Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

INTOXICAIA ACUTA CU DIGITALICE

Digitalicele se extrag din frunzele de Digitalis purpurea (Degeelul rou) i Digitalis lanata (Degeelul lnos) (plante existente n Europa i Asia), de oleandru galben (Thevetia peruviana), de lcrmioare sau din seminele de Strophantus komb i Strophantus gratus (plante existente n Africa). Intoxicaia acuta cu glicozizi cardiotonici se produce cel mai frecvent accidental, prin supradozare n cursul tratamentului, n cazul consumului excesiv al unor suplimente coninnd amestecuri de plante sau, mai rar, voluntar, ca tentativ de suicid. Efecte de supradozare digitalic pot s apar frecvent n cursul terapiei cu glicozizi cardiotonici, deoarece aceste medicamente prezint un indice terapeutic mic. n plus, foarte frecvent, asocierea cu unele medicamente poate crete toxicitatea digitalicelor prin diselectrolitemiile induse de medicamentele asociate, respectiv, hipopotasemie, hipomagnezemie, de exemplu: diureticele tiazidice (cum ar fi, hidroclorotiazida), chinidina, amiodarona, propafenona, carvedilol, blocante de canale de calciu, chimioterapice antibacteriene (macrolide, tetracicline), glucocorticosteroizi. Riscul de supradozare digitalic si toxicitate digitalic poate fi favorizat de: vrsta naintat, strile de deshidratare, prezena insuficienei renale, a miocarditei, a afeciunilor pulmonare sau tiroidiene, a tulburrilor electrolitice (n special, hipercalcemie, hipopotasemie, hipomagneziemie). Titrarea incorect a dozelor, n special, la copii ce primesc terapie parenteral, reprezint o cauz frecvent a intoxicaiei cu digoxin, fiind asociat frecvent de o mortalitate crescut. Farmacologia glicozizilor cardiotonici Din punct de vedere chimic, glicozizii cardiotonici prezint dou poriuni: aglicon (genin) i oz (1-4 molecule de zahr). Structura chimic a digoxinului
O

12 11

CH3
13 14

17 16 15

CH3
1 2 10 5 4 6 9 8 7

lactona

OH

OZA

OH

nucleu steroidic zahar aglicon

Agliconul are n structura sa un nucleu steroidic ciclopentanoperhidrofenantrenic, asemntor cu cel existent n structura acizilor biliari, a hormonilor sexuali, a corticosterizilor. La carbonul C17 este ataat un inel lactonic nesaturat responsabil de aciunea farmacodinamic. Desfacerea inelului lactonic sau saturarea acestuia conduc la pierderea proprietilor farmacodinamice ale glicozidului.
1

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

La carbonul C3 este legat o grupare HO foarte reactiv, de care este legat zahrul, cu rol n solubilitatea moleculei n ap, absorbie, transport, metabolizare (proprieti farmacocinetice). Reactivitatea gruprii hidroxil permite obinerea derivailor de semisintez. Mecanismul de actiune al glicozizilor cardiotonici Receptorul pentru glicozizii cardiotonici este reprezentat de Na+/K+-ATP-aza membranar a celulei miocardice. Principalul mecanism de aciune al glicozizilor const n inhibarea Na+/K+-ATP-azei. Glicozizii cardiotonici sunt inhibitori selectivi puternici ai transportului activ de Na+ i K+ transmembranar. Ei se leag de situsul specific al subunitii alfa de pe faa extracelular a Na+/K+, ATP-azei, echivalentul enzimatic al pompei de Na+ celulare. Enzima prezint o subunitate i o subunitate . Au fost descrise mai multe izoforme ale acestor subunitai (3,2) cu afiniti diferite pentru glicozizi digitalici. Glicozizii cardiotonici se leag preferenial la enzima fosforilat la -aspartatul de pe faa citoplasmatic a subunitii i o stabilizeaz n aceast conformaie (E2P). K+ extracelular determin defosforilarea enzimei i scderea afinitii glicozizilor cardiotonici pentru enzim (ca etap iniial n translocarea activ n citosol). Aceasta are o aplicare practic important creterea K+extracelular (preparate cu K+ determin reducerea efectului toxic al digitalicelor). Att calciul, ct i sodiul intr n celula miocardic n timpul fiecrui ciclu depolarizare, contracie, repolarizare. Ca++ care intr n celul prin canalele de calciu tip L (voltaj dependente), n timpul depolarizrii, declaneaz eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmatic, n cantiti mari. Astfel, are loc o cretere important a concentraiei calciului din vecintatea complexului actino-troponin-tropomiozin, interreacioneaz cu troponina C, determinnd activarea interaciunii punilor de legtur dintre ligamentele de actin i miozin, respectiv, scurtarea sarcomerelor, determinnd contracie. n timpul repolarizrii i relaxrii, Ca++ este, pe de o parte, pompat napoi n reticulul sarcoplasmatic de ctre Ca++-ATPaza din membrana reticulo-sarcoplasmatic, unde este legat de calsequestrin, iar, pe alt parte, este expulzat n afara celulei prin: - schimbul cu Na+ (schimb Na+-Ca2+); - sau prin pompa de Ca2+ (Ca2+-ATP-aza membranar).

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Celula miocardic Capacitatea de pompare a Ca2+ extracelular depinde de concentraia de Na+ intracelular. Legarea glicozizilor cardiaci la Na+-K+-ATP-aza membranar i inhibarea activitii pompei de Na+ determin o reducere a ratei de expulzare activ de Na+ i creterea Na+ citoplasmatic. Legarea glicozizilor cardiaci la Na+/K+-ATP-aza membranar i inhibarea activitii pompei de sodiu determin o reducere a ratei de expulzare activ de sodiu i creterea de sodiu citoplasmatic. Aceast cretere a sodiului intracelular va determina o intrare a calciului intracelular n timpul repolarizrii. De aceea, o cantitate important de calciu este preluat n reticulul sarcoplasmatic, pentru a putea fi disponibil elementelor contractile din timpul depolarizrii celulare ulterioare i, astfel, contractilitatea miocardului este amplificat. Au fost descrise alte trei mecanisme de aciune posibile ale glicozizilor digitalici, mecanisme care vin s suplimenteze inhibarea sodiu-potasiu ATP-azei membranare: - facilitarea intrrii calciului prin canalele de calciu voltaj dependente membranare; - facilitarea intrrii calciului prin canalele de sodiu voltaj dependente membranare; - facilitarea eliberrii de calciu din stocurile intracelulare. Particulariti de farmacocinetic Digoxinul se absoarbe i se distribuie lent. Biodisponibilitatea digoxinului administrat oral este de 95%. Se elimin pe cale renal, 60-80% n form nemodificat. Debutul efectului se produce dup 30-120 minute, n cazul administrrii orale i dup 3-30 minute de la administrarea intravenoas. Maximul concentraiei serice se obine dup 2-6 ore de la administrarea oral i dup 5-30 minute de la injectare intravenoas. Doar 1% din cantitatea total de digoxin din organism se afl n ser, din care 25% este legat de proteinele plasmatice. Digoxin prezint un volum larg de distribuie, fiind de aproximativ 6-10 l/kg corp la adult, de 10 l/kg corp la nou nscut i de 16 l/kg corp la sugari i copiii mici. Se distribuie la nivelul musculaturii striate, n ficat i la nivel cardiac. Timpul de injumtire variaz ntre 36-45 ore, fiind prelungit n insuficiena hepatic i renal. Doza terapeutic zilnic variaz ntre 5-15mcg/kg corp. O concentraie seric de 0,6-2,5nmol/1 (0,5-2ng/ml) asigur eficacitate terapeutic. Particulariti de farmacodinamie Miocardul atrial, ventricular, esutul miocardic specializat i fibrele de conducere prezint o sensibilitate i un rspuns diferit la glicozizii cardiotonici. Efectele electrofiziologice reprezint o sumare a efectului direct al glicozidului pe celula miocardic i a efectului produs indirect, prin intermediul SNV. Glicozizii cardiotonici prezint efecte: - inotrop pozitive; - tonotrop pozitive; - batmotrop pozitive; - cronotrop, dromotrop negative. - scad tonusul vascular prin diminuarea activitii SNV simpatic; - la doze terapeutice determinnd o normalizare a valorilor tensiunii arteriale; - cresc debitul cardiac; - mresc filtrarea glomerular; - inhib reabsorbia tubular de sodiu i scad hiperaldosteronismul secundar din insuficiena cardiac.
4

