Farmacodinamia General

LUCIA URCAN Dr. med., conf. universitar, USMF Nicolae TESTEMIANU, Catedra Farmacologie i farmacologie clinic

Dosage

Plasma Site of Concen. Action

Effects

Pharmacokinetics

Pharmacodynamics

Prezentarea schematic a

proceselor farmacodinamice
Medicamentul locuri de aciune receptori, membrane, sisteme metabolice, lichide biologice etc. mecanisme de aciune mimetic, litic, alosteric reacii biochimice i fiziologice tipuri de aciune local, sistemic, reflectoare, direct, indirect, reversibil, ireversibil

efectele farmacologice de baz (primare) analgezic antiinflamatoare antibacterian antihipertensiv diuretic antiaritmic bronhodilatatoare etc. adverse (secundare) Specifice, cauzate de efectele medicamentului, Nespecifice, cauzate de reacia organismului la medicament primare, secundare precoce, tardive

interaciuni farmacodinamice sinergism antagonism sensitizare indiferen

FarmacoDinamia General:
Ramur

a farmacologiei generale care studiaz locul de aciune a medicamentelor, mecanismul lor de aciune i efectele farmacologice. FDG prezint o importan fundamental pentru o terapie raional.

FD

Activitatea biologic a medicamentelor presupune o interaciune iniial, de ordin chimic sau fizicochimic cu moleculele componente ale materiei vii. Aceast aciune primar, la nivel molecular, declanseaz un complex de reacii, avand drept rezultat efectul farmacologic global, rspunsul organismului la medicamente.

Prin locul de aciune a medicamentelor se subnelege interaciunea substanelor medicamentoase cu substraturile biochimice, aa numite substraturi int.

n calitate de substraturi int pentru medicamente servesc:

receptorii; canalele ionice; enzimele; sisteme transportoare.

Receptori
sunt macromolecule funcional active, capabile s se uneasc cu substanele (liganzi) iniiind reacii biochimice n lan n rezultatul crora apar anumite efecte farmacologie. n calitate de liganzi pot fi: neuromediatorii, hormonii, unele substane biologic active endogene i exogene i substanele medicamentoase.

Rreceptorii, dup localizarea lor la nivel celular se divizeaz n:

membranari; citoplasmatici; nucleari.

Dependen de neuromediatorii specifici - Adrenergici (alfa-, beta-adrenoreceptori) - Colinergici (N-, M-colinoreceptori) - Dopaminergici - Serotoninergici - GABA ergici - Histaminergici

TISSUE RESERVOIRS LOCUS OF ACTION TISSUE RECEPTORS RESERVOIRS

Bound Free Free Bound

ABSORPTION

Free Drug

EXCRETION

Bound Drug

SYSTEMIC CIRCULATION

BIOTRANSFORMATION

n dependen de sistemele ce sunt reglate, receptorii se divizeaz n:

receptorii ce efectueaz controlui direct al funciilor enzimelor efectoare; receptori ce efectueaz controlul direct asupra funciilor canalelor ionice; receptori cuplai cu G-proteinele; receptori ce regleaz mecanismele de transcriere a acizilor nucleici (ADN).

Receptorii enzimatici

mai des sunt cuplai cu tirozinchinazele. La interaciunea lor cu liganzii are loc activarea tirozinchinazei care fosforileaz proteinele intracelulare modificnd activitatea lor.

Receptorii cuplai cu canalele ionice

constau din cteva subuniti ce nconjoar canalul ionic. La interaciunea liganzilor cu receptorii respectivi are loc deschiderea canalelor cu modificarea permiabilitii membranelor celulare pentru diferii ioni.

Receptorii cuplai cu canalele ionice

1. receptors tied to Ion Channels fastest effect (milliseconds) receptor itself is the ion channel drug binds receptor and causes channel to open

DRUG Na+

Na+

Ion channel receptors

Structure:
Protein pores in the plasma membrane

Receptorii cuplai cu G-proteinele.

Aceti receptori interacioneaz cu enzimele i canalele ionice prin intermediul proteinelor intermediare aa numite G-proteine GTP dependente.

