0 rol 'n apariia HT&

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I. ,reterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje -

Concluzii3 activarea sistemului nervos vegetativ simpatic 'n 7C are efecte benefice pe termen scurt+ dar+ cu potenial de nocivitate pe termen lung.

/a pacienii cu 7C moderat+ nivelul plasmatic al # *#> este de 2-H ori mai mare dec5t la su(iecii normali. "e masur ce 7C se agravea&+ concentraia miocardic de #> scade semnificativ (apare fenomenul de Aepui&areB+ re&ultat din activarea adrenergic prelungit!.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia

Hipervolemia induce 'm(untirea performanelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei de presarcin. Hipervolemia poate repre&enta un element de decompensare cardiac+ prin3 - cre8terea presarcinii+ cu scderea D69 - favori&area sta&ei (pulmonar i sistemic!. Hipervolemia determin o umplere diastolic ventricular mai (un i se reali&ea& prin retenie "idrosalin.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia

Netenia hidrosalin este re&ultatul reducerii eliminrilor renale de ap i sare, prin mai multe mecanisme3 a. modificrile hemodinamice intrarenale9 (. activarea sistemului renin angiotensin - aldosteron9 c. creterea secreiei hormonului antidiuretic ( DH!9 d. scderea peptidului natriuretic atrial ("# !.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia - modificri &emodinamice intrarenale -

-asoconstricia selectiv 0 centrali&area circulaiei 0 scade flu$ul sanguin renal su( valoarea normal (apro$. 2JO din DC!.

1asoconstricia renal apare mai accentuat 'n arteriola eferent 1densitatea receptorilor pentru angiotensina II este mai mare la acest nivel$ creterea fraciei de filtrare +..-5

- cantitatea de urin primar se poate menine 'n limite normale9 - creterea concentraiei proteinelor 'n capilarele peritu(ulare (cre8te presiunea coloidosmotic! 0 creterea rea'sor'iei de ap din nefroni.

1asoconstricia renal are loc predominant 'n ona cortical (e$ist densitate mai mare de receptori /0 adrenergici+ cu efect vasoconstrictor! 0 s5ngele este deviat dinspre cortical spre nefronii ju2ta-medulari, cu ans Henle lung i capacitate mare de rea(sor(ie a apei i a #a.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. %ipervolemia ( activarea sistemului renin(angiotensin(aldosteron (
6cderea flu$ului sanguin 'n arteriola aferent glomerular ('n condi-ii de vasoconstric-ie renal! 0 stimularea aparatului 4u$taglomerular+ cu eli(erare de renin

Aldosteron

>C P en&ima de conversie a ngiotensinei daptat dupa Qe(er R23 *ldosterone in congestive &eart failure, 7. /ngl. )ed, ";<5 1=>?, !@@1

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. %ipervolemia ( activarea sistemului renin(angiotensin(aldosteron (
Nenina transform angiotensinogenul 'n angiotensin I. ngiotensina 7 este transformat de ctre enzima de conversie 'n angiotensina II secre1ie de aldosteron stimulea& rea(sor(ia sodiului i+ secundar+ a apei la nivelul tu(ilor renali.

Aldosteron

>C P en&ima de conversie a ngiotensinei daptat dupa Qe(er R23 *ldosterone in congestive &eart failure, 7. /ngl. )ed, ";<5 1=>?, !@@1

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. %ipervolemia ( activarea sistemului renin(angiotensin(aldosteron (

ctivarea sistemului renin angiotensin - aldosteron susine funcia cardiac pe termen scurt+ dar+ pe termen lung+ are efecte nocive3 - determin fi(ro& i hipertrofie miocardic9 - provoac disfuncii ale celulelor endoteliale i ale (aroreceptorilor.

