Studii (trialuri ) clinice

Definiie : studii analitice de apreciere a eficacitii clinice a unor:

* proceduri diagnostice (teste de depistare i de precizare a diagnosticului) * intervenii preventive/curative tratamente medicamentoase / chirurgicale tehnici de reeducare tehnici de ngrijire * intervenii de tip educaional (schimbarea comportament / mod de via)
Scopul : evaluarea efectelor/consecinelor unei intervenii

Obiectivul : urmrirea relaiei dintre intervenie i rezultatele ei

PRACTICA CLINIC :

1. PRECIZAREA DIAGNOSTICULUI 2. ALEGEREA TERAPIEI (cea mai eficient/ cea mai puin nociv)
Rezultatele TRIALURILOR CLINICE COMPARATIVE (cohorte "istorice"- studiate anterior, grupuri asemntoare, acelai grup nainte/dup tratament, pe grupuri "autoselectate", ) TRIALURI CLINICE RANDOMIZATE sau FR RANDOMIZARE NTREBARE :

sunt necesare trialuri clinice pentru toate demersurile terapeutice ? care rezultate sunt mai utile : cele pe grupuri cu placebo / tratate cu alte medicamente care sunt consecinele aplicrii rezultatelor unor "trialuri false "?

TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE

* preferate n practica clinic pentru promovarea unei noi intervenii sau unei noi scheme de aplicare/combinare a interveniilor Trialurile clinice prin aplicarea unui tratament medicamentos trebuie s fie n mod obligator precedate de:

formularea unui concept fundamental

cercetri in vitro i in vivo de chimie, farmacologie, toxicologie (pe model animal)

cercetri de farmacologie uman prin :

studii de faza I : precizarea siguranei i toleranei produsului (nr.mic de subieci) studii de faza II : precizeaz eficacitatea optimal a tratamentului studii de faza III : precizeaz eficacitatea produsului prin studii extinse, randomizate studii de faza IV :precizeaz (dup comercializare) efectele pe termen lung ( indicaii noi / efecte indezirabile

TRIALURI TERAPEUTICE RANDOMIZATE RANDOMIZAREA : repartiia subiecilor/ sau grupurilor de persoane n doua sau mai multe grupuri comparabile cu ajutorul unei metode bazate pe ntmplare (aleator) care vor primi /nu vor primi medicamentul cercetat/ un produs placebo

AVANTAJE : cea mai bun metod de control a influenei factorilor de confuzie cunoscui / necunoscui prin "diluarea lor (repartiia egal a variabilelor n diferite grupe = anularea efectului asupra criteriului de raionare diferena dintre cele dou grupe este consecina factorului terapeutic studiat)

PROTOCOL
1. FORMULAREA IPOTEZEI 2. ALEGEREA SUBIECILOR metoda de selecie mrimea eantionului stabilirea eantionului 3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor grupuri de comparare dup alternativa de tratament 4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI administrarea non- aleatorie administrare randomizat 5. MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI 6. ANALIZA REZULTATELOR 7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boal; invaliditate; disconfort; insatisfacie

ETAPE DE STUDIU

FORMULAREA IPOTEZEI

a) dac este "A" atunci este i "B" A= variabila independent (TRATAMENTUL) / factorul cu care va opera investigatorul B= variabila dependent (RSPUNSUL TERAPEUTIC) - msurat i analizat aduce informaii asupra eficienei/ineficienei tratamentului b) ipoteza trebuie s se refere la problema cercetat n limita resurselor utilizate (timp, bani, personal, subieci investigai )

IPOTEZA

POPULAIA STUDIAT

NEPARTICIPANI

PARTICIPANI

GRUP TRATAT

C GRUP CONTROL

D REZULTAT (efect benefic / fr efect)

CONCLUZII ( E )

ALEGEREA SUBIECILOR
Populaia potenial pentru a fi selecionat n studiu
Populaia(pacieni) la care se adreseaz studiul