Dup aciunea lor asupra activitii adenilatciclazei, G- proteinele se divizeaz n: Gs-proteine stimuleaz adenilatciclaza Gi-proteine inhib adenilatciclaza Gq-proteinele - aciveaz fosfolipaza C

G protein-linked receptors

Structure: Single polypeptide chain threaded back and forth resulting in 7 transmembrane helices

Theres a G protein attached to the cytoplasmic side of the membrane (functions as a switch).

Receptorii ce regleaz transcripia ADN-ului

sunt receptori intracelulari nucleari. Liganzi pentru aceti receptori servesc substanele lipofile: hormonii steroidieni, vitaminele grupei A i D. Ca rezultat al interaciunii substanelor cu receptorii respectivi se modific (crete sau se micoreaz) sinteza unor proteine funcional active.

4.Intracellular Receptors slowest effect drug diffuses across cell membrane and binds intracellular receptor (cytoplasm or nucleus) drugs must be lipid soluble (steroid hormones)

Pentru ca substana medicamentoas s poat s acioneze asupra receptorilor, este necesar nu numai ca ea s posede structur chimic corespunztoare dar i spaial s corespund receptorilor specifici, cu alte cuvinte s fie o nfiare structural reflectat ca n oglind.

Interaciunile substan+receptor

Penrtu ca substana s acioneze asupra receptorului, ea trebuie s se lege cu receptorul. n rezultat se formeaz complexul substan-receptor

Exist cteva tipuri de aceste legturi:

Legturi covalente el mai dur tip de legturi intermoleculare. Ele se formeaz ntre doi atomi pe baza perechei comune de electroni. Legturile covalente el mai des asigur legturile ireversibie a substanelor (fenoxibenzamina cu -adrenoreceptorii). Legturi ionice mai puin dure apar ntre gruprile cu sarcini diferite (interaciuni electrostatice). Ion-dipol i dipol-dipol legturi dup caracter sunt asemntoare cu legturile ionice. Moleculele electroneutre ale substanelor medicamentoase nimerind n cmpul electrostatic al membranelor celulare sau aflndu-se n nconjurate de ioni sunt implicate n formarea dipolilor indui.

Legturi hidrogenice sunt legeturi slabe. Atomul de hidrogen este capabil de a se lega cu atomii de oxigen, azot, sulf. Pentru formarea acestor legturi este necesar ca moleculele s se afle la distana dintre ele nu mai mare de 0,3 nm. Legturile Van-der-vaals cele mai slabe legaturi. Se formeaz ntre orice doi atomi, dac ei se afl la o distan nu mai mare de 0,2 nm. La mrirea distanei aceste legturi se slbesc. Legturile hidrofobe se formeaz la interaciunea moleculelor nepolare aflate n mediul hidric.

Activitatea intrinsec a substanelor medicamentoase

Substanele ce posed afinitate, pot poseda activitate intrinsec. Activitate intrinsec este capacitatea substanei la interaciunea cu receptorul de al stimula provocnd anumite efecte. n dependen de prezena activitii intrinseci substanele medicamentoase se divizez n: agoniste i antagoniste.

Noiune despre agonii i antagoniti ai receptorilor.

Agoniste (din greac Agonistes concurent, agon lupt) sau mimetice substane ce posed afinitate i activitate intrinsec. La interaciunea cu receptorii specifici substanele i stimuleaz, provoac modificri conformaionale a lor, n rezultatul crora se instaleaz reacii biochimice n lan i se dezvolt anumite efecte farmacologice. Agoniti deplini la interaciunea cu receptorii, provoac efectul maxim posibil (posed activitate intrinsec maxim posibil). Agoniti pariali la interaciunea cu receptorii, provoc efect mai mic ca maxim (nu posed activitate intrinsec maxim).

HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING CELL SURFACE RECEPTORS?

Extracellular Compartment Cell Membrane
Inactive Cell Surface Receptor

Unbound Endogenous Activator (Agonist) of Recepto

Intracellular Compartment

HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING CELL SURFACE RECEPTORS?

