Pg.

Miorelaxante BFKTR an 2

RELAXANTE ALE MUSCULATURII SCHELETICE Introducere Drogurile care influeneaz funcia muchiului scheletic se mpart n dou grupuri terapeutice majore: cele utilizate pentru determinarea paraliziei musculaturii scheletice (blocante neuromusculare), pe durata procedurilor chirurgicale i n unitile de terapie intensiv i cele utilizate pentru reducerea spasticitii ntr o serie foarte variat de condiii neurologice (miorela!ante)" #a cum implic i numele, reprezentanii primului grup interfer transmisia la nivelul plcii neuromusculare i nu sunt droguri active la nivel de sistem nervos central" Deoarece aceti ageni sunt utilizai n primul r$nd ca adjuvani ai anesteziei generale, ei sunt discutai adesea n cone!iune cu medicamentele ce acioneaz pe sistemul nervos central" Drogurile din al doilea grup sunt denumite tradiional rela!ante musculare cu %aciune central&" 'ricum, cel puin un reprezentant important (dantrolen), nu are efecte centrale aa nc$t denumirea tradiional este improprie" Drogurile descrise n continuare sunt n mod obinuit incluse n categoria rela!antelor musculare cu aciune central, clas de medicamente ce se refer la un grup heterogen de substane utilizate pentru a produce rela!are muscular (cu e!cepia agenilor blocani neuromusculari cum ar fi tubocurarina utilizat n anestezia general)" (ela!antele musculaturii scheletice sunt utilizate n primul r$nd pentru tratamentul contracturilor musculare i imobilitii asociate cu traumatismele i leziunile spatelui i mai rar ale g$tului" De asemenea, aceste medicamente au mai fost utilizate pentru tratamentul unor variate condiii clinice ce au n comun prezena hiperactivitii muchiului scheletic, de e!emplu, spasmele musculare care apar n scleroza multipl" #ceste medicamente sunt un grup heterogen nu numai n termenii structurii lor chimice i locului de aciune dar i n termenii mecanismelor lor de aciune i utilizrii clinice" Drogurile sunt prezentate n funcie de locul lor de aciune, ncep$nd cu zona periferic (muchiul scheletic nsui), i termin$nd cu agenii care au aciune la nivel corte!ului i)sau cerebelului" De reinut: (ela!area muchiului scheletic poate fi obinut prin aciunea drogurilor n locuri multiple i diferite" *iperactivitatea muchiului scheletic este rezultatul final al unei varieti de mecanisme fiziopatologice" Drogurile care acioneaz la nivelul jonciunii neuromusculare pot determina rela!area muchilor+ de asemenea, ele pot s determine paralizia muchiului (inclusiv insuficien respiratorie)" 1. ME ICAMENTE CARE AC!I"NEA#$ IRECT %E MU&CHIUL SCHELETIC 'INTRACELULAR( Dantrolen (Dantrium) este un un drog unic n termenii efectelor pe care le determin precum i al locului de aciune" #ciunea acestuia este restr$ns la spaiul intracelular al fibrei musculare striate+ mai precis el ntrerupe cuplul e!citaie contracie sarcoplasmic (cuplu responsabil de contracia muchiului)" #ceast aciune intracelular este asociat cu reducerea eliberrii ionilor de calciu ce iniiaz contracia muchiului" Dantrolenul i a gsit cea mai larg utilizare n tratamentul spasmelor i spasticitii asociate cu paralizia cerebral, paraplegia sau hemiplegia" Dei produce rela!are, n doze mai mari sau asupra unor grupe musculare, poate induce slbiciune muscular (ca e!tensie a efectului terapeutic)" ,pasmul muchiului i spasticitatea sunt numai o parte din motivele pentru care indivizii cu paralizie cerebral au funcia muscular afectat i necoordonat" -n msura n care activitatea e!cesiv a muchiului afecteaz coordonarea i fora acestuia, rela!area este, terapeutic, benefic" -n
DANTROLEN