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

La concentraii plasmatice terapeutice (netoxice), respectiv 1-2ng/ml, digitalicele: - scad automatismul i cresc potenialul membranar terminal diastolic maxim n atrii i esutul nodal sinoatrial, datorat creterii tonusului vagal i scderii activitii sistemului nervos vegetativ simpatic; - prelungesc perioada refractar efectiv; - scad viteza de conducere n esutul nodal atrio-ventricular. La concentraii plasmatice crescute (toxice) digitalice determin: - bradicardie sinusal; - oprirea sau prelungirea conducerii atrio-ventriculare; - creterea activitii sistemului nervos vegetativ simpatic (efect indirect); - creterea (direct) a automatismului esutului cardiac, cu producerea de aritmii ventriculare. Simptomatologia intoxicaiei cu digitalice Toxicitatea se manifest clinic cnd concentraia seric a digoxinului depeste 3,86,4 nmol (3-5ng/ml). Manifestrile clinice ale intoxicaiei acute includ: - greuri, vrsturi, dureri abdominale, inapeten, diaree; - cefalee, astenie, letargie, depresie; - confuzie mental, delir, halucinaii, convulsii hipoxice, encefalopatii; - parestezii; - palpitaii, sincope, hipotensiune, dispnee; - afectarea acuitii vizuale, fotofobie, diplopie, xantopsie, scotoame i tulburri n percepia culorilor; - necroz tubular renal. n cursul intoxicaiei digitalice se constat tulburri de ritm precum: aritmie sinusal, bradicardie sinusal, tahicardie ventricular, fibrilaie, bloc atrioventricular de diverse grade, ritmuri ectopice. Prezena tahiaritmiei supraventriculare i a blocului AV constituie elemente caracteristice pentru intoxicaia digitalic. Modificrile EKG sugestive pentru intoxicaia acut sunt reprezentate de: creterea intervalului PR, tahicardie atrial cu bloc, tahicardie ventricular bidirecional, reducerea intervalului QT, subdenivelare descendent in chiuvet a segmentului ST. Hiperpotasemia reprezint complicaia electrolitic major a intoxicaiei acute digitalice. NB: Toxicitatea digitalica din cursul tratamentului cronic cu digitalice este potenat de diselectrolitemie (hipopotasiemie, hipomagneziemie), facilitate de medicamente asociate (diuretice, corticosteroizi, etc.). n aceast situaie clinic, hipopotasiemia este marker de potenare a toxicitii i consecin a supradozrii, cum se ntlnete n intoxicaia acut accidental cu digitalice. Prin urmare, administrarea srurilor de potasiu reprezint tratament n tulburrile de ritm induse de supradozarea de digitalice. Diagnosticul de intoxicaie acut se bazeaz pe determinarea nivelului digitalicului n snge, valori peste 2.0 ng/ml digoxin indicnd o posibil intoxicaie.

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Tratamentul intoxicaiei cu digitalice Obiectivele terapiei constau n reducerea nivelurilor toxice ale glicozidului, prevenirea complicaiilor i reducerea morbiditii. n supradozarea digitalic, prima msur terapeutic n intoxicaia cu digitalice o constituie ntreruperea temporar a digitalicului, cu reluarea administrrii unor doze mai mici. n intoxicatia acuta cu digital accidental prin ingestie de plante (oleandru, lcrmioare, etc.) se va recurge la msuri generale nespecifice de ndeprtare din organism a medicamentului. Deoarece inducerea vrsturilor poate produce stimulare vagal, agravnd blocul de conducere deja existent, este recomandat spltura gastric cu administrarea crbunelui activat (1-2 g/kg corp, repetat la interval de 2-4 ore), care reduce absorbia glicozidului. Se vor monitoriza funciile vitale, se va asigura ventilaia pulmonar i oxigenoterapie. Ca msuri generale, n supradozarea de digital, se va recurge la hidratare, reechilibrare hidroelectrolitic, pentru normalizarea valorilor serice ale K+, Ca2+, Mg2+. n intoxicaia acut accidental, valorile potasiemiei constituie un element ce reflect gradul intoxicaiei, constituind , totodat, un factor important de predictibilitate a morbiditii i mortalitii. Este un element mult mai bine corelat cu evoluia strii generale a pacientului dect modificrile EKG sau nivelul seric al glicozidului (deoarece toxicitatea digitalicului este legat n special de nivelul medicamentului intracelular). Astfel, la pacieni cu nivel seric al K+ ntre 5.0-5.5 mEq/L se poate aprecia c riscul de mortalitate este de 50%, iar la valori de peste 5,5mEq/L, mortalitatea este de 100%. Tratamentul standard pentru normalizarea kaliemiei include administrarea de: bicarbonat, glucoz i insulin. De asemenea, poate fi util administrarea rinilor schimbtoare de ioni (de exemplu, Kayexalat). Edetamin sodic se utilizeaz pentru combaterea hipercalcemiilor. Colestiramina sau colestipol se administreaz pentru captarea i eliminarea glicozizilor din intestin, ntrerupnd circuitul enterohepatic al acestora. Pentru combaterea bradicardiei i a blocului A-V, se pot folosi: Atropin sau Izoproterenol, iar n cazul lipsei rspunsului, se recurge la stimulare electric cardiac. n cazul tahiaritmiei ventriculare, se pot folosi Sulfatul de magneziu, Fenitoin, betablocante sau Lidocain. n intoxicaiile grave cu digitalice, tratamentul optim este administrarea de anticorpi anti-digitalici, care sunt extrem de eficace prin captarea digitalicului, complexul format eliminndu-se urinar. Anticorpii specifici antidigital (Digibind), coninnd fragmente Fab (fragment antigen-binding) antidigoxin, pot fi folosii pentru tratamentul intoxicaiilor care nu rspund la msurile nespecifice aplicate. Fragmentul Fab este un fragment de imunoglobulin cu specificitate i nalt afinitate pentru molecula de digoxin sau digitoxin. Afinitatea acestor anticorpi este de 10 ori mai mic pentru digitoxin dect pentru digoxin. Administrarea anticorpilor antidigital se indic n urmtoarele situaii: disritmii ventriculare, bloc A-V grad IV; bradicardie progresiv care nu rspunde la Atropin; nivel seric al K+ peste 5.0 mEq/dl; simptomatologia este rapid progresiv;
6