Extracellular Compartment Cell Membrane
Active Cell Surface Receptor Bound Endogenous Activator (Agonist) of Receptor

Intracellular Compartment Cellular Response

PARTIAL AGONISTS - EFFICACY

Even though drugs may occupy the same # of receptors, the magnitude of their effects may differ. Full Agonist 1.0

% Maximal Effect

Partial agonist 0.8

0.6

Partial agonist

0.4

0.2

0.0 0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

1000.00

[D]

(concentration units)

Noiune despre agonii i antagoniti ai receptorilor.

Antagoniti (din greac antagonisma concuren, anti contra, agon lupt) sau blocante substane ce posed afinitate dar fr activitate intrinsec. Aceste substane se leag cu receptorii i prentmpin actiunea asupra lor a agonitilor endogeni (neuromediatorilor, hormonilor). Din aceste cosiderente aceste substane se mai numesc blocante. Efectele antagonitilor sunt contrare celor provocate de neuromediatori sau substanelor agoiste.

HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING CELL SURFACE RECEPTORS?

Extracellular Compartment Cell Membrane
Intracellular Compartment
Inactive Cell Surface Receptor Upon being Bound

Displaced Endogenous Activator (Agonist) of Recep

Bound Antagonist of Receptor (Drug)

HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING CELL SURFACE RECEPTORS?

Footnote:

Most antagonists attach to binding site on receptor for endogenous agonist and sterically prevent endogenous agonist from binding. If binding is reversible - Competitive antagonists If binding is irreversible - Noncompetitive antagonists However, antagonists may bind to remote site on receptor and cause allosteric effects that displace endogenous agonist or prevent endogenous agonist from activating receptor. (Noncompetitive antagonists)

ARE DRUGS THAT ANTAGONIZE CELL SURFACE RECEPTORS CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:
Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) for high blood pressure, heart failure, chronic renal insufficiency (losartan [Cozaar]; valsartan [Diovan])

Beta-Adrenoceptor Blockers for angina, myocardial infarction, heart failure, high blood pressure, performance anxiety (propranolol [Inderal]; atenolol [Tenormin])

HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING NUCLEAR RECEPTORS?

Unbound Endogenous Activator (Agonist) of Nuclear Receptor
Inactive Nuclear Receptor in cytosolic compartment DNA Nucleus

Intracellular Compartment

Inactive Nuclear Receptor in nuclear compartment

HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING NUCLEAR RECEPTORS?

Bound Endogenous Activator (Agonist) of Nuclear Receptor

Active Nuclear Receptor

DNA

Modulation of Transcription

Nucleus

Intracellular Compartment

HOW DO DRUGS WORK BY ANTAGONIZING NUCLEAR RECEPTORS?

Displaced Endogenous Activator (Agonist) of Nuclear Receptor

Bound Antagonist of Receptor (Drug)

Inactive Nuclear Receptor In Cytosolic Compartment

DNA

Nucleus Intracellular Compartment

Inactive Nuclear Receptor In Nuclear Compartment

ARE DRUGS THAT ANTAGONIZE NUCLEAR RECEPTORS CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:
Mineralocorticoid Receptor Antagonists for edema due to liver cirrhosis and for heart failure (spironolactone [Aldactone])

Estrogen Receptor Antagonists for the prevention and treatment of breast cancer (tamoxifen [Nolvadex])

HOW DO DRUGS WORK BY INHIBITING ENZYMES?

Active Enzyme

Substrate

Product

Cellular Function
Inactive Enzyme

Substrate
Bound Enzyme Inhibitor (Drug)

HOW DO DRUGS WORK BY INHIBITING ENZYMES? KEY CONCEPTS:

Enzymes catalyze the biosynthesis of products from substrates. Some drugs bind to enzymes and inhibit enzymatic activity.

Loss of product due to enzyme inhibition mediates the effects of enzyme inhibitors.