Pg.2

Miorelaxante BFKTR an 2

cazul grupelor musculare la care defectul major este n primul r$nd o coordonare inadecvat, rela!area i slbiciunea nrutesc frecvent capabilitile funcionale" Dei dantrolenul poate fi utilizat i n alte sindroame, de e!emplu spasmele musculaturii lombare, el nu este utilizat n mod obinuit n acest scop" ' utilizare unic a dantrolenului o constituie terapia sindromului neuroleptic malign i hipertermia malign" 'biectivele majore ale utilizrii n condiiile acestor sindroame sunt reducerea rapid a e!cesului de activitate muscular (av$nd ca rezultat scderea temperaturii pacientului), i evitarea distrugerilor musculare (ce pot determina mioglobinemie, mioglobinurie cu afectare renal secundar)" Reacii ad)erse .ele mai frecvente reaii adverse determinate de dantrolen sunt moleeala i slbiciunea muscular" /ot s mai apar insomnii, tulburri gastro intestinale, confuzie mintal, mialgii i creterea anormal a prului" 0imitarea major a utilizrii n terapia cronic este posibila apariie a to!icitii hepatice severe sau efuziunilor (revrsatelor) pleurale" #ceste efecte adverse serioase oblig la monitorizarea atent a tuturor pacienilor care primesc acest medicament" 1ndivizii cu risc nalt pentru aceste efecte secundare sunt cei la care pre e!ist o afectare hepatic, femeile i pacienii cu v$rsta peste 23 ani+ de asemenea, se pare c utilizarea de lung durat a medicamentului mrete riscurile efectelor adverse" De reinut: Dantrolen este unic prin locul su de aciune intracelular .linic, spasticitatea este caracterizat prin refle!e de ntindere e!agerate" .linic, rigiditatea este caracterizat printr o activitate muscular scheletic susinut i anormal crescut" ,indromul neuroleptic malign i hipertermia malign sunt caracterizate, am$ndou, printr o activitate muscular e!cesiv, lezare muscular i hipertermie" *. RELAXANTE CU MULTI%LE L"CURI E AC!IUNE INCLUSI+ A,EREN!ELE MUSCULARE Mefenesin a fost primul compus cu aciuni rela!ante musculare selective care nu acioneaz direct pe muchi" 4ste rar utilizat din cauza duratei sale de aciune foarte scurte" 5n alt medicament din aceeai clas chimic i cu aceleai aciuni este metocarbamol (Robaxin)" Mefenesin i probabil metocarbamol, deprim activitatea aferenelor fusurilor musculare, probabil prin efect direct pe terminaia nervoas de la nivelul muchiului+ acest efect apare la doze care sunt asociate cu rela!area muchiului" #ceste medicamente (i altele nrudite) acioneaz i la nivelul mduvii spinrii (vezi mai jos)"
METOCARBAMOL

6enitoin (Dilantin), un foarte cunoscut medicament anti epileptic, a demonstrat (e!perimental i clinic), c are efect miorela!ant, n special c$nd este combinat cu clorpromazina" #ciunea fenitoinului este de a descrete e!citabilitatea la ntindere a terminaiilor senzoriale ale fusului muscular+ acest efect a fost descoperit pe preparatele e!perimentale de rigiditate"
FENITOIN

-. A.EN!I CARE AC!I"NEA#$ ASU%RA MEM/RANEI MU&CHIULUI SCHELETIC Quinina (Quinamm), medicament folosit mult timp ca antipiretic, analgezic i antimalaric, rm$ne n medicin pentru capacitatea sa de a stabiliza membrana muscular mpotriva activitii repetitive" 4ste utilizat n dou condiii patologice specifice" /rima este miotonia congenital
QUININA