)ecanismul de aciune implic o cretere a stresului oxidativ ceea ce determin inflamaie 'n esuturile int.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia - activarea sistemului renin:angiotensin:aldosteron -

2n IC stress(ul oxidativ este crescut (sistemic i la nivel miocardic!+ datorit stimulrii prelungite neuro&ormonale prin3 - 2 779 - ldosteron9 - endotelina-.9 - citoEine inflamatorii (2#= .+ 7/.!.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia - creterea secreiei &ormonului antidiuretic 1*D#$ ( )n condiii normale+ DH eli(erat din &ipofiza posterioar stimulea& rea(sor(ia renal a apei. 6timularea receptorilor sinocarotidieni+ prin hipervolemie+ inhi( secreia de DH.

daptat dupa3 6chrier NQ+ (raham Q23 #ormones and &emodAnamics in &eart failure, 7. /ngl. )ed., ";15<BB, 1???

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia - creterea secreiei &ormonului antidiuretic 1*D#$ ( )n insuficiena cardiac*+ dei e$ist hipervolemie+ nu apare o inhi(iie a secreiei de DH. 6timularea 'ndelungat+ prin hipervolemie+ a receptorilor sinocarotidieni duce la pierderea sensi(ilitii acestora.

daptat dupa3 6chrier NQ+ (raham Q23 #ormones and &emodAnamics in &eart failure, 7. /ngl. )ed., ";15<BB, 1???

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia - scderea nivelului peptidului natriuretic atrial 1+7*$ -

C +eptidul natriuretic atrial ("# ! este sinteti&at de celulele cardiace atriale. 6timulul cel mai important este distensia atrial. li stimuli sunt3 - stimularea simpatic (prin receptorii S. !9 - endotelinele9 - DH9 - glucocorticoi&ii. 3 4$A crete excreia renal de $a prin scderea rea(sor(iei sodiului la nivelul tu(ilor pro$imali.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia - scderea nivelului peptidului natriuretic atrial 1+7*$ -

,n 7C+ 'n care atriile sunt destinse datorit sta&ei retrograde+ secreia insuficient de "# poate fi e$plicat prin mai multe ipote&e3 - scderea sensi(ilitii receptorilor din pereii atriali+ 'n condiiile distensiei cronice9 - producia unor molecule de "# cu structur modificat+ inactive9 - e$ist o secreie normal de "# dar mecanismele de retenie hidrosalin predomin9 - scade sensi(ilitatea tu(ilor renali la efectul "# .

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

II. #ipervolemia - dezavantaje -

Hipervolemia poate determina o suprasolicitare ventricular de volum 0 anulea& efectul de cretere a de(itului sistolic printr-o umplere diastolic mai (un.

Netenia hidrosalin favori&ea& apariia edemelor periferice i a edemului pulmonar acut.

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

III. ,reterea e2traciei tisulare de o2igen

)ecanism compensator tisular aprut ca adaptare la "ipoperfu ia tisular. ,n condi-ii de hipoperfu&ie tisular+ aceeai cantitate de o$ihemoglo(in cedea& esuturilor mai mult o$igen dec5t 'n condi-ii de o$igenare normal+ cu creterea diferenei arterio(venoase de oxigen. Hipo$ia stimulea& glicoli&a 'n hematie 0 producere 'n e$ces de !,"-difosfoglicerat (2+H D"<! care scade afinitatea #b pentru o2igen 1devierea la dreapta a cur'ei de disociere a oxi%'$. Hipo$ia tisular 0 acido meta'olic lactic 0 cre8terea nivelului H deplasea& cur(a de disociere a o$ihemoglo(inei spre dreapta 0 scderea afinitii H( pentru o$igen.

Cur+a de disociere a o%i,emoglo+inei

Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2008

Mecanisme compensatoare e%tracardiace

I-. Dtilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob

%tili&area 'n unele esuturi a unui meta(olism predominant anaero( apare la pacieni cu D, mult sczut 1de o(icei+ n condiii de efort$. "rin acest mecanism+ scade consumul de D2 'n esuturile periferice 8i se poate asigura necesarul de D2 acelor esuturi care nu folosesc meta(olism anaero( (cord+ creier!. De&avanta43 producerea de acid lactic 0 acidoz metabolic lactic 0 scderea afinitii proteinelor contractile pentru CaTT 0 scderea capacitii contractile a miocardului.