ARE DRUGS THAT INHIBIT ENZYMES CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:
Cyclooxygenase Inhibitors for pain relief, particularly due to arthritis (aspirin; ibuprofen [Motrin]) HMG-CoA Reductase Inhibitors for hypercholesterolemia (atorvastatin [Lipitor]; pravastatin [Pravachol]) Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors for high blood pressure, heart failure, and chronic renal insufficiency (captopril [Capoten]; ramipril [Altace])

ARE DRUGS THAT BLOCK ION CHANNELS CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:

Calcium Channel Blockers (CCBs) for angina and high blood pressure (amlodipine [Norvasc]; diltiazem [Cardizem])

Sodium Channel Blockers to suppress cardiac arrhythmias (lidocaine [Xylocaine]; amiodarone [Cordarone])

ARE DRUGS THAT INHIBIT TRANSPORTERS CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) for the treatment of depression (fluoxetine [Prozac]; fluvoxamine [Luvox])

Inhibitors of Na-2Cl-K Symporter (Loop Diuretics) in renal epithelial cells to increase urine and sodium output for the treatment of edema (furosemide [Lasix]; bumetanide [Bumex])

ARE DRUGS THAT INHIBIT SIGNAL TRANSDUCTION PROTEINS CLINICALLY USEFUL?

Some important examples:
Tyrosine Kinase Inhibitors for chronic myelocytic leukemia (imatinib [Gleevec])

Type 5 Phosphodiesterase Inhibitors for erectile dysfunction (sildenafil [Viagra])

This is a major focus of drug development

HOW DO DRUGS WORK BY ACTIVATING ENDOGENOUS PROTEINS? Agonists of Cell Surface Receptors
(e.g. alpha-agonists, morphine agonists)

Agonists of Nuclear Receptors

(e.g. HRT for menopause, steroids for inflammation)

Enzyme Activators
(e.g. nitroglycerine (guanylyl cyclase), pralidoxime)

Ion Channel Openers

(e.g. minoxidil (K) and alprazolam (Cl))

HOW DO CHEMICALS WORK BY ACTIVATING CELL SURFACE RECEPTORS? KEY CONCEPTS:

Cell surface receptors exist to transmit chemical signals from the outside to the inside of the cell. Some chemicals bind to cell surface receptors and trigger a response.

Chemicals in this group are called receptor agonists.

Some agonists are actually the endogenous chemical signal, whereas other agonists mimic endogenous chemical signals.

Mecanisme de aciune

Mimetic stimulant (la interaciunea dintre

medicament i receptor sunt imitate efectele mediatorului).

Litic blocant (la interaciunea dintre medicament i

receptor efectele sunt contrare celor provocate de mediator).

Alosteric este o aciune prin intermediul zonelor

alosterice (receptori secunzi cuplai cu cei principali) care modific afinitatea receptorilor principali.

Tipurile de acine a substanelor medicamentoase.

Aciunea local (topic) este aciunea substanelor medicamentoase n locul administrrii lor (de obicei acestea sunt pielea sau mucoasele). De exemplu: anestezicele locale. Aciunea rezorbtiv (sistemic) este aciunea substanelor medicamentoase care se manifest dup absorbia lor n circuitul sistemic i distribuia lor la locul de aciune. De exemplu: remediile antihipertensive (inhibitorii receptorilor angiotenzinici). Aciunea reflectorie se manifest n urma stimulrii terminainilor nervoase ale pielii sau mucoaselor (extero- sau interoreceptorilor) dup care au lo reacii reflectorii din partea organelor localizate la distan de contactul substanelor cu receptorii sensibili. Exemplu: stimularea chimoreceptorilor globulului carotidian i excitarea reflectorie a centrului respirator din SNC de ctre lobelin sau cititon.