Pg.3

Miorelaxante BFKTR an 2

(boala 7homsen), o boal congenital n care e!ist poteniale de aciune repetitive generate n fibrele musculare dup o singur sau scurt e!citaie)contracie" -n aceast situaie, se pare c e!ist o insuficien n capacitatea de a rela!a un muchi anterior contractat" ' alt activitate muscular repetitiv este reprezentat de crampa muscular nocturn care poate fi deosebit de deranjant mai ales la v$rstnici" Quinina este eficient n ambele situaii deoarece reduce generarea repetitiv a potenialelor de aciune dea lungul membranelor, n special dea lungul membranelor fibrelor muchiului scheletic" Locul 0i mecanismul de aciune ' contracie muscular este iniiat de un potenial de aciune care %cltorete& dea lungul a!onului neuronului motor la jonciunea neuromuscular eliber$nd neurotransmitorul urmat de generarea unui singur potenial de aciune propagat dea lungul fibrei musculare" -n miotonie, un singur potenial de aciune generat de la jonciunea neuromuscular dea lungul membranei musculare este asociat nu numai cu un singur potenial ci cu o %e!plozie& de poteniale de aciune repetitive care determin, n final, un scurt tetanus+ prinderea mai multor fibre musculare d natere la crampe musculare" #ceast activitate repetitiv apare nu numai la o singur unitate motorie i ntr o singur fibr muscular ci ntr un numr de fibre n acelai timp" #ciunea quininei este similar aciunii i mecanismului de aciune a izomerului su optic quinidina (ce determin efecte antiaritmice asupra activitii cordului)" 8ecanismul de aciune al quininei este asemntor quinidinei sub trei aspecte: aciune de stabilizare a membranei, interferarea permeabilitii pentru sodiu (dependent de voltaj), i creterea pragului pentru generarea potenialului de aciune" E1ecte secundare 4fectele secundare determinate de quinin sunt cunoscute sub numele de cinconism (denumire derivata de la sursa de obinere a quininei, arborele de cincona)" 4fectele secundare constau din tulburri de auz i vedere incuz$nd tinitus (iuituri n urechi), surditate, ameeli, vedere n cea, fotofobie i chiar ischemie retinian" 7ulburrile funciei gastro intestinale sunt obinuite i includ, greuri, vrsturi sau diaree+ mai puin obinuite sunt rash ul (roeaa), pruritul, angioedemul i hipersensibilizarea" /ot apare i disritmii cardiace" 5tilizarea cronic a quininei a fost asociat cu cefaleea i febra" 2. CALCIUL3A.EN!II /L"CAN!I AI CANALEL"R E CALCIU #dministrarea intravenoas de sruri de calciu (gluconat de calciu), a fost utilizat pentru tratamentul crampelor musculare dar aceast terapie este n mare msur abandonat" 4!ist dovezi clinice n legtur cu eficiena verapamilului, un agent blocant al canalelor de calciu, n tratamentul crampelor musculare" Atenie: Crampele musculare pot fi un efect secundar al terapiei cu blocani ai canalelor de calciu dei uneori aceti ageni sunt uneori utilizai tocmai pentru tratarea crampelor musculare. 4. ME ICAMENTE CARE AC!I"NEA#$ NUMAI SAU 5N %ARTE ASU%RA RE,LEXEL"R ME ULARE Metocarbamol este primul agent din aceast clas care a rmas n arsenalul terapeutic" -nc din anii 9:3; s a artat c metocarbamol i mefenesin au efecte selective asupra refle!elor spinale mediate de ci multi neuronale (comparativ cu efectele pe refle!ele monosinaptice)" .$nd au fost testate refle!ele mono sau polisinaptice ale unui segment dat al mduvii spinrii cu barbiturai sau sub anestezie, cele dou tipuri de refle!e au fost deprimate n grade echivalente: o deprimare de 3;< a refle!ului monosinaptic era acompaniat de o deprimare dee 3;< a refle!ului polisinaptic" /rin contrast, mefenesin i carbamol deprim selectiv refle!ele spinale polisinaptice ntr o msur mult mai mare dec$t cele monosinaptice" #ceast observaie simpl a condus la acceptarea
METOCARBAMOL

Pg.4

Miorelaxante BFKTR an 2

unei categorii de ageni ce acioneaz ca rela!ani musculari prin blocarea interneuronilor din lanurile refle!e multi sinaptice" #li ageni inclui frecvent n categoria agenilor blocani ai interneuronilor (i presupus ca acion$nd n aceeai manier), sunt clorzoxazona ( araflex), metaxalona (!"elaxin) i carisoprodol (!oma)" De fapt aceti ageni nu sunt selectivi n ceea ce privete efectele lor pe interneuroni (la concentraii mai mari deprim de fapt i neuronii motori)" -n plus aceti ageni au un numr de alte aciuni posibil asociate cu utilizarea lor clinic de rela!ani musculari n cazuri de spasticitate i rigiditate cum ar fi deprimarea activrii repetitive a neuronilor i deprimarea potenrii post tetanice" Diazepam (#alium), este printre singurele benzodiazepine care are efectul selectiv de a produce rela!are muscular n doze egale sau sub doz care reduce an!ietatea" #ctivitatea rela!ant muscular a diazepamului este parial legat de aciunea sa la nivelul mduvii spinrii unde crete inhibiia presinaptic+ diazepamul accentueaz aciunile presinaptice mediate de acidul gamma aminobutiric (=#>#) asupra butonilor e!citatori de pe neuronul motor" De fapt, diazepamul accentueaz inhibiia presinaptic i n mai mic msur inhibiia mediat de =#>#" 0imitrile majore ale utilizrii terapeutice a celor mai muli rela!ani musculari, inclusiv diazepamul, sunt reprezentate de efectele secundare doz dependente, i anume: sedare, slbiciune, incoordonare motorie" Dozele mari pot determina ata!ie i pentru unele benzodiazepine, somnolen"
DIAZEPAM

