FARMACOLOGIA HORMONILOR LOCALI (Autacoizi)

Autacoizi trsturi generale

Histamina, prostaglandinele i serotonina sunt denumii autacoizi Autacoizi vine din limba greac: autos(propriu) i akos(remediu) Sunt denumii hormoni local sunt eliberai din esuturile pe care i acioneaz Fac parte din categoria mesagerilor primari Se deosebesc de hormoni prin aceea c sunt produi de mai multe categorii de esuturi altele dect glandele endocrine

Autacoizi - introducere

nseamn remediu propriu substane ce se gsesc n mod natural localizai n esuturi nu se gsesc n circulaie n mod natural au diverse activiti farmacologice i fiziologice difer de hormoni i de neurotransmitori au durat scurt de aciune n mod obinuit sunt implicai n rspunsurile la diverse injurii locul de aciune este limitat la locul de
producere

Autacoizi - clasificare
AMINE BIOLOGIC ACTIVE: Histamina Serotonina (5HT 5 hidroxitriptamina)
PEPTIDE ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE sistemul renin-angiotensin-aldosteron sistemul kinin-kalikrein VIP (peptid vasoactiv intestinal) ANP (peptid natriuretic atrial) Endotelina Neurotensina Neuropeptidul Y Substana P CGRP (peptide nrudite genetic cu calcitonina) Opioide endogene care formeaz sistemul endorfinic enkefalinic al organismului

Autacoizi - clasificare
LIPIDE I PEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE calea ciclooxogenazei
prostaglandine (PGAPGJ) tromboxani (TxA, TxB)

calea lipooxigenazei
leucotriene (LTA LTE) lipoxine hepoxiline

calea epoxigenazei
epoxiprostaglandine dioli calea radicalilor liberi (ion superoxid) isoprostani

HISTAMINA
Structur chimic: inel imidazol + grupare amino legai de 2 grupri methylene Sintez Decarboxilare aminoacidului L-histidina catalizat de pyridoxal PO4-dependent de L-histidine decarboxylase.

HISTAMINA

Ingerat din alimente sau format de bacterii n tractul GI Locuri de stocare: esutul perivascular n mastocite n circulaie bazofile (legat de chondroitin SO4) Alte localizri GI, plmn, piele, inim, ficat, esut nervos, mucoas genital, esuturi cu cretere rapid i fluide biologice

Metabolizarea histaminei
Ci principale
Dezaminare intestin subire, ficat, rinichi i monocite Metilare intestin subire, ficat, piele, rinichi, timus i leucocite Acidul N-methylimidazole acetic principalul metabolit urinar

Metabolizarea histaminei

Histamina - mecanisme de eliberarea din depozite Mecanic Chimic Imunologic

Farmacodinamie
H1 - postsinaptic prezeni n musculatura neted, endoteliu, mucoasa endotraheal, creier, activarea lor determin creterea IP3 i DAG intracelular H2 - postsinaptic prezeni n mucoasa gastric, muchi cardiac, mastocite, creier, vene faciale, a. carotid, a. pulmonar, unele celule imune activarea lor determin creterea AMPc intracelular H3 - presinaptic prezeni n creier, plex mezenteric, ali neuroni scade eliberarea de histamin din neuronii histaminergici (mecanism mediat de scderea influxului de calciu n terminaiile nervoase) scade eliberarea de noradrenalin, 5HT, acetilcolin

Histamina - funcii
1. Role in rspunsul alergic Ag + IgE (legate la membrana mastocitului i bazofilului) mediatori preformai cel mai important mecanism de eliberare /controlat de H2 - n piele i snge Eliberarea altor autacoizi Eliberare indus de medicamente (morfin, curarizante, amine), peptide, venin i ali agenti (compusul 48/80) Stimulator al secreiei gastrice Neurotransmitor implicat n veghe, termoreglare

2. 3. 4. 5.