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

toxicitate cronic asociat cu disritmii, simptome gastrointestinale severe, insuficien renal, insuficien cardiac, oc cardiogenic sau alterarea statusului psihic; concentraia seric a digoxinului peste 15 ng/ml n orice moment al determinrii sau peste 10 ng/ml la 6 ore de la ingestia glicozidului; ingestia a 10 mg digoxin la adult sau 4 mg digoxin la copil (0.1 mg/kg). Debutul aciunii anticorpilor antidigital variaz ntre 20-30 minute, iar digoxinul este ndeprtat ireversibil din miocard i din alte situsuri specifice de legare. Dup administrarea intravenoas a Digibind, aritmiile cardiace i hiperpotasemia se remit n decurs de o or. Rezoluia complet a simptomatologiei n intoxicaia acut se realizeaz dup aproximativ 90 minute. Dup administrare intravenoas anticorpii digoxin-specifici se cupleaz imediat cu digoxinul liber intravascular. Acest complex difuzeaz n spaiul interstiial, cuplndu-se i cu digoxinul liber aflat acolo. Gradientul de concentraie va facilita deplasarea digoxinului intracelular i a celui care este disociat de pe situsurile de legare cardiace (de pe suprafaa extern a Na+/K+ -ATP-aza) ctre spaiul interstitial i intravascular. Concentraia intravascular a complexului inactiv digoxin-anticorp crete considerabil. Deoarece n cele mai multe cazuri este determinat nivelul digoxinului total i nu a celui liber, monitorizarea valorilor digoxinului seric nu mai e relevant mult timp dup administrarea Digibind. Cea mai corect metod o constituie determinarea valorilor digoxinului plasmatic liber, dar n multe cazuri nu se poate realiza, din lipsa aparaturii necesare. Timpul de eliminare al complexului digoxin-Fab este de 20-30 ore, fiind prelungit n insuficiena renal. Reapariia intoxicaiei digitalice este posibil deoarece complexul Fab este eliminat mult mai rapid, comparativ cu durata de timp ct se elibereaz digoxinul din esuturi. Lidocaina sau Fenitoinul sunt antiaritmicele indicate n tratamentul intoxicaiei digitalice, cnd anticorpii antidigitalici sunt ineficace sau nedisponibili. n absena anticorpilor antidigital este necesar practicarea dializei extracorporale.

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Supradozarea din tratamentul cu heparine

Anticoagulantele naturale includ heparina (Tromboparine, Vetren), heparinoizii i hirudina. Mecanismul de aciune al acestora este reprezentat de inhibarea indirect, prin legare de cofactori plasmatici, sau direct a trombinei (factor comun n procesul coagulrii sngelui): din primul grup fac parte heparina nefracionat, heparinele cu greutate molecular mic: Fondaparin, Calciparin, Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin i Danaparoid (lipsite de aciune anticoagulant intrinsec, ele sunt dependente de legarea de antitrombin ca i cofactor); al doilea grup include Hirudina i derivaii de Hirudin, Bivaluridin i Argatroban. Heparina se gsete n organism mai ales n granulaiile metacromatice ale mastocitelor, celule din peretele vaselor mici, precapilare, din plamni, ficat, splin, rinichi, asigurnd meninerea strii fluide a sngelui. Este un anticoagulant fiziologic, natural, care are aciune i in vitro. Concentraia heparinei n snge, n condiii normale, este de 0,01-9 mg%. Aceasta concentraie crete n: oc anafilactic, leucemii, dup iradiaii. Heparina nefracionat este o molecul polizaharidic sulfatat, cu lungime variabil a lanurilor moleculare i un numr variabil de situsuri pentazaharidice biologic active, care permit legarea de antitrombin. Heparina acioneaz ca anticoagulant prin mecanisme diferite, n funcie de lungimea lanurilor (greutate molecular) i numrul de resturi pentazaharidice. Calea de administrare pentru heparin este exclusiv parenteral: intravenos sau subcutanat, cea din urm necesitnd doze mai mari, pentru a obine acelai efect datorit unei biodisponibiliti mai reduse. n plasm, heparina se leag n proporie diferit de proteinele plasmatice, ceea ce explic variabilitatea efectului su anticoagulant la pacieni i posibila rezisten la heparin. Timpul de njumtire este variabil, fiind cuprins ntre 1-6 ore (n medie, 1,5 ore), fiind crescut la pacienii cu afectare renal, hepatic sau cu obezitate. Aciunea anticoagulant a Heparinei apare numai dup combinarea cu un factor plasmatic numit coheparina. Efectul se manifest imediat dup administrare intravenoas i ntre 20-60 minute dup injectarea subcutanat. Durata aciunii anticoagulante a Heparinei este proporional cu doza administrat: la 15 mg, efectul anticoagulant dureaz o jumtate de or, iar la 60 mg, 3-4 ore. Monitorizarea tratamentului cu heparin se face determinnd timpul de tromboplastin parial activat (aPTT) i ajustnd viteza de infuzie intravenoas, astfel nct s poat fi meninut un nivel al aPTT ntre 46-70 secunde sau de 1,5 - 2,5 ori valoarea normal. Calciparina i heparinele cu greutate molecular mic au efecte asemntoare Heparinei sodice. Calciparina poate fi administrat subcutanat, efectele durnd aproximativ 12 ore. Este util n cazurile care necesit administrarea prelungit a heparinei, pentru prevenirea i tratamentul tromboemboliilor.

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Supradozarea n cursul tratamentului cu heparine Supradozarea cu heparine poate induce apariia de sngerri necontrolate (prin mpiedicarea formrii de fibrin i interferarea formrii protrombinei i a altor factori de coagulare). Cel mai mare risc de apariie a supradozrii l prezint copiii, cazurile fiind frecvent mortale. Manifestrile clinice includ: - sngerri gingivale spontane sau accentuate de periajul dentar; - sngerri abundente n caz de rnire; - hematoame, echimoze i peteii neexplicabile la nivel cutanat; - epistaxis neexplicabil; - hematurie, melen; - sngerri menstruale abundente i neexplicabile; - dureri abdominale; - hematemez; - ameeli; - cefalee sever sau continu; - dureri articulare; - dispnee. Vitamina K nu are efect n supradozarea cu heparin, deoarece aceasta intervine n sinteza de proteine ce activeaz producerea factorilor de coagulare, iar aciunea Heparinei interfer o etap mult mai tardiv a acestui proces. Activarea unor proteine pentru producerea mai multor factori de coagulare nu poate s contracareze efectele anticoagulante ale supradozrii cu heparin. Tratament Ca prim msur terapeutic n supradozarea cu heparine se recurge la ntreruperea administrrii anticoagulantului. De asemenea, se vor aplica msuri generale de susinere a funciilor vitale, reechilibrare volemic, transfuzie (cu mas plachetar, snge sau plasm proaspete congelate, concentratul de complex protrombinic, factor VIIa recombinant). Medicamentul de elecie n supradozarea cu Heparin este Sulfatul de protamin (soluie 1%) administrat intravenous (50 mg, administrat lent, n interval de 10 minute). O doz de 1 mg Sulfat de protamin este eficient pentru neutralizarea a 100 uniti de Heparin, care au fost administrate n ultimile 2 ore. Cantitatea de protamin necesar scade n timp, pe msur ce Heparina e metabolizat. n cazul heparinelor administrate subcutanat, timpul de njumtire fiind mai lung, este necesar monitorizarea aPTT odat la 3 ore, cu repetarea administrrii Protaminei, dac sngerrile continu. Neutralizarea efectelor Heparinei se realizeaz rapid, n aproximativ 5 minute dup administrarea Sulfatului de protamin, manifestat prin: reducerea sngerrilor, diminuarea ameelilor, atenuarea dispneei.