Populaia accesibil studiului Populaia selecionat n mod real pentru studiu

a) metoda de selecie - la ntmplare din populaiaint" (fapt care asigur extrapolarea rezultatelor la populaia respectiv) - voluntari din cohorte de pacieni disponibili studiilor (ex.pacienii spitalizai n clinicile universitare - fapt care asigur extrapolarea rezultatelor exclusiv la aceast populaie)
* Criterii de includere dup: - definiia de caz - definiia criteriilor de diagnostic ale bolii - criterii: vrst, sexul, rasa ... (selecia dup aceste principii = generalizarea rezultatelor numai la acest grup) * Criterii de excludere (realizeaz ndeprtarea cauzelor care pot modifica calitatea datelor/ interpretarea lor) - patologie asociat - contraindicaii pentru tratament - forme atipice; gravitate mai crescut/ mai redus - posibiliti reduse de supravieuire pn la sfritul studiului - imposibilitatea evalurii prin: prognostic rezervat ntr-un interval scurt de timp; pacientul refuz participarea

b) mrimea eantionului - este calculat n funcie de puterea testului statistic aplicat pentru analiza datelor (valoarea =95% i =5%) - cu ct mrimea eantionului este mai mare cu att puterea testelor statistice pentru evidenierea diferenei este mai mare (formula de calcul - vezi Cercetarea clinic - de la idee la publicare pg. 210216) c) stabilirea eantionului: - probabilistic: tragere la sori (nr. aleatorii); periodic (1 din 2...); stratificare (dup vrst, sexe, ... ) i tragere la sori - non-probabilistic: includere consecutiv; includere voluntar

ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE

Este totdeauna util ? NU : - prognostic previzibil (ex. meningita bacterian) - prognostic dificil de stabilit (ex. scleroza multipl) - eficacitatea estimat a medicamentului (antibiotice versus antitumorale) - efect psihologic de observaie (HAWTHORNE) - ameliorare previzibil (boli virale) a) grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor: - comparare cu o cohort istoric: Cohorta istoric Cohorta actual

Tratament A Tratament B factori de confuzie: condiii diferite de diagnostic; status general diferit al populaiei; acces diferit la serviciile medicale - comparare cu grupuri geografic diferite factori de confuzie . Localitatea X Tratament A Localitatea Y Tratament B

b) grupuri de comparare dupa alternativa de tratament: - compararea grupurilor nainte/dup tratament factori de confuzie n boli cu istorie natural particular (angor; scleroza multipl; lupus; cancere..) - compararea grup tratat /grup ne-tratat - grup tratat cu tratament standard (evident benefic)/tratament actual - grup tratat cu tratament perimat/ tratament nou metoda limitat de aspectele etice - comparare grup cu tratament activ versus placebo efectul placebo: poate fi ntlnit la grupul control ca un efect similar cu cel provocat de tratamentul activ (ex. evaluarea eficacitii medicaiei care reduce apetitul. Grupuri de obezi au primit: medicaia activ (A); placebo (B); nu au primit tratament. Grupul A i B = reducerea numrului de calorii ingerate )

ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI :
a) administrarea non- aleatorie - ex. studiu retrospectiv n cancerul pulmonar
grup I : chirurgie + chimioterapie + radioterapie ; grup II: chirurgie ; grup III: chirurgie+ radioterapie b) administrare randomizat

- tabel cu numere aleatorii

ex.: 10480 225448 45732 10564 65301 78965 vor primi tratamentele : A=1, B=2,C=3, D =4

pacienii vor primi n ordinea includerii ADBBDDBDCDADCAD - randomizare pregtit anterior (utilizarea de plicuri nchise) - randomizare independent de investigator: centralizat - randomizare dupa criteriul cunoasterii tratamentului * deschis = cunoaterea de catre medic /pacient a caracteristicilor preparatului utilizat

* simplu orb = pacientul nu tie din ce grup face parte/ cu ce tratament a fost tratat
*dublu orb = nici pacientul i nici medicul nu cunosc ce tratament au primit, respectiv au administrat * triplu orb = pacientul, medicul i statisticianul nu cunosc tratamentul