Efecte farmacodinamice
Sistem nervos Sistem cardiovascular Musculatura neted bronic Tract GI esut secretor

Aciuni Selective ale Histaminei la om

esut
CARDIOVASCULAR Vascular Tegument facial antebra Mucoas gastric Arter carotid Arter pulmonar Arter Basilar Arter Coronar Alte arteriole pre & post capilare Venule Postcapilare Inim

Aciune
RVP Vasodilataie Fluxul sanguin Fluxul sanguin, relaxation Constricie Relaxare Constricie Constricie Vasodilataie Permeabilitatea frecvena SA Fora de contracie atrial & automatismul ventricular

Receptor
H1, H2 H2 H1, H2 H2 (?) H1 H2 H2 H1 H1 H2 H2

Aciuni Selective ale Histaminei la om

esut
RESPIRATOR Muchi neted broniolar

Aciune
Contracie (mai pronunat) Relaxare

Receptor
H1 H2

GASTROINTESTINAL mucoas oxyntic Musc. neted GI

Musc. neted vezicii biliare

Secre. acid i pepsin, Relaxare & Contracie (mai pronunat) Relaxare (?)

H2 H1 H2 (?) H1, H2 (?)

TERMINAII durere & prurit NERVOASE CUTANATE (esp la muctura de (Senzoriale insecte & ineptura de ac) MEDULOSUPRARENALA Eliberarea de adrenalin

H1

BAZOFILE

Inhibarea degrnulrii IgE dependente

H2

Aciuni Selective ale Histaminei la om

triplul rspuns prin injectare intradermic de histamin se obine edem, roea, vasodilataie, prin aciunea histaminei pe:

musculatura neted microvascular endoteliu capilar sau venular terminaii nervoase

Agoniti histaminergici
2 Methylhistamine (H1) Betazole (H2) Impromidine (Agonist H2 i antagonist H3) Utilizri clinice:
testarea funciei pulmonare testarea secreiei gastrice

Antagoniti ai Histaminei
antagoniti fiziologici
Adrenalina

inhibitori ai eliberrii
Cromoglicatul de sodiu Nedocromil

Antagonisti ai receptorilor H2
Blocani H2

Antagoniti ai receptorilor H1
Antihistaminice

Antihistaminice
Aciuni ce nu sunt n legtur cu blocada receptorilor histaminici

Sedare Antiemetice Anticolinergice Antiparkinsoniene Antiadrenergice Antiserotoninice Anestezic local

Antihistaminice utilizate n clinic

Prima generaie: Ethanolamines Diphenhydramine Dimenhydrinate Doxylamine Ethylaminediamine Pyrilamine Piperazine Hydroxyzine Cyclizine Meclizine

Antihistaminice utilizate n clinic

Alkylamine Chlorpheniramine Brompheniramine Phenothiazine Promethazine Alte structuri Cyproheptadine

A doua generaie Terfenadine Astemizole

Antihistaminice utilizate n clinic

A doua generaie

Loratadine Fexofenadine Terfenadina Cetirizine Hydroxyzine

Clasa chimic

Prototipe Diphenhydramine

Caracteristici

Prima Generaie: 1. Ethanolamine

Activitate antimuscarinic Semnificantiv Sedare, somnolen Incidena simptomelor GI eficace ca antiemetic & n ru de micare
Antagonist selectiv H1 activitate anticholinergic slabe efecte pe SNC Somnolen

2.Ethylenediamine/ Ethylamine

Pyrilamine Mepyramine Pyranesamine

3. Alkylamine

Chlorpheniramine Pheniramine Chlorphenamine

Cel mai potent D mai puin somnolen Mai potrivit pentru btrni Sedare /stimulare CNS
Cel mai vechi Aciune mai prelungit Inciden somnolen

4. Piperazine

Chlorcyclizine

Clasa chimic

Prototipe Hydroxyzine

Caracteristici

Aciune prelungit Larg folosit pentru alergii cutanate Deprimant SNC Aciune antipruriginoas mai intens
Indicat n ru de micare (primar)

Cyclizine

Meclizine/Meclozine

Indicat n ru de micare & antiemetic

Clasa chimic 5. Phenothiazine

Prototip Promethazine

Caracteristici Anticolinergic sedare intensa indicat n ru de miscare, antiemetic nalt selectiv pe receptorii H1 receptor Ne-sedativ (-) aciune anticholinergic (-) traversare BHE incidena efectelor adverse/secundare