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Supradozarea din tratamentul cu anticoagulante orale

Anticoagulantele orale sunt folosite n terapie pe termen lung, pentru prevenirea trombemboliilor sistemice, la pacienii cu fibrilaie atrial cronic, la cei cu boli cardiace valvulare sau cu proteze valvulare, n tromembolismul pulmonar. Sunt utilizate, n prevenirea trombemboliilor la pacieni cu sindroame coronariene, la pacieni cu valve biologice sau dup intervenii chirurgicale sau ortopedice. Anticoagulantele orale sunt antagoniti ai vitaminei K, medicamente de sintez cumarinice i indandionice. n grupa anticoagulantelor cumarinice sunt cuprini civa derivai de 4 hidroxicumarin i de indan 1,3 dion, care acioneaz ca antivitamina K i sunt activi pe cale oral. Derivaii cumarinici sunt antagoniti ai vitaminei K. Ele inhib gama-carboxilarea unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminal a factorilor de coagulare II, VII, IX, X i a proteinei C. Gama-carboxilarea are o influen semnificativ asupra interaciunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stnd la baza procesului de coagulare sanguin. Cele mai utilizate anticoagulante orale la noi n ar sunt: Acenocumarol (Trombostop, Sintrom), Dicumarol i Warfarin. Acestea blocheaz procesul de conversie al vitaminei n compusul activ, mpiedicnd carboxilarea factorilor coagulrii II, VII, IX i X, proces responsabil de efectul anticoagulant. Aciunea anticoagulantelor cumarinice este prezent numai in vivo. Ea se instaleaz lent i este de lung durat, dup administrarea derivailor cumarinici producndu-se diminuarea progresiv a concentraiei de protrombin (FII), factor VII, factor IX, i factor X, n funcie de timpul de njumtire al acestora. n raport de mrimea dozei iniiale, acenocumarolul determin alungirea timpului de tromboplastin cu aproximativ 36-72 ore. La ntreruperea medicaiei, timpul de tromboplastin revine de obicei la normal n cteva zile. Acenocumarolul se absoarbe rapid dup administrarea pe cale oral, cel puin 60% din doz devenind biodisponibil sistemic. Concentraia plasmatic maxim de 0,3 + 0,05 g/ml, este atins in 1-3 ore dup administrare. Deoarece concentraia plasmatic variaz individual foarte mult, nu se poate stabili o corelaie ntre concentraia plasmatic a Acenocumarolului i nivelul aparent al protrombinei. La aceeai doz zilnic, la pacienii cu vrste peste 70 de ani, concentraia plasmatic este superioar celei nregistrate la persoane tinere. Cantitatea de Acenocumarol administrat se regsete n plasm n proporie de 98,7% legat de proteine (n special, de albumin). Timpul de injumtire al Acenocumarolului este de 8-11 ore. Acesta se metabolizeaz n cea mai mare parte prin oxidare, cu formarea unor metabolii care se pare c sunt inactivi la om. Numai 0,12-0,18% din doza de medicament administrat este excretat nemodificat, prin urin. Excreia cumulativ de metabolii i de substan activ n form nemodificat, n decursul unei sptmni, este echivalent unei proporii de 60% din doza eliminat urinar i de 29% din doza eliminat prin fecale. Monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale Tratamentul cu anticoagulante orale este dificil de realizat, existnd risc crescut de hemoragii, din cauza indicelui terapeutic mic al acestor medicamente.
10

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Datorit poimorfismului genetic i pentru c exist o diferen mare de sensibilitate fa de medicament ntre diferite persoane i, n plus, i posibilitatea interaciunii cu unele alimente i medicamente, dozele care s asigure nivelul dorit al anticoagulrii sunt foarte diferite i dependente n timp. Durata efectului anticoagulant este de 2-10 zile (sau mai mult) dup ntreruperea tratamentului, fiind dependent i de timpul de njumtire a diferitelor molecule de tip cumarinic, interval necesar refacerii cantitii fiziologice de factori ai coagulrii. Monitorizarea tratamentului se face prin evaluarea i urmrirea unor parametri: INR, TQ (timp Quick), timp de protrombin (TP), hematocrit (Ht), hemoglobin (Hb), supravegherea apariiei hemoragiilor (gingivoragii, epistaxis spontan, hemoragii conjunctivale, peteii, hematurie). Timpul de protrombin este un parametru util n evaluarea funciei de coagulare a sngelui. Testul exploreaz calea extrinsec i calea comun / complexul protrombinazei al coagulrii (factorul VIII/factor tisular i factorii X, V, II - protrombina, I fibrinogenul), fiind descris pentru prima oar n 1935 de ctre Quick. Timpul Quick este un timp de coagulare (care msoar viteza de formare a cheagului), folosit n primul rnd pentru monitorizarea terapiei cu anticoagulante orale. Valorile normale sunt cuprinse ntre: 11.5 15.0 secunde Deoarece este descris o mare variabilitate a timpului de coagulare n funcie de tromboplastina folosit, pentru evaluarea anticoagulrii, se folosete un parametru nou INR (International Normalised Ratio): - INR = (TPpacient/TPmartor) x ISI; - TP - timpul de protrombin determinat al pacientului; - TP martor - timp de protrombin al plasmei normale; - ISI - index internaional de sensibilitate al tromboplastinei folosite. Controlul INR se face: zilnic de la iniierea tratamentului i pn la obinerea valorii dorite a INR -ului, cel puin 2 zile consecutiv; de trei ori pe sptmn, n prima lun de tratament; dup stabilirea dozei optime i obinerea unei anticoagulri eficiente, INR-ul se va controla lunar. Intervalul terapeutic INR - asociat terapei anticoagulante orale este orientativ, astfel: - 2.0 3.0 (medie 2.5) n fibrilaie atrial, pentru profilaxia trombozei venoase / emboliei pulmonare, bolilor valvulare, infarctului miocardic dac se asociaz administrarea acidului acetisalicilic (care are i efect antiagregant plachetar), n cursul interveniilor chirurgicale la nivelul oldului, etc.; - 2.5 3.5 (medie 3.0) valve cardiace mecanice, episoade recurente de tromboz; - 3.0 4.0 (medie 3.5) infarct miocardic, episoade recente de tromboz asociat prezenei valvelor mecanice aortic;
- 3.5 4.5 (medie 4.0) episoande recente de tromboz asociat valvelor mecanice mitrale; - 1.5 1.9 prevenirea infactului la pacienii cu risc crescut, episoade de tromboz cu 3-4 luni anterior. Valori ale INR peste 6 indic un risc major de hemoragie masiv la bolnavul hipertensiv, la cel cu boal cerebrovascular, sau cu boal ulceroas. 11

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Timpul de tromboplastin parial activat (aPTT) este un parametru care evalueaz calea intrinsec (factorii XII, XI, IX, VIII ai coagulrii) i calea comun / complexul protrombinazei al coagulrii (factorii X, V, II protrombin) i factorul I (fibrinogen).
Valorile normale: pentru aPTT sunt cuprinse ntre 26-32 secunde, iar pentru raportul aPTT ntre 0.9-1.2 (raportul ntre valorile din plasma pacientului / valorile din plasma martor).