"emodelarea -entricular*

)ecanismele neurohormonale (mecanismele compensatoare! pot duce 'n timp la apariia fenomenelor de remodelare cardiac+ iar aceasta poate induce agravarea I, .

6-a demonstrat c modelul neurohormonal compensator 'n 7C nu poate e$plica 'n 'ntregime progresia bolii.

"emodelarea -entricular*

Nemodelarea cardiac este un proces comple$ care cuprinde modificri la nivel genetic, molecular i celular, 'n compartimentele miocardice (miocitele i interstiiul$. ceste modificari se e$prim prin alterri structurale i funcionale ce pot conduce la3 - pierderi miocitare9 - dilatare cardiac 8i modificarea geometriei ventriculare9 - fi(ro& interstiial9

- scderea funciilor inotrop i lusitrop (func-ie de ameliorare a rela$rii 8i complian-ei!.

Nemodelarea 16 implic3 7. alterri miocitare9 77. alterri miocardice (pierderile miocitare9 modificri de volum 8i de compo&i-ie ale matricei e$tracelulare!9

"emodelarea -entricular*

I. Alterri miocitare5 - alterri ale cuplrii e$citaiei cu contracia9 - alterri 'n e$presia genic a lanurilor mio&inei9 - desensi(ili&are U-adrenergic9 - hipertrofie9 - miocitoli&9 - alterri ale proteinelor citoscheletale.

"emodelarea -entricular*

&lterarea mecanismelor de cuplare e%citaie . contracie 6tadiul final al 7C se caracteri&ea& prin3 - alungirea anormal a potenialelor de actiune9 - scderea forei de contracie9 - alterarea rela$rii miocardice.

Neticulul endoplasmic (N>! 'n 7C

ctivitatea ,6RCA 7a este in&ibat n I, 0 scderea prelurii Ca2T 'n N> 0 scderea Ca 2T 'n depo&itele N>. ,n 7C+ receptorii r8anodinici sunt &iperfosforilai de ctre +E* 0 deschiderea acestora 0 eflu2 persistent al ,a!F din G/.

"emodelarea -entricular*

&lter*ri /n e%presia genic* a lanurilor miozinei

Hipertrofia miocitelor determin modificri n fenotipul miocitar+ secundare reactivrii unor gene care+ 'n condi-ii normale+ nu sunt e$primate postnatal (Aprogramul genelor fetaleB! e$emplu3 lanurile mio&inei (cu reversie la i&oforma fetal! ctivarea Aprogramului genelor fetaleB determin contractile caracteristice 7C. 6timulii pentru reprogramarea genetic miocitar sunt3 - 'ntinderea mecanic9 - neurohormonii eli(era-i 'n e$ces (# + 2 77 etc.!9 - citoEinele inflamatorii (2#=.+ 7/K!9 - factorii de cretere9 - radicalii li(eri de o$igen+ N/D (supero$id+ #D!. disfuncii

"emodelarea -entricular*

'esensi+ilizarea 0-adrenergic* ,n 7C se constat3 - scderea marcat a densitaii receptorilor 4adrenergici datorit nivelului crescut de # din pro$imitatea acestora (doHn regulation!9 - crete e2presia 'inazei receptorului 4-adrenergic 1'inaza cuplat cu proteina 6$, 'AR9.
bAR ! kina"a cu#lat$ cu #r%teina &',

"emodelarea -entricular*

b*GE fosforilea& segmentul citoplasmatic al receptorilor 4 i crete afinitatea acestora pentru )(arestin. /egarea U-arestin U receptor produce decuplarea receptorilor de pe proteina <+ internali&area 8i apoi transportul acestora ctre lizozomi unde sunt degradai.
bAR ! kina"a cu#lat$ cu #r%teina &',

"emodelarea -entricular*

/fectele desensibilizrii beta-adrenergice5 - scade contractilitatea 16 (de&avanta4!9 - scade consumul energetic i prote4ea& miocitul de efectele nefavora(ile ale stimulrii adrenergice prelungite (avanta4!.
bAR ! kina"a cu#lat$ cu #r%teina &', Modificat dupa : Braunwalds Heart Disease, 8th ed, 2007

