Cancerul colorectal

Conf. Dr. Liana Gheorghe

Centrul de Gastroenterologie & Hepatologie Institutul Cinic Fundeni UMF Carol Davila Bucuresti

Magnitudine epidemiologica

CCR reprezinta o cauza majora de morbiditate si mortalitate, afectand 1 din 20 persoane in ariile cu un standard socioeconomic crescut Cea de a 3-a localizare maligna la barbati, si cea de a 2-a localizare maligna la femei (~9% din totalul cancerelor diagnosticate) 1.2 milioane noi cazuri si 608 700 decese/annual Romania, 2000: 9.4% din incidenta; 8.9% din decesele prin cancer

Magnitudine epidemiologica

Mai frecvent la

sexul masculin rasa alba incidenta creste exponential dupa 40-45 de ani o crestere a frecventei cancerelor proximale

Incidenta variaza amplu regional si specific fiecarei tari; variatiile in incidenta ating diferente de ~10x

Variabilitate geografica (3-10x):

arii cu incidenta redusa (10/100 000 loc): India, Africa, Asia Centrala si de Sud arii cu incidenta crescuta (>30/100 000 loc): America de Nord, Hawaii, Australia, Noua Zeelanda, Europa vestica)

Etiopatogenie
I. Factori de mediu
macro- si micronutrimente cu rol predispozant (grasimi saturate, dieta hipercalorica) sau protector (grasimi nesaturate, vegetale si fibre alimentare, calciu, vitamine antioxidante)

II. Factori genetici

- anomalii genetice mostenite interesand gene de susceptibilitate (formele genetice de CCR) - anomalii genetice dobandite in procesul de carcinogeneza multistadiala (formele sporadice de CCR)

I. Factori de mediu

Macronutrimente

Consumul crescut de carne si grasimi saturate (carne de vaca, porc, uleiul de porumb) predispune la dezvoltarea CCR, indeosebi la nivelul colonului stang prin efectul proliferativ asupra epiteliului colonic (40-50% vs 1015%din ratia calorica) Dieta hipercalorica, obezitatea, sedentarismul rol predispozant Consumul crescut de vegetale si fibre alimentare materialul din plante rezistent la digestia enzimatica in tractul digestiv superior, alcatuit dintr-o mixtura de compusi glucidici (celuloza, hemiceluloza, pectine) si non-glucidici (lignina) : efect protector in carcinogeneza colorectala prin agenti specifici (grupari alil-sulfid, antioxidanti) si proprietati fizico-chimice ( volum fecal, timp tranzit, adsorb carcinogeni, pH-ul fecal)

Micronutrimente

Suplimentele orale de calciu reduc efectul mitogen al sarurilor biliare si acizilor grasi liberi pe care le precipita sub forma de sapunuri de calciu Doza este importanta: 5g carbonat de calciu (2g calciu elemental)

Vitamina A, C, E si oligoelemente (seleniu constituient al glutation-peroxidazei) sunt creditate cu efect anti-neoplazic prin proprietatile antioxidante (Vit A: 30 000 UI/zi, Vit C: 1-4 g/zi, Vit E: 400 mg/zi)

Modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR

Rezultate echivoce in studiile umane Diete hipocalorice, hipolipidice (<25% din aportul caloric zilnic, cu cresterea aportului lipidelor nesaturate), cresterea continutului de fibre alimentare (25 g/zi), fructe si legume prospete, suplimente de calciu, seleniu si vitamine antioxidante Indicatii: subiectii cu risc crescut de CCR (forme ereditare de cancer, adenoame si cancere in antecedente) toti subiectii interesati de modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR

II. Factori genetici

Factori genetici

CCR este o afectiune heterogena din punct de vedere genetic Anomaliile genetice asociate cu CCR permit clasificarea in:

CCR sporadic (izolat, non-ereditar): 75% din totalitatea CCR

anomaliile genetice sunt dobandite in cursul vietii, sub actiunea factorilor de mediu

CCR ereditar: 25% din totalitatea CCR,

caracterizat prin anomalii genetice mostenite, prezente in momentul conceptiei, intersand gene predispozante 20% CCR familial 1% polipoza adenomatoasa familiala (FAP) 5% cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch)

Modelul carcinogenezei in CCR sporadic

Anomalii de metilare Mutatii inactivatoare APC

Mucoasa normala

Epiteliu hiperproliferativ
Mutatii inactivatoare p53

Adenom precoce
Mutatii activatoare k-ras

Alte anomalii (18q etc.) Invazie Metastazare

Carcinom

Adenom avansat

Anomaliile genetice asociate cu dezvoltarea CCR sporadic 1. mutatii activatoare interesand protooncogenele (K ras) 2. mutatii inactivatoare care determina pierderea heterozigozotatii genelor de supresie tumorala (antioncogene) (APC si p53)

Cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch I si II)

Afectiune autozomal dominanta Cea mai frecventa forma de cancer ereditar Datorita fenotipului necaracteristic, prevalenta reala in populatia generala nu este cunoscuta (1:200 - 1:1000 Genele de susceptibilitate: gene de stabilitate (antimutatoare): hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1, PMS2

CCR aparute la varsta tanara (<45 ani) localizare proximala (70% proximal de flexura splenica) CCR multiple in 35% (sincrone, metacrone) forme histologic agresive (mucinoase, nediferentiate) secventa adenom-carcinom cu evolutie accelerata (2-3 ani) asocierea a variate localizari maligne extracolonice (endometru, ovar, uroteliu, stomac etc.) (Lynch II)

Criteriile Amsterdam pentru diagnosticul HNPCC

Minimum 3 rude cu CCR sau cancere HNPCC-asociate Una dintre acestea ruda de gradul I cu celelalte doua Minimum 2 generatii succesive afectate Cel putin una dintre tumori diagnosticata la varsta tanara (< 50 ani) Fenotip polipozic (FAP) absent Adenocarcinomul confirmat prin examen histopatologic

Polipoza adenomatoasa familiala

Afectiune autosomal dominanta
caracterizata prin dezvoltarea progresiva a sute/mii de polipi adenomatosi colonici (in medie, 1 000-5 000) care inexorabil degenereaza malign in absenta tratamentului profilactic optim programat (risc cumulativ de malignizare 100% in decursul vietii, 80% pana la 40 de ani). Afectiune monogenica (gena APC 5q 21-22) Afectiunea reprezinta aproximativ 1% din toate formele de CCR Fenotip colonic caracteristic, cu/fara modificari extracolonice caracteristice

Cancerul colorectal familial

Se caracterizeaza prin aglutinarea intrafamiliala a CCR, fara a respecta un model mendelian, precum in FAP/HNPCC Prezenta unei rude de gradul I cu CCR se asociaza cu un risc de 2-4x mai mare de CCR comparativ cu populatia generala, indeosebi daca aceasta persoana a fost diagnosticata sub 60 de ani

Modelul carcinogenezei in CCR ereditar

Microsatelitii - secvente scurte si repetitive ADN (de peste

100 000 ori la nivelul unui genom) caracterizate prin instabilitate crescuta la mutatii (hipermutabilitate)

Modelul carcinogenezei in doua trepte:

mutatii interesand genele antimutatoare sunt prezente la indivizii susceptibili din momentul conceptiei, conferind colonocitului o instabilitate genomica intrinseca (fenotip mutator) pe fondul acestei hipermutabilitati, evenimente genetice ulterioare determina aparitia fenotipului malign

Aspecte macroscopice

Peste 96% se dezvolta din adenoame colorectale preexistente 4 aspecte macroscopice clasice: polipoid sau exofitic (20%) vegetant infiltrativ-ulcerat stenozant la care se adauga aspectele plate (bed flower) caracteristice CCR in IBD si CCR de novo

CC stenozant

Aspecte microscopice
Adk cu celule izolate

Majoritatea CCR (>95%) sunt adenocarcinoame aspecte microscopice:

adenocarcinom bine, moderat, slab diferentiat si nediferentiat adenocarcinom mucinos in inel cu pecete si coloid carcinom schiros (reactie desmoplastica importanta)

Clasificarea Dukes/TNM

Std. A (T1 sau T2, N0, M0) Cancerul extins la mucoasa si submucoasa Std. B (T3 sau T4, N0, M0) B1: Cancerul extins la musculara propria, nedepasind-o B2: Cancerul extins prin peretele extracolonic Std. C (oricare T, N1, M0) C1: Metastaze ganglionare interesand 1-4 lgg. regionali C2: Metastaze ganglionare interesand > 4 lgg. regionali Std. D (oricare T, oricare N, M1) Metastaze la distanta

Manifestari clinice

Simptome colonice/intestinale: tulburari de tranzit, dureri pe traiectul colonic, HDI Simptome colonice sugerand o localizare colonica specifica T. colon drept: diaree, anemie feripriva, hemoccult (+), masa tumorala palpabila, febra, hepatomegalie T. colon stang: constipatie, crampe abdominale sugerand sindrom subocluziv, HDI, tenesme rectale. Simptome constitutionale: astenie, adinamie, fatigabilitate, vertij, cefalee, scadere ponderala, anorexie, febra Simptome datorate sindroamelor paraneoplazice si interesarii altor organe (metastazarii)

Manifestari clinice

Persoanele > 50 ani care prezinta tulburari de tranzit recent instalate, HDI sau anemie feripriva trebuie investigate pentru suspiciunea de CCR !