Pacieni Eantion de pacieni Participani Non-participani

Randomizare
T C Pacieni Eantion de pacieni

Participani
Stratificare Randomizare 18-35 ani 36-55 ani >55 ani Randomizare

Non-participani

MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI compliana la tratament co-intervenia altor factori pierderea din observaie schimbarea criteriilor de diagnostic experiena investigatorului n aprecierea: gravitii bolii; criterii de vindecare; ameliorarea strii pacienilor; importana simptomelor retragerea pacientului din studiu pacientul s-a schimbat n alt grup de studiu generarea diverselor tipuri de erori

ANALIZA REZULTATELOR
- compararea variabilelor dihotomice (proporia evenimentelor n 2 grupe ) = testul 2
- compararea variabilelor continui = testul t - diferene ntre perioada de supraveghere (sau alte diferene) = metoda analizei de

regresie Cox
- estimarea rezultatelor nregistrate ca o consecin a randomizrii - estimarea rezultatelor nregistrate n urma schimbrilor produse pe parcursul

studiului prin migrarea pacienilor tratai n diferite grupuri

- controlul diverselor bies-uri: de selecie; complian...

Pacieni

Bolnavi studiai
Participani Randomizare Grup tratat Grup control Non-paticipani

Compliani Ne-compliani

Pierdui

Compliani Ne-compliani

Pierdui

Validitatea extern a studiilor randomizate terapeutice determinat de diferenele dintre populaia int, grupele de participani i grupele de pacieni ieii din urmrire

PROTOCOL
TRIALURILE CLINICE TERAPEUTICE ETAPE DE STUDIU 1. FORMULAREA IPOTEZEI 2. ALEGEREA SUBIECILOR metoda de selecie mrimea eantionului stabilirea eantionului 3. ALEGEREA GRUPURILOR DE COMPARARE grupuri de comparare dup caracteristicile bolnavilor grupuri de comparare dup alternativa de tratament 4. ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI administrarea non- aleatorie administrare randomizat 5. MODIFICRI SURVENITE N TIMPUL STUDIULUI 6. ANALIZA REZULTATELOR 7. FINALITATEA STUDIULUI: deces; boal; invaliditate; disconfort; insatisfacie

WHI (Women Health Initiative)

373,092 women initiated screening

recrutare intre 1993 si 1998

18,845 provided consent and reported no hysterectomy

16,608 randomized
8,506 assigned to receive oestrogen + progestin
Status on April 30, 2002 7,968 alive and outcomes data submitted in last 18 mo 307 unknown vital status 231 deceased

8,102 assigned to receive placebo

Status on April 30, 2002 7,608 alive and outcomes data submitted in last 18 mo 276 unknown vital status 218 deceased

WHI, JAMA, 2002, 288: 321 (dupa C.Vulpoi : Masterat de Epidemiologie Clinica)

REVERSAL
( Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering)
JAMA, 2004, 2,3,193-203

2163 pacieni inclui

1506 exclui
1330 nu ndeplineau crit. includere 176 nu au ndeplinit criet. dup proba cu placebo

657 randomizai 329 cu tratament hipolipemiant moderat (40 mg pravastatina)

2 nu au primit tratamentul studiat

328 cu tratament hipolipemiant intensiv (80 mg atorvastatina) 1 nu a primit tratamentul studiat 74 nu au avut o evaluare complet 14 nu au efectuat ecografia intravascular 8 ecografii finale imposibil de interpretat 11 au prezentat efecte adverse 41 s-au retras din studiu

78 nu au avut o evaluare complet 13 nu au efectuat ecografia intravascular 17 ecografii finale imposibil de evaluat 4 au prezentat efecte adverse 44 s-au retras din studiu

249 inclui n analiza primar 327 analiza de sigurana a tratamentului

253 inclui n analiza primar 327 analiza de sigurana a tratamentului

Trialuri clinice n cardiologie

ACADEMIC (Azithromicina) ACCESS (Candersatan cilexetil) ACTION (Nifedipin) COPERNICUS (Carvedilol) CARE (Pravastatin); (Ramipril) EPIC (Abciximab) EUROPA (Perindopril) GUSTO I (Streptokinaza); GUSTO II (Heparina); GUSTO 4 HART (Heparina/aspirina) HOPE (Ramipril; vit E) PROGRESS (Perindopril) REGRESS (Pravastatin) 4S (Simvastatin) WOSCOPS (Pravastatin) etc