A doua generaie 1. Piperidine

Terfenadine

2. Alkylamine

Acrivastine

Debut rapid (30 min) (-) efect anticolinergic Reduce edemul i roeaa Potential de penetrare BHE alergii cutanate, rinite alergice
Rinite, urticarie (-) traverseaz BHE

3. Piperazine

Cetirizine

ANTAGONITI AI RECEPTORILOR H1

Farmacocinetic:
bine absorbii din tractul GI (oral) debut 30 min, durat 3 - 6 ore larg distribuii biotransformai n ficat inductori enzimatici excreie rinichi

Utilizri Clinice
1. 2. 3. 4. 5. 6. dermatite rinite alergice ru de micare greuri i vrsturi n sarcin boala Parkinson psihoze bipolare faz maniacala, schizofrenii 7. Insomnie 8. Reacii adverse alergice

Efecte Adverse
1. SNC: sedare, agitaie, nervozitate, delir, tremurturi, incoordonare, halucinaii, convulsii mai frecvent la prima generaie excitaie i convulsii la copii

2. TGI : vrsturi, diaree, anorexie, greuri, dureri epigastrice, constipaie, uscciunea gurii, gtului & cailor respiratorii, retenie urinar - prima generaie (aciuni antimuscarinice)

Efecte Adverse
3. Cefalee, slabiciune 4. Constricie toracic, palpitaii, hipotensiune 5. Tulburri de acomodare vizual 6. Hematologic - leucopenie, agranulocitoz, anemie hemolitic 7. Aritmii cardiace 8. Efecte teratoge

ANTAGONISTS AI RECEPTORILOR H2
Farmacodinamie inhib secreia acid gastric (-) efect pe motilitatea gastric, timpul de evacuare, sfincterul esofagian, secreia pancreatic & mucoas Utilizri: treatmentul ulcerului duodenal gastrite induse de stress ulcer peptic Ageni: Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine

Efecte Adverse
Cimetidina: cefalee, ameeal constipaie, diaree rash cutanat alterri ale funciei hepatice tulburri nervoase (btrni & IR)- insomnie, halucinaii rar depresie medulara granulocitopenie, anemie aplastic creterea prolactin serice - ginecomastie disfuncii sexuale, scderea spermatogenezei Ranitidina: creterea prolactinei serice

Interaciuni medicamentoase
Cimetidina inhib cyt P-450 warfarin, phenytoin, theophylina, propanolol, diazepam,phenobarbital Ranitidine slab inhibitor Nizatidinea i Famotidina nu inhib cyt P 450

Serotonina (5-Hydroxytryptamina)
Sintez
Tryptophan 5-hydroxytryptamine Stocare: esut nervos esut enterochromafin plachete

SEROTONINA

Sours:
plante (banana, ananas, prine) animale (molute, arthropode, mamifere (plachete, nu in mastocite).

Biosintez:
Hydroxylarea tryptophanului, apoi decarboxylare la serotonin (5-hydroxy tryptamine;5-HT). Rapid absorbit in granule secretorii Acumulat in plachete degradat prin deaminare oxidativ

SEROTONINA

Receptori
5-HT1 (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)- SNC scderea AMPc:

vasodilataie prin nitric oxid efecte inotrop i cronotropi positive crete motilitatea intestinului subire inhib motilitatea stomacului i intestinului gros

5-HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C) - plachete, m. neted,

vasoconstricie

cortex cerebral, regiunea fundic a mucoasei gastrice, plexuri coroide, hipocamp, substana neagr - crete IP3:

SEROTONINA

Receptori

5-HT3 - Aria postrem, nervi senzoriali i enterici: Receptori neuronali influeneaz recaptarea 5-HT 5-HT4 - SNC, neuron mezenteric, musculatur neted Receptorul este un canal de sodiu/potasiu