$aclofen (%ioresal) acioneaz la nivel spinal i probabil supraspinal reduc$nd influenele sinaptice e!citatorii asupra neuronilor motori i altor neuroni din calea e!citatorie descendent ctre muchiul scheletic" >aclofen reduce de asemenea eliberarea i eficacitatea aminoacizilor e!citatori" -n aceste condiii probabil c medicamentul acioneaz bloc$nd eliberarea c$t i aciunea aspartatului i glutamatului cel puin la nivelul mduvii spinrii" 1nteresant este c drogul este analog structural cu =#># i a fost original sintetizat n ideea c va interaciona cu sistemul =#># ergic" $aclofen acioneaz cel puin n parte ca agonist pe receptorii =#># > spinali i supraspinali (substantia nigra)" $aclofen i a gsit cea mai larg utilizare n tratamentul spasmelor musculare asociate cu bolile neurologice cum ar fi scleroza multipl precum i n leziunile mduvii spinrii" 4fectele secundare ale baclofenului, n plus fa de predictibila slbiciune i oboseal muscular, includ greaa, vrsturile, tulburrile gastro intestinale, confuzia, cefaleea, insomnia, miciuni frecvente i mania" #u fost raportate o varietate de simptome neurologice dup terapia cu baclofen dar este dificil de interpretat dac acestea se datoreaz drogului, bolii sau combinaiei dintre ele"
BACLOFEN

Ciclobenzaprin (&lexeril), este un compus str$ns nrudit chimic cu amitriptilina" 'arecum neateptat, acest compus a fost gsit c produce rela!area rigiditii e!perimentale i a spasmelor musculare asociate unor condiii patologice, la om" Ciclobenzaprin pare s aib un profil al aciunii particular" 0ocul su de aciune este la nivelul trunchiului cerebral i la nivel spinal determin$nd deprimarea activitii repetitive a neuronului motor" /roduce o deprimare selectiv a rigiditii e!perimentale (realizat prin lezarea ischemic a mduvii spinrii), av$nd o latitudine terapeutic mult mai larg dec$t cei mai muli dintre ceilali miorela!ani" -n plus, n doze mari, ciclobenzaprin are activitate sedativ i inductoare a somnului iar profilul efectelor secundare este asemntor amitriptilinei" Dovezile obinute p$n n prezent subliniaz c drogul este mult mai eficient ca miorela!ant dec$t amitriptilina sau oricare alt antidepresant triciclic (comple!itatea sindromului spatelui dureros i aciunii drogului poate fi ilustrat prin faptul c prin ea nsi depresia psihiatric predispune individul la sindromul spatelui dureros+ de asemenea, depresia accentueaz i agraveaz durerea)" /e l$ng faptul c determin o stare general proast, ciclobenzaprin are aceleai efecte secundare ca i amitriptilina, inclusiv efecte asupra cordului i efecte atropin li?e (confuzie mintal, gur uscat, paralizia acomodrii i modificarea funciei gastro intestinale)"
CICLOBENZAPRIN

Pg.5

Miorelaxante BFKTR an 2

6. A.EN!I CARE AC!I"NEA#$ LA NI+EL SU%RAS%INAL &I LA NI+ELUL TRUNCHIULUI CERE/RAL ,ubstanele care acioneaz la nivel supraspinal i la nivelul trunchiului cerebral sunt diazepam, metocarbamol, orfenadrin, ciclobenzaprin, baclofen, fenitoin i clorpromazin" Atenie: %ocurile specifice de aciune la nivel supraspinal nu au fost pe deplin elucidate " 'rfenadrin ((orflex) are oarecare eficacitate clinic (adjuvant al repaosului i terapiei fizice), n nlturarea tulburrilor musculo scheletice dureroase" /roduce rela!area hiperactivitii muchiului scheletic n special cea asociat cu ntinderi ale muchilor spatelui, ligamentelor i tendoanelor" , a artat c orfenadrin acioneaz supraspinal scz$nd rigiditatea e!perimental parial prin descreterea eflu!ului e!citator din neuronilor fusimotori ctre muchi" 4fectele secundare ale orfenadrinei sunt asociate cu activitatea ei anticolinergic @ gur uscat, tahicardie, retenie urinar, vedere n cea, confuzie mintal, constipaie, halucinaii"
ORFENADRIN