Aciunea direct (primar) este aciune asubstanelor medicamentoase direct asupra esuturilor i celulelor unor organe (cord, vase, intestin e.t.c.). Aciunea, prin care substanele medicamentoase modific funca unor organe, acionnd asupra altora, se numete aciune indirect (secundar). Aciunea de baz este aciunea substanelor medicamentoase preconizat pentru obinerea efectului ateptat n tratamentul unei afeciuni date. Toate celelalte aciuni ale substanelor medicamentoase, care apar la administrarea lor n doze terapeutice, paralel cu el de baz sunt apreciate ca aciuni adverse. Aceste aciuni des sunt nocive. De exemplu: acidul acetilsalicilic poate provoca apariia ulcerelor gastrice sau duodenale, antibioticele aminoglicozidice ootoxicitate. Aciune selectiv aciunea substanelor medicamentoase este direcionat preponderent asupra unui organ sau factor etiologic din patogenia unei maladii. De exemplu: oxitocina care -si manifest aciunea asupra miometrului uterin

Aciune central apare n rezultatul aciunei substanelor medicamentoase direct asupra sistemului nervos central. De exemplu: remediile hipnotice, nootrope, anxiolitice (tranchilizante) e.t.c. Aciune periferic este cauzat de aciunea substanelor medicamentoase asupra compartimentelor sistemului nervos periferic sau asupra unor esuturi. De exemplu: miorelaxantele periferice, vasodilatatoarele periferice e.t.c. Aciune reversibil este caracterizat prin restabilirea funciilor esuturilor sau organelor dup desfacerea legturilor dintre receptori i substanele medicamentoase. Aciune ireversibil apare ca rezultat al legturilor covalente dintre substanele medicamentoase cu receptorii specifici. Sunt specifice pentru unele substane citostatice utilizate n tratamentul cancerului.

Factorii ce influeneaz procesele farmacodinamice ale substanelor medicamentoase.

dependeni de proprietile substanelor medicamentoase (structura chimic, proprietile fizico-chimice, doz i concentraia substanelor medicamentoase); dependeni de forma medicamentoas i particularitile tehnologice de preparare a ei; dependeni de starea organismului i particularitile individuale a lui (vrst, gen, factorii genetici, tip constituional, tip de alimentare e.t.c.); dependeni de regimul de dozare (administrarea repetat, utilizarea asociat) a substanelor medicamentoase i condiiile de utilizare a lor (ritmurile diurne, starea mediului ambian: temperatura aerului, presiunea atmosferic, starea ecologic i epidemiologic a teritoriului, anotimpul la moment).

DOZA
Aciunea substanelor medicamentoase (viteza dezvoltrii efectelor farmacologice, gradul de exprimare a lor, durta i caracterul efectelor) depind de doza medicamentului. Doza este cantitatea de medicament necesar pentru o priz. n dependen de nivelul lor dozele se divizeaz n terapeutice minime, medii i maxime. Terapeutice minime se mai numesc pragale este cantitatea minim de medicament care provoac efectul terapeutic minim. De regul ele sunt de 2-3 ori mai mici dect cele terapeutice medii.

DOZA

Terapeutic medie este cantitatea de medicament care la majoritatea pacienilor provoac efectul farmacologin necesar. n practica medical dozele terapeutice sunt calculate pentru o priz i doza care pacientul trebuie s o foliseasc timp de 24 ore (doza nictimeral). Deoarece sensibilitatea individual a pacienilor fa de medicamente i gravitatea bolilor pot varia, dozele terapeutice sunt exprimate sub form de limit de doze. De exemplu: doza unic a diclofenacului constituie de la 0,025 0,05. De obicei n timpul utilizrii antibioticelor, sulfamidelor i altor smedicamente, tratamentul se ncepe cu utilizarea dozelor de saturaie (de atac) doze ce depesc pe cele terapeuice medii. Aceasta se face pentru a atinge rapid concentraia nalt a medicamentului n snge. Dup atingerea unui efect terapeutic anumit se trece la dozele de susinere (meninere) a efectului. n cazurile utilizarii ndelungate a substanelor medicamentoase se indic doza lor pentru o cur de tratament.

DOZE

Dozele terapeutice maxime se utilizeaz n cazurile cnd dozele terapeutice medii nu provoac efecul dorit. Dozele, care provoac aciuni toxice asupra organismului sunt denumite doze toxice i dozele, care provoac letalitatea organismului, sunt denumite doze letale.