Supradozarea cu anticoagulante orale Supradozajul cu anticoagulante orale se poate produce mai frecvent n cazul utilizrii prelungite a unor cantiti zilnice care depesc dozele terapeutice. Apariia supradozrii este favorizat i de o serie de factori asociai, precum: vrsta peste 75 ani; hipertensiune (sistolic peste 180mmHg, sau diastolic peste 100mmHg); alcoolism; hepatit cronic; ulcer gastric; tulburri de coagulare, trombocitopenie; asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene. Debutul i severitatea simptomelor sunt dependente de sensibilitatea individual la anticoagulante orale, mrimea supradozajului i durata tratamentului. n caz de supradozaj, hemoragia este manifestarea principal, care poate s apar dup 15 zile de la administrarea anticoagulantului. Pot s apar: epistaxis, hematemez, hemoptizie, hemoragii gastro-intestinale, sngerri vaginale, hematurie (nsoit de colic renal), hemoragii cutanate, sngerri gingivale, hemartroz. Alte manifestri clinice includ: tahicardie, hipotensiune arterial, tulburri circulatorii periferice datorate hipovolemiei, grea, vrsturi, diaree i dureri abdominale. Cea mai sever manifestare clinic este hemoragia intracranian, care frecvent este mortal. Analizele de laborator vor evidenia valori foarte mici ale timpului Quick (sau valori mari ale INR-ului), prelungirea pronunta a aPTT i alterarea-carboxilrii factorilor de coagulare II, VII, IX i X. Deoarece timpul de njumtire este variabil pentru antagonitii de vitamin K (scurt, la Acenocumarol, intermediar, la Warfarin, lung, la Fenprocumon), supradozarea moderat cu Acenocumarol, poate fi uor tratat, doar prin omiterea administrrii unei singure doze, comparativ cu o supradozarea similar cu Warfarin. Tratament Pentru pacienii care nu au utilizat anterior anticoagulante orale, nu sunt n com, nu prezint convulsii i semne de sngerare, n interval de o or de la ingestie, absorbia anticoagulantului poate fi sczut, prin provocarea de vrsturi i spltur gastric (cu atenionare asupra faptului c lavajul gastric poate determina sngerare). n lichidul de spltur gastric se poate introduce crbune activat. La pacienii tratai anterior cu anticoagulante orale, este interzis provocarea vrsturii, existnd risc de agravare a sngerrilor. Colestiramina poate crete marcat eliminarea medicamentului, prin inhibarea circuitului su enterohepatic. Frecvent, scderea temporar a dozei de Acenocumarol este suficient pentru a controla sngerrile uoare.
12

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Deasemenea, trebuie avut n vedere c nlturarea efectului anticoagulant mediat prin administrarea de Vitamin K poate fi periculoas la pacienii care necesit anticoagulare permanent, cum sunt cei cu proteze valvulare. Pacienii aflai sub tratament cu warfarin, prezint niveluri reduse ale factorilor II, VII, IX i X ai coagulrii, iar corecia rapid a tulburrilor hemoragice impun nlocuirea factorilor respectivi. Cea mai eficient corectare se realizeaz prin administrarea concentratului de complex protrombinic (PCC). Dei acest complex conine factorii II, IX i X ai coagulrii, exist o mare variabilitate n ceea ce privete cantitatea de factor VII. Complexele ce conin o cantitate mic de factor VII (numite i PCC - 3 factori), realizeaz doar o slab corectare a INR-ului i nu sunt recomandate. Doar complexele ce conin cantiti mari de factor VII (numite i PCC 4 factori) sunt eficiente n combaterea supradozrii cu warfarin, ele fiind disponibile doar n Marea Britanie (Beriplex, Octaplex). Sunt capabile s neutralizeze warfarina, n aproximativ 10 minute. Se pot asocia cu Vitamina K n administrare intravenoas, n hemoragii severe (2550 u/kg PCC- 4 factori i 5mg Vitamin K). De asemenea, se poate utiliza factorul VII activat recombinant, care, dei corecteaz rapid INR-ul, nu produce efecte evidente asupra reducerii sngerrilor. Nu este recomandat n hemoragiile cu risc vital. Controlul rapid i complet al coagulopatiei se realizeaz foarte bine i prin asociere de PCC cu plasm proaspt congelat (care reprezint o variant diluat ce conine factori de coagulare), dar nu permite administrarea unor volume mari (15-30 ml/kg) n mod rapid. Plasma administrat singur realizeaz o corecie mai redus a INR-ului i se va administra doar dac PCC nu este disponibil. Nu poate fi indicat n cazul hemoragiilor ce pun n pericol viaa pacientului. Pacienii ce prezint sngerri moderate sau minore pot fi tratai cu Vitamin K, combinat cu ntreruperea administrrii sau administrare discontinu de Warfarin. Corectarea INR-ului se obine dup 6-8 ore de la administrarea intravenoas a Vitaminei K. Vitamina K1 (fitomenadiona) poate antagoniza efectul Acenocumarolului n decurs de 3-5 ore. n caz de hemoragii moderate, Vitamina K1 se administreaz oral (n doz de 2-5 mg); n hemoragii severe, se injecteaz intravenos (doz de 5-10 mg, n ritm foarte lent: de sub 1 mg/minut). Doze suplimentare de vitamina K1 trebuie administrate la intervale de 4 ore, pn la o doz zilnic maxim de 40 mg. Vitamina K1 nu se administreaz intramuscular, deoarece exist risc de producere a hematomului local, dar nici subcutanat, deoarece efectul este slab. Doze de vitamina K1 peste 5 mg pot determina rezistent la tratamentul anticoagulant ulterior, pentru mai multe zile. Dac este necesar, n tratamentul anticoagulant continuu, se poate utiliza temporar Heparin, iar terapia anticoagulant oral trebuie administrat concomitent. Heparinoterapia se va ntrerupe imediat ce s-a obinut efectul terapeutic.

