Curs 9 CACT Combina ii anorganice utilizate pentru tratamentul afec iunilor asociate cu deficit sau exces de NO Oxidul de azot

(NO) se formeaz n organism prin transformarea Largininei n N-citrulin , proces catalizat de NO-sintetaza. Oxidul de azot (NO) este un agent de relaxare muscular!, vasodilatator, #i neurotransmi ! tor #i este implicat ntr-un num r mare de procese fiziologice cum ar fi reglarea func&iei cardiovasculare, semnalizare n cadrul sistemul nervos #i medierea mecanismului de ap rare mpotriva microorganismelor patogene #i a celulelor tumorale. Ca urmare, supraproduc&ia sau deficitul NO pot genera sau pot contribui la diverse boli. Un deficit de NO s-a observat n cazurile de hipertensiune sau atac de cord. Singura combina&ie complex cu NO utilizat clinic pentru sc derea presiunii sanguine este nitroprusiatul de sodiu, Na2[Fe(CN)5NO]2H2O.
2NO NC Fe NC CN CN CN

Efectul s u hipotensiv este rapid, controlnd presiunea sanguin n cteva minute. De#i este solubil n ap compusul nu se administreaz pe cale oral pentru a se evita eliberarea acidului cinhidric ci prin injectare intravenoas . Acesat combina&ie complex elibereaz NO cu vitez mic datorit stabilit &ii mari. Problemele asociate cu utilizarea acestui medicament sunt capacitatea de disocierea oxidativ a acestuia, sub actiunea sistemului imunitar, cu eliberare de cianur . O alt combina &ie complex de tip nitrozil care prezint activitate hipotensiv este [Fe4S4(NO)4] aceasta fiind studiat n prezent pentru nlocuirea nitroprusiatului. Un nivel mare de NO se crede c este implicat n producerea unor boli ca infamarea intestinelor, #oc septic, diabet, artrite, epilepsie sau psoriazis. Combina&ia complex K[Ru(HEDTA)Cl] (1 n schem , H4EDTA: acidul etilendiamin tetraacetic) poate controla nivelul de NO #i ca urmare se poate utiliza n cazurile n care se produce NO n cantitate mare. Dezavantajul utiliz rii acestei specii l reprezint eliberarea de K+ n organism, care este toxic a#a cum au ar tat testele preclinice pe #oareci, porci #i cini. Ca urmare se afl n faza testelor preclinice specia cu ap ca ligand (2), neutr din punct de vedere electric #i deci cu lipofilicitate mare. Ambele specii sunt forte stabile, stabilitate conferit de ligandul pentadentat de tip

chelat, trianionul acidului etilendiamin tetraacetic.

O O N N HOOC O O (1) + NO _H O 2 O O Cl + H2O _ Cl _ HOOC pKa 2,4 O O (2) N N O O O O OH2

Ru

III

III

Ru

O O N _ N OOC O O (3) O O NO

Ru

II

Combina&ii ale ruteniului studiate pentru re&inerea NO Agenti terapeutici utilizati pentru reglarea deficitului sau excesului ionilor metalici esen iali Deficitul, re &inerea excesiv sau depozitarea anormal a unor ioni metalici esen&iali este asociat cu o alimenta&ie necorespunz toare sau cu anumite boli sau anomalii genetice. Deficitul de fier duce la anemie feripriv caracterizat printr-o cantitate redus de hemoglobin n organism. Aceasta se manifest prin oboseal neobi#nuit , respira&ie greoaie, sc derea performan&elor fizice #i probleme de memorie la copii #i adul&i. Aceasta poate de asemenea determina cre#terea riscului de infectare. Compu#ii fierului utiliza&i pentru corectarea necesarului din acest element trebuie s faciliteze absorb&ia acestuia #i s aib toxicitate redus . De exemplu, compu#i ai Fe(II) ca succinatul #i fumaratul se utilizeaz ca suplimente de fier oral. Terapia cu s ruri ale Fe(II), n special n combina&ie cu ascorbat la pH acid, poate ns genera toxicitate urmarea a gener rii de specii reactive ale oxigenului (reac&ii de tip Fenton). Fe2+ + H+ + H2O2 ' Fe3+ + H2O + HO

Ca urmare este sigur doar administrarea de compu#i ai Fe(III) deoarece ace#tia nu sunt u#or de redus in condi&ii fiziologice. Un astfel de compus este gluconatul de fier. Talasemia este o form genetic de anemie n care apare o dereglare n partea de globin a hemoglobinei. n corpul persoanelor afectate se produc globule ro #ii mici, deschise la culoare cu timp de via& scurt. Persoanele cu talasemie minor poart gena recesiv , dar sunt s n toase. Acestea nu sunt afectate dar copii lor pot dezvolta talasaemia major (anemia lui Cooley). Tratamentul pentru talasemie implic n mod normal transfuzie de snge, transplant de m duv #i /sau terapie cu agen&i de chelare (Desferal (Desferioxamina B)).
OH N O O (CH2)5 N H N OH O O H N OH N (CH2)5 O