5HT5A, 5HT5B, 5HT6, 5HT7- SNC

Farmacologie clinic
Agoniti serotoninici :
Buspirone 5-HT1A - anxiolitic Sumatriptan 5-HT1D - antimigrenos Cisapride 5-HT4 - tulburri GI

Antagoniti Serotoninici :
Cyproheptadine 5-HT2 - dumping syndrome Ketanserin 5-HT2, 5-HT1c - Hipertensiune Ondansetron 5HT3 - greuri, vrsturi

PEPTIDE BIOGENE

ANGIOTENSINA

Sintez & metabolism

Angiotensinogen (substrat plasmatic) la angiotensina I, de ctre renina care este eliberat la stimulul ischemic renal Angiotensina I la Angiotensina II de ctre angiotensin convertaz (ACE, Kinaza II) n endoteliul pulmonar Renin inhibit de propranolol Angiotensin II metabolizet de angiotensinaz in plasm i esuturi

Efecte farmacodinamice - Angiotensina II

 Vasodilataiea are loc prin combinarea scderii nivelelor de angiotensin II i efectul puternic vasodilator al bradykininei. scderii nivelelor de angiotensin II determin scderea produciei de aldosterone din suprarenal cu scderea retenieie de Na+ i ap n tubul distal renal. Scad efectele stimulatorii simpatice de ctre angiotensin II

PEPTIDE BIOGENE Efecte

ANGIOTENSINA

Vasoconstricie puternic

Crete rezistana vascular peripheral Crete presiunea sanguin Stimuleaz direct cordul Faciliteaz eliberarea de adrenalin i aldosteron crete reabsorbia de Na n tubii renali elibereaz ADH (vasopresina) pentru a corecta volumul sanguin

Saralasin blocant al receptorilor pentru angiotensin (AT1 & AT2) Selectivi (AT1) LOSARTAN VALSARTAN CANDESARTAN TELMISARTAN EPROSARTAN Losartan - efectele sale sunt similare cu ale ACEI cu excepia faptului c nu interfer catabolismul bradikininei Este primul reprezentant al grupului produce vasodilataie i blocheaz secreia de aldosterone cu scderea ulterioar a TA i scderea reteniei de Na+ i ap

Inhibitori ai ACE
CAPTOPRIL ENALAPRIL LISINOPRIL FOSINOPRIL RAMIPRIL MOEXIPRIL QUINAPRIL BENAZAPRIL PERINDOPRIL TRANDOZAPRIL TEPROTID CILAZAPRIL ALACEPRIL ALTIOPRIL FENTIOPRIL PIVALOPRIL ZOFENOPRIL DELAPRIL SPIRAPRIL

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

inhib degradarea bradikininei - explic efectul anti HTA (bradikinina are efect vasodilatator prin producerea de PGE2) stimuleaz tusea bronhospasm (contraindicat n astm bronic) scade nivelul de colagen plasmatic (scade remodelarea dup IMA) scade presiunea de filtrare glomerular renal (pot fi indicai n glomerulopatia diabetic)

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

nu influeneaz fora de contracie a cordului (poate fi administrat i la cei cu insuficien cardiac) scade TA sistolic, diastolic fr tahicardie compensatorie scade eliberarea de endotelin (substan vasoconstrictoare) stimuleaz eliberarea de prostaglandin vasodilatatoare (PGE1, I2) - hTA ortostatic la prima doz

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

previne hipertrofia de ventricul stng i remodelarea post IM - tratament de elecie IMA blocarea fibrozei miocardice i vasculare (nu este complet pentru c IEC nu inhib i angiotensina) - de elecie n insuficiena cardiac scderea nivelelor sanguine de K+, Na+ inhibarea enzimei de conversie intramiocitare i la nivelul musculaturii netede vasculare - sunt eficiente n tratamentul HTA fr renin crescut sau chiar cu renina sczut

Inhibitori ACE efecte farmacodinamice

blocheaz incomplet producia de aldosteron (pentru c nu blocheaz i producia de angiotensin I) apare retenia hidrosalin - edeme dup administrarea de lung durat la diabetici crete sensibilitatea receptorilor insulinici la insulin - crete riscul hipoglicemiei pot fi administrate la HTA cu insuficien renal, dializ dac cl. creatinin 30 ml / min.