13

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul hipertensiunii arteriale

1. Diuretice. 1.1. Diuretice cu structur tiazidic: benzotiadiazine: Hidroclorotiazida, Clorotiazida, Benztiazida, Bendroflumetiazida, Hidroflumetiazida, Ciclotiazida, Politiazida, Ciclopentiazida, Meticlotiazida, Butiazida ; analogi i variante: Indapamida, Metolazona, Clopamida, Clortalidona, Xipamid, Clorexolona, Quinetazona. Efecte adverse: - scderea K+, Na+, Cl-, Mg2+; - retenie de calciu (hipercalcemie) i de acid uric (hiperuricemie); - tulburri metabolice (hiperglicemie, hiperlipidemie, rezisten la insulin); - alcaloz metabolic; - fenomene de hipersensibilizare (rash, febr, purpur). 1.2. Diuretice de ans: acizi carboxilici: Furosemid i derivaii si (Bumetanida, Piretanida); Acid etacrinic i analogii si (Indacrinona, Ticrinafen); derivai de sulfoniluree: Torsemid. Efecte adverse: - scderea K+, Na+; - hipercalciurie; hipermagneziurie; - alcaloz metabolic; - hipoacuzie (Acid etacrinic) determin creterea riscului de ototoxicitate la aminoglicozide, n cazul asocierii cu acestea; - determin creterea riscului de condrotoxicitate la fluorochinolone n cazul asocierii cu acestea. 1.3. Diuretice care economisesc potasiul: antagoniti competitivi ai receptorilor pentru aldosteron: neselectivi pe receptorii pentru hormonii steroidieni: Spironolactona, Prorenona; selectivi pe receptorii pentru aldosteron: Eplerenona; antagoniti fiziologici (inhibitori ai transportului de Na+ n tubul colector): Amilorid, Triamteren. Efecte adverse: - hiperkaliemie; - tulburri endocrine: ginecomastie, hirsutism, dereglri menstruale (antagonitii receptorilor pentru aldosteron); - anemie megaloblastic la pacieni cu ciroz hepatic (Triamteren); - creterea ureei sanguine, intoleran la glucoz (Amilorid). 2. Agenii simpaticolitici: Antagoniti ai receptorilor adrenergici: antagoniti ai receptorilor 1-adrenergici - Prazosin, Terazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin

14

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Prazosin: - antagonist selectiv i cu aciune puternic la nivelul receptorilor 1 de la nivel arteriolar; - determin scderea rezistenei arteriolare cu reducerea tensiunii arteriale. Indicaii: - HTA la bolnavii cu diabet zaharat; - HTA la pacienii cu gut la care nu se pot administra diuretice sau -blocante; - HTA la pacienii cu dislipidemii (deoarece influeneaz favorabil profilul lipidelor plasmatice, scznd nivelul colesterolului seric). Efecte adverse: - dup prima doz apar: ameeli, palpitaii, lipotimie (astfel nct este necesar ca bolnavul s fie meninut n clinostatism o perioad de 30-60 minute); - tratamentul se ncepe cu doze mici (1mg) administrate seara, la culcare. Antagoniti ai receptorilor -adrenergici: - reduc tensiunea arterial datorit scderii forei de contracie a cordului, scderii debitului cardiac (prin inhibarea influenei beta 1 adrenergice cardiostimulatoare sau prin scderea secreiei de renin, ca urmare a blocrii eliberrii de adrenalin la nivelul zonei juxtaglomerulare renale); - blocheaz aciunea catecolaminelor circulante, scznd necesarul de oxigen la nivelul muchiului cardiac ischemic. Antagoniti semiselectivi ai receptorilor -adrenergici (blocante semiselective 12-adrenergice): fr activitate simpatomimetic intrinsec (fr ASI): Propranolol, Nadolol, Sotalol, Timolol contraindicaii: insuficien cardiac, bradicardie, bloc A-V, hipotensiune arterial, diabet zaharat, astm bronic, dislipidemii; cu ASI: Pindolol, Penbutolol, Carteolol; pot fi administrate la pacienii cu HTA i insuficien cardiac congestiv sau cu bradicardie (peste 50 bti/minut). Antagoniti selectivi ai receptorilor 1-adrenergici (blocante selective ale receptorilor 1adrenergici) - fr ASI: Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol, Betaxolol, Esmolol, Nebivolol (Nebivolol este i eliberator de NO este contraindicat la pacienii cu glaucom); pot fi administrate la pacienii cu HTA i cu astm bronic incipient; - cu ASI: Acebutolol, Celiprolol; pot fi administrate la pacienii cu astm bronic incipient i la pacienii cu insuficien cardiac congestiv sau cu bradicardie (peste 50 bti/minut). Indicaii: - stadiul I al HTA cu debit cardiac crescut la tineri; - HTA (au efect benefic pe termen mediu sau lung prin controlul hipertensiunii, prevenirea tahicardiei i favorizarea regresiei hipertrofiei ventriculare stngi); - HTA i cardiopatie ischemic, angin pectoral, aritmii cardiace; - HTA i infarct miocardic; - HTA n hipertiroidii; - glaucom; - profilaxia migrenei. Atenie ! Nu se ntrerupe brusc tratamentul cronic cu blocante, deoarece apare sindromul de abstinen, cu tahiaritmii i se precipit apariia infarctului de miocard.

15

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Antagoniti ai receptorilor i -adrenergici (blocante 1,1,2 adrenergice fr ASI i captatoare de radicali liberi de oxigen) - Labetalol, Carvedilol, Medroxolol, Bucindolol sunt indicate n special n tratamentul HTA post - infarct de miocard. Blocant 1 postsinaptic, stimulant 2 presinaptic, agonist 5HT1A: Urapidil: Este folosit ca a doua linie de terapie la pacienii cu HTA, care nu rspund la tratament antihipertensiv clasic, avantajul su fiind acela c nu produce tahicardie reflex. Poate fi administrat la pacieni cu HTA i diabet zaharat sau dislipidemie (deoarece mbuntete metabolismul glucidic i lipidic). Administrat i.v. este folosit n criza hipertensiv, n hipertensiunea postoperatorie, n preeclampsie. Neurosimpaticoliticle cu aciune predominant central: stimulante ale receptorilor 2 presinaptici i imidazolinici I1: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, Dexmedetomidina determin scderea nivelului reninei plasmatice; stimulante selective ale receptorilor imidazolinici I1: Moxonidina, Rilmenidina; cu mecanisme asociate de aciune: Metildopa; Guanabenz; Guanfacina. Neurosimpaticoliticle cu aciune predominant central determin scderea nivelului reninei plasmatice. Clonidina este un agonist 2 adrenergic presinaptic, cu aciune ndeosebi central, la nivelul nucleului vasomotor bulbar (nucleul reticulat lateral). Consecutiv aciunii sale, se produce diminuarea tonusului simpatic periferic i favorizarea reflexelor vagale cardioinhibitorii. Clonidina este i agonist al receptorilor imidazolinici I1 i antagonist parial al receptorilor 1 postsinaptici. Este indicat n tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale (numai pe cale oral sau sub form de patch-uri transdermice; este contraindicat administrarea sa pe cale intravenoas). Contraindicaiile Clonidinei sunt reprezentate de: stri depresive (depresii endogene), sarcin, insuficien renal sever, diabet zaharat, dislipidemii, bradicardie, bloc atrio ventricular, sindrom Raynaud, feocromocitom. Rilmenidina prezint urmtoarele indicaii: HTA uoar / moderat (n cazul controlului insuficient cu alte grupe de antihipertensive sau/i cnd exist contraindicaii la alte grupe de antihipertensive) la tineri, la pacieni cu hipertrofie ventricular stng, cu diabet zaharat, cu ateroscleroz cerebral, cu insuficien renal (pn la un clearance al creatininei peste 15 ml/min), cu isuficien hepatic. Moxonidina este indicat n tratamentul HTA moderate. Rilmenidina i Moxonidina nu determin tulburri metabolice. Contraindicaiile Rilmenidinei i Moxonidinei sunt reprezentate de: depresii severe, insuficien renal sever (clearance al creatininei < 15 ml/min), sindrom Raynaud. Metildopa este indicat n tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale; constituie tratament de elecie n HTA din sarcin. Contraindicaiile acestui medicament sunt reprezentate de: primele 6 luni de sarcin; depresii; afeciuni hepatice; boal Parkinson; feocromocitom; glaucom. Guanabenz i Guanfacina prezint urmtoarele indicaii: HTA cu hiperreninemie la adultul tnr, la pacienii cu leziuni coronariene, cu infarct miocardic n antecedente, cu hipertrofie ventricular stng. Contraindicaiile acestor medicamente sunt reprezentate de: sarcin; feocromocitom; depresii; copii sub 12 ani.