Diagnosticul CCR

La persoanele simptomatice (manifestari clinice evocatoare)

inspectia si tuseul rectal sigmoidoscopia flexibila (primii 60 cm) colonoscopia totala (acuratete 97%) - permite dg histopatologic si indepartarea adenoamelor colorectale irigografia cu dublu contrast (sensibilitate 83%) sensibilitate limitata in segmentele distale

La pacientii asimptomatici : screening si supraveghere - investigatiile efectuate n scopul detectiei

cancerului colorectal si leziunilor premaligne (adenoame) la persoanele asimptomatice (pacientii asimptomatici cu risc standard si pacientii asimptomatici cu risc crescut). cu risc standard (scazut) cu risc crescut

Populatia asimptomatica cu risc standard

Colonoscopia, efectuat la 10 ani interval ncepnd cu vrsta de 50 de ani. Din motive complexe (financiare, disponibilitatea colonoscopiei etc.), n numeroase tari, screeningul colonoscopic al populatiei asimptomatice cu risc standard
nu poate fi efectuat.

Populatia asimptomatica cu risc crescut: FAP si HNPCC

n familiile cu FAP, copiii ncepnd cu vrsta de 10-12 ani, sunt supusi unei sigmoidoscopii la fiecare 1-2 ani detectia polipilor colonici constituie o indicatie pentru procto-colectomia profilactic, datorit riscului de malignizare de aproximativ 100% al acestor polipi.

n familiile cu HNPCC, examinarea trebuie s nceap de la vrsta de 20-25 de ani sau cu 5 ani mai devreme dect cel mai timpuriu cancer diagnosticat n familia respectiv. Examinarea colonoscopic se efectueaz la 2 ani interval pn la 40 de ani, iar apoi anual.

Populatia asimptomatica cu risc crescut: CCR familial

Subiectii cu istoric familial de cancer colorectal (CFC) sunt urmriti colonoscopic la 10 ani interval ncepnd cu vrsta de 40 de ani (n cazul n care o singur rud de gradul I a fost diagnosticat cu cancer colorectal, la peste 60 de ani) si la 5 ani interval ncepnd cu 40 de ani (dac cancerul colorectal a fost diagnosticat sub 60 de ani sau exist 2 rude de gradul I cu cancer colorectal n antecedente, indiferent de vrst).

Supraveghere

Notiunea de supraveghere se refer la evaluarea periodic a pacientilor cu afectiuni recunoscute a se asocia cu riscul crescut pentru cancer colorectal (pacientii cu istoric personal de cancer colorectal, pacientii cu istoric personal de adenoame colorectale) si pacientii cu RCUH / b. Crohn Supravegherea acestor grupe de pacienti cuprinde: - examinarea intregului colon pentru riscul cancerelor (35%) sau polipilor (30-50%) sincroni la pacientii cu cancer colorectal curabil/polipi colorectali - urmarirea la 1, 3 si 5 ani dupa rezectia unui cancer colorectal curabil - urmarirea la 3 si 5 ani a pacientilor cu polipi excizati endoscopic sau chirurgical - IBD: colonoscopie annual/la 2 ani cu biopsii din 10/10 cm - leziune detectata=displazia

Tratament
CCR rezecabil (~70%)

Cancerul colonic rezecabil

Rezectia chirurgicala a tumorii si ganglionilor limfatici sateliti imediat dupa dg + includerea in rezectie a unui segment indemn de minimum 5 cm distal si proximal de tumora Pacientii in stadiile B2, C chimioterapie adjuvanta (asociata rezectiei curative) cu 5FU si calciu folinat Urmarire postop: CEA, US/CT, colonoscopie

Cancerul rectal rezecabil

Tratament chirurgical (rezectie) imediat dupa dg (amputatie de rect cu colostoma permanenta / rezectie de rect cu conservarea sfincterului) Pacientii in stadiile B2, C chimio si radioterapie adjuvanta Pacienti initial nerezecabili downstaging prin radioterapie preoperatorie si reevaluarea indicatiei Urmarire postoperatorie: CEA, CT pelvis, colonoscopie

Tratament
CCR nerezecabil (metastatic, stadiul D/ TNM IV)

Rezectia chirurgicala a metastazelor Chimioterapie sistemica paliativa (5FU, calciu folinat) Chimioterapie intraarteriala (5FURD) Imunoterapie