H2N (CH2)5

CH3

Desferal (Desferioxamina B) Re&inerea fierului n exces poate conduce la anorexie, oligurie (eliminarea urinei n cantitate prea mic comparativ cu consumul de fluide), diaree, hipotermie, acidoz metabolic #i moarte. Fierul n exces poate apare n caz de: (i) hemocromatoz determinat de o predispozi&ie genetic pentru o absorb&ie m rit a fierului din alimenta&ie, (ii) sideroz datorat unor transfuzii repetate de snge #i (iii) alimenta&ie bogat n fier. Consecin&ele patologice ale acestora sunt foarte asem n toare. Fierul este depozitat n ficat, splin , inim , piele #i alte &esuturi determinnd apari&ia cirozei hepatice. Cre#terea cantit &ii de radicali liberi la nivelul &esuturilor determin apari&ia de tumori #i deficien&e ale miocardului. Tratamentul clasic n cazul hemocromatozei #i excesului nutri&ional de fier const n reducerea cantit &ii de fier din alimenta&ie #i ndep rtarea periodic a sngelui pn scade cantitatea de fier stocat . Aceast ultim metod este ineficient n cazul siderozelor provocate de transfuzii. n acest caz este necesar eliminarea hemoglobinei din snge prin urin , proces care se poate realiza cu ajutorul unor agen&i de chelare foarte specifici pentru acest element cum ar fi desferalul. Cuprul este esen&ial pentru multe func &ii celulare n organism, dar excesul de cupru este toxic. Bolile lui Menkes #i Wilson sunt deregl ri genetice legate de metabolismul cuprului la oameni. Boala lui Wilson const n acumularea n exces a cuprului cu efecte secundare toxice n timp ce boala lui Menkes este determinat transportul deficitar al cuprului #i ca urmare conduce la un deficit al acestui element. Genele responsibile de ambele boli codific ATP-aze care transport! cuprul, Cu-ATPaza lui

Menkes se afl n membranei intestinului (cu rol n absorp &ia Cu) #i proteina lui Wilson se afl n re&eaua Golgi (#i furnizeaz Cu pentru biosinteza de proteine). n boala lui Wilson cuprul se acumuleaz! n citosolul celulelor hepatice #i conduce la necroze hepatice #i la eliberarea unor cantit &i mari de cupru n fluxul sanguin. Aceast eliberare genereaz deteriorarea membranelor celulelor ro#ii, conducnd la anemie hemolitic . Eventual, cuprul se acumuleaz n alte organe, n special n creer, rinichi #i cornee. Tratamentele cele mai utilizate pentru boala lui Wilson includ utilizarea de agen i de chelare pentru m rirea elimin rii Cu (D-penicilamin , 2,3dimercaptopropanol, trietilentetramin ) #i de agen&i care blocheaz absorp &ia intestinal a Cu (s ruri de zinc care induc sinteza metalotioneinei). Boala lui Menkes este o dereglare genetic fatal caracterizat de un transport intracelular ineficient al cuprului. Nou din zece bolnavi mor nainte de trei ani. Tratamentul cu histidinat de cupru este eficient n prevenirea problemelor neurodegenerative severe.
O NH N H2 O O Cu N O H2 OH 2 O H2 N N NH

Histidinat de cupru [Cu(His)2(H2O)2] Deficitul de coriniode (vitaminele #i coenzimele B12) conduce la anemie pernicioas #i poate determina modific ri severe ale creerului #i sistemului nervos. La nivele doar cu pu&in mai mici dect cele normale poate apare oboseal , depresie #i sc derea capacit &ii de memorare. Vitaminele B 12 se re&in n organism din carne (n special din ficat #i scoici), lapte #i ou . Indirect se pot re&ine cu ajutorul bacteriilor din intestinul gros care sintetizeaz vitamina B12a. Aceasta n ficat este transformat n celelalte forme. n cazul persoanelor vegetariene se recomand consumul de alimente fortificate sau de suplimente cu B12. Forma sintetic cea mai ntlnit n preparate farmaceutice #i suplimente alimentare este cianocobalamina, datorit solubilit &ii mari n ap , stabilit &ii #i pre&ului de cost sc zut. n ficat aceasta este convertit la formele fiziologice, nti la hidroxicobalamin #i apoi la metil #i adenozilcobalamin . Hidroxilcobalamina se utilizeaz n ultimul timp ca produs farmaceutic #i supliment alimentar. Hidroxicobalamina se utilizeaz ca antidot n cazul otr virii cu cianura (inclusiv eliberat de nitroprusiatul de potasiu utilizat ca vasodilatator)