16

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

3. Inhibitori ai produciei sau activitii angiotensinei: Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) Captopril, Zofenopril; Lisinopril, Enalapril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Benazepril; Fosinopril; Trandolapril, Moexipril, Spirapril, Cilazapril, Alacepril, Altiopril, Fentiapril, Pivalopril, Delapril, Imidapril Se va avea n vedere c prima administrare a acestora trebuie s se fac seara, la culcare, deoarece, n special dup prima doz, se produce o hipotensiune arterial marcat. Efecte adverse: - hipotensiune arterial; - hiperkaliemie; - tuse seac; - angioedem; - agranulocitoz; - proteinurie; - insuficien renal la persoane cu stenoz a arterei renale; - suprimnd efectul vasoconstrictor al angiotensinei II pe arteriola eferent a glomerulului, pot diminua filtrarea glomerular; ei determin diminuarea presiunii intraglomerulare renale; aceasta explic faptul c, n unele cazuri, dup un tratament cu IEC se poate manifesta o insuficien renal; pe de alt parte, acest effect de reducere a filtrrii glomerulare de ctre IEC constituie un avantaj pentru protecia funciei renale i n reducerea proteinuriei la unii pacieni cu diabet zaharat; - efecte teratogene. Contraindicaii: sarcin, stenoz renovascular bilateral sau stenoz pe rinichi unic; creatininemie (> 3 mg/dl); hyperkaliemie (> 5,5 mEq/l); angioedem n antecedentele personale; hipotensiune arterial (< 90 mm Hg). IECA determin scderea nivelului reninei plasmatice. Antagonitii competitivi ai receptorilor de tipul 1 pentru angiotensina II Valsartan, Losartan, Candesartan, Telmisartan, Irbesartan, Eprosartan (nu produc tuse seac sau angioedem): - mpiedic producerea efectelor biologice ale angiotensinei II, mimnd efectele IECA; - au aciune benefic prin prevenirea fibrozei i promovarea regresiei fibrozei miocardice. Indicaii: - HTA la pacientul cu insuficien cardiac, cu insuficien ventricular stng sau ambele; - HTA post infarct de miocard; - HTA la pacieni care nu rspund la terapie cu IECA. Contraindicaii: sarcin, stenoz renovascular bilateral sau stenoz pe rinichi unic; creatininemie (> 3 mg/dl); hyperkaliemie (> 5,5 mEq/l); hipotensiune arterial (< 90 mm Hg).

4. Blocate ale canalelor de calciu: cu aciune neselctiv (la nivelul vaselor i al cordului) Nifedipina, Nicardipina, Amlodipina, Nitrendipina;Verapamil; Diltiazem; cu aciune selectiv pe vase: Felodipina, Isradipina, Nisoldipina; cu aciune selectiv pe vasele cerebrale: Nimodipine, Cinarizina; cu aciune selectiv pe cord: Bepridil. Prticulariti farmacologice: determin scderea tensiunii arteriale sistolice i diastolice (cu excepia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului); scad rezistena periferic, diminu fluxul sanguin coronarian, scad debitul cardiac (cu excepia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului); 17

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

prezint efect inotrop, cronotrop i dromotrop negativ (cu excepia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular); reduc vasospasmul cerebral, putnd fi indicate pentru prevenirea leziunilor post-ischemice cerebrale (dup traumatisme craniocerebrale), n tulburrile de irigaie periferic i cerebral (efect semnificativ pentru blocantele de canale de calciu relativ selective la nivelul vaselor cerebrale). Indicaii: tratamentul de fond al HTA (cu excepia Bepridil, Nimodipin, Cinarizin); HTA cu angin pectoral (cu excepia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular, precum i a blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul vaselor cerebrale - Nimodipin, Cinarizin); HTA cu tahiaritmii (cu excepia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei Nimodipinei, Cinarizinei); angin pectoral (cu excepia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei Nimodipinei, Cinarizinei); tahiaritmii (cu excepia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular, precum i a blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul vaselor cerebrale - Nimodipin, Cinarizin). Efecte adverse: - hipotensiune arterial (cu excepia Bepridil); - edeme periferice (Nifedipin, Diltiazem); - cefalee (Nifedipin, Verapamil); - tahicardie, rash facial (Nifedipin); - cardiodepresie, bloc A-V (Verapamil, Diltiazem); - constipaie (Verapamil); - torsada vrfurilor (Bepridil). Contraindicaii: - bloc A-V, insuficien cardiac (Verapamil, Diltiazem deprim funcia cardiac); - asocierea blocantelor de canale de calciu cu blocantele beta adrenergice. 5. Vasodilatatoare cu mecanisme de aciune diferite: Hidralazin; Dihidralazin; Minoxidil, Diazoxid (pentru hipertensiunea sever, care rspunde slab la alte terapii). Hidralazina (determin creterea produciei de renin plasmatic i retenie de ap i sodiu) este indicat ca alternativ n tratamentul de fond al HTA. Se folosete n special n preeclampsie. Efecte adverse: dup prima doz apar transpiraii, cefalee, reacii imunologice (erupii cutanate, febr); dup tratament ndelungat apar polinevrite, fenomene autoimune de lupus eritematos sistemic, edeme, granulocitopenie, anemie aplastic, lcrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, vertij, hipersecreie gastrointestinal, spasme intestinale, diaree, crize anginoase la coronarieni. Contraindicaii: insuficien renal; sarcin, alptare; epilepsii; polinevrite; ulcer peptic; anemii.

18

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Minoxidil, Diazoxid (deschid i activeaz canalele ionice de K+) sunt indicate ca alternativ n tratamentul HTA severe. Ambii derivai determin retenie hidrosalin, hipertrichoz, creterea nivelului reninei plasmatice. Diazoxid determin hiperglicemie, tranzitorie dup prima doz, puternic dup administrare ndelungat. 6. Ketanserina este un antagonist al receptorilor 5HT2A, 5HT1C, 1, H1 - cu aciune periferic. Efectul su antihipertensiv nu se asociaz de tahicardie reflex. Este folosit n special n chirurgia cardiac. 7. Dihidroergotoxina (antagonist parial al receptorilor 1,2 i antagonist al receptorilor 5-HT2) poate fi folosit ca adjuvant n tratamentul HTA. Efecte adverse: greuri, vrsturi, diaree; toxicitate endotelial; somnolen, hipotensiune marcat accentuat de ortostatism; la doze mari, ergotism; nefrotoxicitate, hepatotoxicitate. Contraindicaii: psihoze endogene; sarcin, alptare; insuficiena hepatic; insuficiena renal.