Parametrii de Securitate

Pentru a calcula dozele i determina limitele lor se utilizeaz civa parametri de securitate: diapazonul terapeutic este limita dintre doza terapeutic minim (DE25) i doza terapeutic maxim (DE99). Indicele terapeutic este un indice care n condiii de cercetare a unui medicament nou va determina posibilitatea de utilizare a lui n practica medical. El reprezint n condiii experimentale raportul dintre doza letal 50% i doza terapeutic 50%. IT = DL50/DE50. In clinic: IT = DT50/DE50 Factorul de securitate FS = DL1/DE99. Limita de securitate standard DL1-DE99/DE99100

THERAPEUTIC INDEX AN INDEX OF SAFETY

Hypnosis

Death

Emax

Emax

Emax

Emax

ED50

ED50

log dozei

n condiiile clinice dozele medicamentelor se calculeaz individual pentru fiecare pacient n parte. n dependen de greutatea pacientului se utilzeaz formula: DI = Dtm/70m unde DI doza individual Dtm doza terapeutic medie m - greutatea pacientului 70 greutatea medie a unui adult

Calcularea dozelor la copii se face n dependen de doza terapeutic medie pentru un adult i relaia (dozis-factor) raportul dintre suprafaa corpului i greutatea lui: 6 luni-1an 1,8 1-6 ani - 1,6 6-10 ani 1,4 11-14 ani 1,2 Aduli 1,0 Doza pentru aduli se mparte la 70kg, apoi se mulete cu dozis-factor i greutatea corpului.

Efectele ce apar la administrarea repetat a substanelor medicamentase

Cumularea (din lat. Cumulatio majorare, acumulare) este acumularea n organism a principiilor farmacologic activi sau a efectelor provocate de ei. Respectiv cumularea poate fi: Cumulare material Cumulare funcional Toleran Tahifilaxie Dependen (psihic i/sau fizic)

Efectele ce apar la administrarea repetat a substanelor

medicamentase

Cumularea material este cumularea cantitativ a medicamentului n organism care apare la administrarea repetat a medicamentelor din cauza dereglrii proceselor de biotransformare sau eliminare a medicamentelor din organism, sau legrii intensive a lor de proteinele plasmatice, sau depozitrii intensive n unele esuturi. Aceste dereglri mai des sunt provocate de patologiile ficatului (ciroz, hepatite) sau rinichilor (pielonefrite, glomerulonefrite). Dac la administrarea repetat a medicamentului se observ cumularea efectului fr majorarea concentraiei plasmatice a lui, acest fenomen se numete cumulare funcional. Acest tip de cumulare are loc la administrarea repetat a alcoolului. Psihoza alcoolic se menine i n lipsa alcolului n organism. Cumularea funcional este caracterisitic i pentru inhibitorii MAO.

Efectele ce apar la administrarea repetat a substanelor medicamentase

Tolerana (din lat. Tolerantia rbdare) - este micorarea efectului la administrarea repetat a medicamentului n aceiai doz. Tahifilaxia (din greac tachys rapid, phylaxiaaprare) este o dezvoltare rapid a toleranei la administrarea repetat a medicamentelor n intervale mici de timp (0-15 minute). Este bine cunoscut tahifilaxia la efedrin, care este provocat de epuizarea mediatorului din terminaiunile simpatice adrenergice.

Efectele ce apar la administrarea repetat a substanelor medicamentase

Dependena este o necesitate imperioas n utilizarea permanent sau periodic a anumitor substane medicamentoase sau unei grupe de medicamente. Dependena medicamentoas poate fi psihic i fizic. Dependena psihic se caracterizeaz prin nrutirea brusc a dispoziiei, instalarea unui disconfort emoional, sesizrii unei oboseli din cauza ntreruperii utilizrii medicamentului. Mai des apare dependena la utilizarea nicotinei sau cnepei indiene (marecuana) prin fumat, cocainei i altor psihostimulatoare, halucinogenelor e.t.c