prin formarea cianocobalaminei. Agen i de chelare ca antidoturi n cazul intoxic! rii cu ioni metalici Cel mai eficient tratament pentru intoxicarea cu ioni metalici l reprezint utilizarea de antidoturi, care sunt agen&i de chelare care coordineaz ionul metalic #i-l transform ntr-o form netoxic . Agen&ii de chelare trebuie s prezinte urm toarele caracteristici: - s fie disponibil ntr-o form corespunz toare pentru administrare, de preferabil pe cale oral ; - s reac&ioneze rapid cu ionul metalic legat la un situs biologic #i s formeze cu acesta combina&ii complexe mai stabile comparativ cu cele cu biomoleculele; - s nu fie toxic (att el ct #i combina&ia complex format cu ionul metalic toxic, s aib DL50 (doza letal medie) mai mare de 400 mg/Kg corp); - combina&ia complex cu ionul metalic toxic s fie stabil pentru a nu se metaboliza n organism. Combina&ia complex format cu ionul metalic toxic este cu att mai stabil cu ct formeaz un num r mai mare ciclurile chelate de cinci sau #ase atomi #i exist compatibilitate ntre ionul metalic toxic #i atomul donor al antidotului; - combina&iile s fie solubile n ap pentru a se elimina rapid. Primul agent de chelare utilizat efectiv ca antidot n cazul otr virilor cu metale a fost 2,3-dimercapto-1-propanolul (denumit BAL de la British Anti-Lewisite) (1). Acest derivat organic s-a utilizat ini&ial, n primul r zboi mondial, pentru protejarea grup rilor tiolice mpotriva bloc rii cu deriva&i ai arsenului proveni&i din gazele de lupt . Compusul asigur protec&ia enzimele cu grup ri tiolice mpotriva otr virilor cu V +2, V+3, V+4, V+5, Au+, Au3+, Hg2+, Pb2+, Sb3+, As3+ #i Bi3. Principala problem a acestui agent este faptul c conduce la efecte secundare ca hipertensiune, tahicardie, dureri de cap, grea& , vom #i salivare. Se administreaz sub form de injec&ii intramusculare, ceea ce este mai pu&in convenabil comparativ cu administrarea oral . Acidul 2,3-dimercaptopropan-1-sulfonic (DMPS) (2) #i acidul 2,3dimercaptosuccinic (DMSA ) (3) formeaz combina&ii complexe foarte stabile #i sarea de sodiu a aceastora este solubil n ap . Aceste combina&ii complexe sunt aproape toate mai pu&in toxice comparativ cu ionii metalici #i antidoturile se pot administra pe cale oral . S-au studiat #i un num r mare de acizi aminopolicarboxilici, deoarece pot forma cicluri chelate stabile de cinci atomi prin coordinare la azot #i oxigen. Primul din aceast clas utilizat ca antidot a fost Na2CaEDTA (sarea de sodiu #i calciu a acidului etilendiamintetraacetic) (4) n cazul

otr virilor cu Pb2+, dar s-a studiat #i pentru ionii lantanoidelor #i actinoidelor radioactive. Acidul dietilentriaminpentaacetic (H 5DTPA) (5) este mai activ deoarece formeaz combina&ii mai stabile comparativ cu H 4EDTA. Combina&ia Na3ZnDTPA se utilizeaz pentru ndep rtarea depozitelor de elemente transuraniene acumulate prin expuneri industriale la praf. D-Penicilamina #i deriva&ii cisteinei con&in n molecul grup ri aminice, carboxilice #i tiolice care le confer o capacitate de coordinare mare astfel nct formeaz combina&ii complexe cu un num r mare de metale toxice, att de clasa a ct #i b. Cisteina se poate genera n mod natural n organism #i poate asigura o protec&ie temporar fa& de ionii metalelor grele. Derivatul s u, D-penicilamina (DPA) (6) a fost folosit pentru a favoriza eliminarea cuprului la pacien&ii care prezint boala lui Wilson. Acest derivat se poate utiliz ns #i pentru ndep rtarea combina&iilor plumbului, argintului, aurului, stibiului #i platinei. Persoanele alergice la penicilin pot avea reac&ii adverse #i la penicilamin .
HS OH HS

HSO3 SH

SH

2,3-dimercaptopropanol (BAL) (1)

acid 2,3-dimercaptopropan-1sulfonic (DMPS) (2) HOOC N N COOH HOOC COOH

SH HOOC COOH SH
acid 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA) (3)

acid etilendiamin tetraacetic (H4EDTA) (4 )

CH3 H3C O OH

HOOC N HOOC

N N COOH

COOH COOH

SH NH2

acid dietilentriaminpentaacetic (DTPA) (5 )

D-penicilamina (6)