19

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Tratamentul urgenelor hipertensive

Terapia hipertensiunii arteriale (HTA) severe constituie o urgen i se va realiza prin administrare intravenoas a antihipertensivelor. Enalapril (inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) debutul aciunii se realizeaz n 15 minute dup administrare i.v. Furosemid (diuretic de ans) i.v. Dup 5 minute de la administrare, se produce mai nti un efect vasodilatator, apoi, dup 15 minute se manifest efectul diuretic. Labetalol (, blocant) dup administrare i.v. efectul se manifest n aproximativ 5-10 minute. Ketanserin (antagonist al receptorilor 5-HT1C i 5HT2) debutul aciunii fiind dup 10 minute de la administrarea i.v. Alternative Nitrii-nitai Nitroglicerin (efectul este rapid n 2-5 minute dup administrare i.v.), Nitroprusiat de sodiu (dup injectare i.v. efectul este aproape instantaneu). Vasodilatatoare directe (sunt activatoare ale canalelor de K+ vasculare) Diazoxid (efectul se produce dup 1-5 minute de la administrarea i.v.), Minoxidil. Efecte adverse: scad brutal valorile tensiunii arteriale, n administrare cronic determin hipertrihoz (Minoxidil), hiperglicemie, hiperuricemie (Diazoxid), retenie hidric, tahicardie, risc de declanare a crizei de angin pectoral. Ganglioplegice Camsilat de trimetafan i.v. Efecte adverse: - hipotensiune arterial; - retenie acut de urin, uscciune a gurii, constipaie; - tulburri vizuale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale din feocromocitom

Fentolamina i Fenoxibenzamina sunt utilizate n tratamentul local intraoperator i postoperator al feocromocitomului. Fentolamina (blocant neselectiv al receptorilor 1, 2 adrenergici; stimulant al receptorilor M; stimulant al receptorilor H1 i H2; antagonist al receptorilor 5-HT2) nu produce hiperlactacidemie. Contraindicaii: - ulcer peptic, - hipovolemia din ocul cardiogen.

20

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Fenoxibenzamina este un blocant mai puternic 1 dect 2; blocant al receptorilor M; blocant al receptorilor H1; antagonist al receptorilor 5-HT2; stimulator al eliberrii i blocant al recaptrii noradrenalinei; blocant al transportului tubular renal al bazelor organice. Efecte adverse: - tahicardie reflex, - edem al mucoaselor, - dezorientare temporo-spaial, - tulburri de dinamic sexual; - efecte antimuscarinice. Labetalol (blocant 1,1,2) se folosete n crizele de HTA din feocromocitom. Metirozina (blocheaz enzima care intervine n procesul de sintez a dopaminei, astfel nct se mpiedic sinteza de noradrenalin) se indic n feocromocitomul metastatic neoperabil. Ca alternativ de tratament n urgenele hipertensive din feocromocitom se folosete Haloperidol (neuroleptic din grupa butirofenone), injectabil.

21

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

Grupe de ageni activi farmacologic indicai n tratamentul insuficienei cardiace

Terapia insuficienei cardiace (IC) are drept obiective: reducerea presarcinii, creterea contractilitii miocardice, reducerea postsarcinii, ameliorarea aportului de oxigen i a nutriiei tisulare. Terapia disfunciei sistolice Pacientul cu insuficien cardiac cauzat de disfuncia ventricular stng sistolic cu suprancrcare de volum, necesit administrare de diuretice de ans, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau beta-blocante. Glicozizii cardiotonici pot ameliora simptomatologia i mbunti calitatea vieii pacientului cu insuficien cardiac sever. Terapia disfunciei diastolice Opiunile farmacologice pentru disfuncia diastolic includ: diuretice, nitrai, blocante ale canalelor de calciu, beta-blocante sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Scopul tratamentului este de a scdea suprancarcarea de volum i presiunile de umplere ventricular crescute. 1. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA): - se pot administra la pacieni cu IC produs ca urmare a insuficienei ventriculare stngi, indiferent de clasa NYHA (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Fosinopril, Ramipril i ali reprezentani ai clasei). 2. Beta blocante (Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol, Metoprolol): - constituie medicaia de prim alegere la pacienii cu IC cronic produs ca urmare a insuficienei ventriculare stngi; - au efect benefic pe termen mediu sau lung prin controlul hipertensiunii, prevenirea tahicardiei i promovarea regresiei hipertrofiei cardiace; - iniierea terapiei se face cu doze mici de beta blocante, care se cresc gradual, pn la doza necesar, cu monitorizarea corespunztoare a pacientului. 3. Inhibitori ai receptorilor pentru angiotensina II (tipul 1) Losartan, Valsartan, Candesartan, Telmisartan: - mpiedic producerea efectelor biologice ale angiotensinei II, mimnd efectele IECA; - au efect benefic prin prevenirea fibrozei i promovarea regresiei fibrozei miocardice; - sunt indicai n IC, insuficiena ventricular stng sau ambele, aprute dup infarct miocardic, la pacieni care nu rspund la terapia cu IECA. 4. Diuretice economisitoare de potasiu (Spironolacton, Eplerenon): - se indic la pacieni cu IC produs ca urmare a insuficienei ventriculare stngi, dac nu exist contraindicaii legate de afectarea funciei renale sau hiperpotesemie; - efectele cele mai evidente se constat la pacienii simptomatici, la cei cu cardiomegalie, cu funcia de pomp alterat i cu fracie de ejecie sczut; - la pacienii cu IC, care au suferit un infarct miocardic, la cei cu fracie de ejecie ventricular sub 40% i la cei cu diabet zaharat, se prefer Eplerenona, dac nu exist contraindicaii legate de afectarea funciei renale sau hiperpotesemie; de asemenea, Eplerenona va substitui Spironolactona la pacienii care prezint ginecomastie.

22

Farmacologie

2012-2013

Conf.dr. Elena Albu ef lucrri Dr. Liliana Taru

5. Alte diuretice: - medicaia diuretic este indicat n IC pentru reducerea edemelor i implicit a dispneei; - n cele mai multe cazuri de IC, n special dac pacienii prezint i edem pulmonar acut, diureticele de elecie sunt cele de ans (Furosemid), dei i diureticele tiazidice (Hidroclorotiazida) pot fi suficiente, atunci cnd retenia hidric este uoar sau moderat; - tendina diureticelor de ans de a cauza hipopotasemie este contrabalansat de IECA, antagonitii receptorilor pentru angiotensin sau de ctre Spironolacton; nivelul potasiului seric trebuie monitorizat n permanen, cu meninerea sa n limitele 4-5 mmol/l, iar ajustarea dozelor de medicamente se va face corespunztor, pentru prevenirea apariiei hipo- sau hiperpotesemiei; - la pacienii cu important retenie hidrosalin se pot utiliza asocieri diuretice: Metolazon, Bumetamid, Torsemid, Acid etacrinic, dar acestea prezint un risc crescut de apariie a hipopotasemiei i hipomagneziemiei. 6. Glicozizi cardiotonici (Digoxin): - administrarea digitalicelor este rezervat doar pacienilor cu IC sever i care nu rspund la terapie.; - toxicitatea digitalic este crescut n prezena hipopotasemiei 7. Antiagregante plachetare (Acid acetilsalicilic,n doz antiagregant; Clopidogrel) Dubla terapie antiagregant cu Acid acetisalicilic n doz de 75 mg sau 100 mg i Clopidogrel este utilizat frecvent n prevenia evenimentelor aterotrombotice la pacienii cu IC, n special la cei cu antecedente de infarct miocardic. 8. Hidralazina are efect benefic la pacieni cu IC datorit efectului su inotrop pozitiv, iar ISDN (isosorbid dinitrat) este util pentru prevenirea ischemiei miocardice.

23