Efectele ce apar la administrarea repetat a substanelor medicamentase

Dependena fizic se caracterizeaz nu numai prin disconfortul emoional dai i prin instalarea sindromului de abstinen. Este caracteristic pentru heroin, morfin, barbiturice, alcool. Dependena medicamentoas des se asociaz cu tolerana, n aceste cazuri este necesar de marit doza pentru a obine efectul ateptat. Utilizarea substanelor cu scopul de obinere a efectului de confuzie mental se numete toxicomanie. Narcomania este o varietate a toxicomaniei cnd n calitate de substan confuziv se utilizeaz remediile ce provoac dependen medicamentoase (remedii opioide) supuse evidenei.

Administrarea combinat a medicamentelor.

La administrarea combinat a medicamentelor aciunea lor poate s creasc (sinergism) sau s se diminueze (antagonism). Sinergismul (din grec syn mpreun, erg lucru) este aciunea unidirecional a dou sau mai multe medicamente, la care se determin o exprimare mai evident a afectului dect la administrarea fiecrui medicament aparte. Sinergismul poate fi n dou forme: sumar i aditiv. Sinergismul sumar apare la administrarea substanelor medicamentoase cu aciune pe aceleai substraturi i este egal cu suma efectelor substanelor administrate aparte. De exemplu: se sumeaz efectul vasoconstrictor i hipertensiv al norepinefrinei i fenilefrinei. Atucni cnd n urma administrrii a dou substane efectul final este cu mult mai mare dect cel sumar se vorbete despre sinergismul aditiv sau poteniat.

Administrarea combinat a medicamentelor

Antagonismul (din greac anti contra, agon lupt) este micorarea sau nlturarea complet a efectului farmacologic unei substane medicamentoase de ctre alta la administrarea lor concomitent. Fenomenele de antagonism sunt utilizate n practica medical pentru tratamentul inoxicaiilor sau pentru nlturarea efectelor adverse a medicamentelor. Se deosebesc urmtoarele tipuri de antagonism. Antagonismul direct funcional, se dezvolt n cazurile cnd substanele medicamentoase provoac efecte contrare acionnd pe acelai substraturi biologice (receptori, fermeni, sisteme de transport). Antagoniti funcionali direci sunt betaadrenomimeticele i beta-adrenoblocantele.

Compounds Have Different Affinities for the Same Recepto

1.00 Kd=0.5 Kd=1 0.75 kd=5

[DR]/RT

0.50

0.25

0.00 0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

[D]

Types of Receptor Antagonists

Competitive Noncompetitive

Antagonismul indirect funcional se dezvolt n cazurile cnd substanele medicamentoase provoac efecte contrare acionnd asupra unui organ dar aciunea lor se realizeaz prin diferite mecanisme. De exemplu: aceclidina (mrete tonusul musculaturii netede stimulnd Mcolinoreceptorii) i papaverina (mioreaz tonusul musculaturii netede prin aciunea direct asupra lor). Antagonismul fizic apare n rezultatul interaciunii fizice a substanelor medicamentoase, atunci cnd absorbia unei substane este influenat de alta. Ca rezultat se formeaz compleci care greu se absorb. De exemplu: absorbia substanelor medicamentoase i toxinelor pe suprafaa crbunelui medical. Antagonismul chimic apare n rezultatul reaciilor chimice dintre medicamente, ca rezultat se formeaz compui inactivi. Antagonitii care acioneaz n aa fel se numesc antidoi. De exemplu n intoxicaia cu compui de seleniu, mercur i plumb se utilizeaz tiosulfatul de sodiu, ca rezultat al reaciilor chimice se formeaz sulfii ne toxici. n intoxicaia cu heparin sa uilizeaz protamina sulfat.

Agonists and antagonists

agonist has affinity plus intrinsic activity antagonist has affinity but no intrinsic activity partial agonist has affinity and less intrinsic activity competitive antagonists can be overcome

10

2004-2005

Dose response curves

quantal dose response curves (used in populations, response is yes/no)

2004-2005

Therapeutic index =Toxic Dose50/Effective Dose50 (TD50/ED50)