,e tie de mult timp c aceast substan ( )*orazine), deprim sistemul fusimotor din unele zone dintre cerebel, trunchi cerebral i mduva spinrii" -n condiiile n care e!ist hiperactivitate a neuronilor fusimotori, clorpromazina deprim eflu!ul din neuronii fusimotori i prin aceasta, sensibilitatea muchiului i refle!ele asociate ntinderii acestuia" , a artat c asocierea fenitoinului cu clorpromazina este eficient n reducerea spasmelor musculare i spasticitii" ,e pare c activitatea plcii neuromusculare este supresat eficient prin combinarea unui agent ce acioneaz direct asupra terminaiei aferente cu un agent ( clorpromazina), care descrete eflu!ul fusimotor"
CLORPROMAZINA

De reinut: +n tratamentul sindromului spatelui dureros, medicamentele miorelaxante sunt doar AD!U"AN#I ai terapiei fizice, repaosului, agenilor anti-inflamatori sau altor terapii.

Pg.6

Miorelaxante BFKTR an 2

Figura 1. Structura molecular a receptorului nicotinic. A. Vedere longitudinal cu subunitatea nlturat. Subunitile restante, dou copii , una , i una , ngrdesc un canal intern cu o fa extern i o constricie localizat adnc n regiunea stratului bilipidic al membranei. Locurile de legare ale acetilcolinei, indicate cu sgei se gsesc pe interfeele i (ultimile nu se d!. "maginile B i C prezint datele pe care se bazeaz structura. "maginea D prezint similaritile sec enelor din receptorii#canale ionice. B. Vedere longitudinal (microscopie electronic! a moleculelor receptorului. Sgeile indic intrarea de pe suprafaa sinaptic a porului i locul de legare al agonistului. $ensitatea suplimentar din regiunea citoplasmic de sub receptor reprezint proteina de ancorare ataat la receptor. C. Vedere trans ersal reconstruit (imagine n microscopie electronic!, luata la aproximati %& ' deasupra planului membranei. Simetria este e ident. Sgeile indic presupusa rut de intrare a ligandului (()*! ctre locul de legare (indicat cu stelu!. + i , din imagine sunt identice ca sec en. D. -entru fiecare receptor, regiunea amino#terminal (de aproximati ,&& aminoacizi!, se gsete pe suprafaa extracelular. (ceasta este urmat apoi de patru regiuni *idrofobe care trec prin membran (.+#./!, lsnd o terminaie carboxil mic pe suprafaa extracelular. 0egiunea ., este #*elical, iar regiunile . , din fiecare subunitate a receptorului pentameric mrginesc porul intern al receptorului. $ou bucle disulfidice n poziiile +,1#+/, i +2,#+2% se gsesc n subunitile ale receptorului nicotinic. 3ona +,1#+/, este conser at n familia receptorilor n timp ce cisteinele din poziiile +2, i +2% fac distincia dintre subunitile de , , , i din receptorul nicotinic.

Pg.7

Miorelaxante BFKTR an 2

Figura 2. Locuri de aciune la nivelul jonciunii neuromusculare i structurilor adiacente. (natomia plcii motorii (artat n partea stng a imaginii! i sec ena e enimentelor de la eliberarea acetilcolinei ((c*! de ctre potenialul de aciune al ner ului pn la contracia fibrei musculare (indicate n coloana din mi4loc!. .odificarea acestor procese de di eri ageni este prezentat n dreapta5 sgeata marcat cu 6 indic in*ibiia sau blocada5 sgeata nemarcat indic cretere sau acti are. "maginile de 4os reprezint mriri ale structurilor marcate n prima imagine. )ea mai mare magnificare descrie receptorul din membrana postsinaptic.