"emodelarea -entricular*

II. Alterri miocardice n IC - pierderile miocitare - modificri de volum 8i de compo&i-ie ale matricei e2tracelulare

"emodelarea -entricular*
4ierderea miocitar (prin necro&+ apopto&+ autofagie! 0 disfuncie cardiac progresiv i remodelarea 16. 1ecroza form accidental de moarte celular care apare 'n urma unei injurii miocitare e2treme9 - activarea neurohormonal intens din 7C poate duce la necro&a celular9 ruperea mem(ranelor celulare 0 inflamaie 0 atragerea macrofagelor 0 cicatrice fibroas 0 alterarea proprietilor structurale i funcionale ale miocardului. &poptoza moarte celular programat ce permite 'ndeprtarea selectiv a anumitor celule+ printr-un proces de distrugere celular mediat de sistemul en&imatic al caspazelor9 celulele se transform 'n fragmente mici cu mem(ran proprie+ care 'mpiedic eli(erarea coninutului celular 0 nu apar fenomene inflamatorii. &utofagia proces celular homeostatic 'n care organitele celulare sunt sechestrate 'ntr-o ve&icul cu mem(ran du(l ( autofagozom! 0 coninutul este transportat ctre lizozomi, pentru degradare.

Cascada caspazelor

Caspa ele P grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic ce au rol n distrugerea unor proteine eseniale celulare + induc5nd+ astfel+ moarte celular programat +apopto ,aspazele iniiatoare (F+ M! sunt activate prin stimuli pro-apoptotici i activea&a caspazele efectorii (H+ K+ L!+ care produc apopto&a celulara.
Sursa: www.researcha#%#t%sis.c%(

"emodelarea -entricular*

:a nivelul matricei extracelulare apar modificri 'n sinte&a i dispunerea reelei de colagen.

Iibroblatii cardiaci controlea& secreia ma4oritii componentelor matricei e$tracelulare (colagen 7+ 777+ 71+ laminin+ fi(ronectin!. 6tress mecanic i*sau activare neurohormonal 0 o parte dintre fi(ro(lati se transform 'n miofibroblati (conin o cantitate mare de actin i au activitate secretorie crescut ! 0 crete secreia colagenic. ,n 7C e$ist o pierdere progresiv a interconectivitii fi(relor de colagen+ precum i a cone$iunilor dintre fi(rele de colagen i miocite 0 modificri semnificative 'n structura i funcia

"2M4'25&"2& V21T"IC65&"7

"elaia (normal*) dintre fi+rele de colagen din matricea e%tracelular* (2CM) 3i miocitele cardiace )odificat dup 3 Desc&amps *), .pinale I65 /2tracellular matri2. In Jals& G* KedL5 )olecular )ec&anisms of ,ardiac #Apertrop&A and Iailure. Moca Gaton, Ila., (aAlor N Irancis, !@@<

"emodelarea -entricular*

III. Alterri n geometria &, n IC

Nemodelarea cardiac determin creterea 'n dimensiuni a 16 (dilataia! dar mai ales transformarea formei acestuia (din AelipticB 'n AsfericB! 0 creterea stres-ului parietal meridional al 16 (crete postsarcina$ 0 consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient (un ventricul de form sferic se va contracta mai mult pentru e$pul&ia aceleiai cantiti de s5nge dec5t cel de form eliptic! 6u(ierea pereilor 16 (datorit creterii presarcinii la nivelul 16!

"emodelarea -entricular*

Nemodelarea 16 este un proces care se autoamplific. Dou dintre efectele cele mai importante ale acestui proces sunt3 @ creterea postsarcinii 0 crete consumul energetic miocardic 0 AdeprivareB energetic a cordului9 @ stimularea creterilor celulare+ prin activarea factorilor de cretere (re&ultat al 'ntinderii fi(relor miocardice!+ contri(uie la progresia remodelrii (hipertrofie miocitar+ remodelarea matricei e$tracelulare!9 activitatea susinut a factorilor de cretere determin+ 'n final+ instalarea proceselor de fibroz miocardic 0 progresia remodelrii cardiace.