Inhibitori ACE utilizri terapeutice

HTA la tineri n monoterapie In asociere cu diuretice Reduc progresia nefropatiie diabetice la ~24 ore post-IM reduce mortalitatea i post-MI CHF incidena re-infarctizarii.

Inhibitori ACE efecte adverse

hipotensiune ortostatic hiperkalemie efecte nefrotoxice Tuse seac, rash, febr i rar angioedem datorita inhibrii degradrii bradykininei gravarea insuficienei renal la pacieni cu stenoz sever de arter renal bilateral teratogenitatea scade sensibilitatea tactil crete acidul uric (adm. cr.) Captopril, Alocepril, Moexipril neutropenie, alterarea gustului (tranzitor), proteinurie (tratament ndelungat)

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Efecte farmacodinamice
mediaz nocicepia (durerea) Regleaz TA (vasodilator) Crete permeabilitatea capilar Regleaz echilibrul hidroelectrolitic Stimuleaz contractilitatea intestinului Stimuleaz sinteza prostaglandinelor Produce leziuni tisulare n inflamaie infecii virale, reacii allergice Contract musculatura neted

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Sintez
(Plasma)

Prekallikrein

Hagman factor (XIIa) (activat de colagen)

(plasma &es.)

Kallikrein

1.

(alpha-2 globulin High and low m.w.

(Bradi)kininogen

Kallikrein (nonapeptid)(decapeptid) (Activated by peptidases)

Bradykinin, Kallidin

Kallidin, un decapeptid, cu aceleai efecte cu bradikinina. Este sintetizat odat cu Bradikinina Amndou sunt metabilizate la ageni inactivi de ctre kinases II/ ACE

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA , KALLIDINA Receptori

B1 - mediaz vasoconstricia, sensibil la metabolii

B2 - mediaz vasodilataia, permeabilitatea,

contracia musculaturii netede, durerea

B3 - mediaz contracia traheii de cobai, nu

este antagonizat de antagoniti B1 or B2

Prostaglandinele
Phospholipids
Phospholipase A2

Phosphatidylinositides
Phospholipase C +DG lipase

Arashidonic acid
lipoxygenase leukotriene Epoxygenase Epoxide Cycloxygenase(cox I ,II) PGs TXs

Efecte farmacodinamice

Cardiovascular plachete i celule sanguine PGI2, PGE2, TXA2 rinichi organe reproductive Feminine (PGE2 PGF2 aciune ocitocica puternic) masculine (PGE PGF n materialul seminal fertil)

Efecte farmacodinamice
sistem nervos
febr (PGE1,2) somn (PGD2) neurotransmisie (PGE inhib eliberarea de NE)

organe neuroendocrine PGE iniiaz eliberarea GH-TSH- ACTH-FSH-LH mduva osoas

PGE2 crete turnover

ochi - PGE, F

Farmacologie clinic
Avort
Dinoprostone (vaginal, gel, PGE2) Carboprost (injecie intra-amniotic PGF2 )

Suprimarea secretiei gastrice

Mifepristone +Misoprostol

Facilitarea travaliului Dismenoree ( AINS) Disfuncii Erectile

lprostadil (PGE1)

Farmacologie clinic
Hipertensiunea pulmonar
Epoprostenol (Prostacycline)

Persistena canalului arterial Transpoziia marilor vase

Alprostadil (PGE1)

Intrzierea nchiderii canalului arterial

Indomethacin

Farmacologie clinic
snge

sistem respirator sistem GI Misoprostol inflamaie, durere, febr

INHIBITORI AI CII LEUKOTRIENELOR

Dou modaliti de ntrerupere a cii leukotrienelor:

Inhibarea ai 5-lipoxygenase (sinteza). Inhibarea legrii leukotrienei D4 la receptorul su din esuturi (aciune)

Zileuton - un inhibitor al 5-lipoxygenase. Zafirlukast i Montelukast antagonistal receptorilor LTD4.

INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Efectele pe simptome (lumenul cilor aeriene, reactivitatea bronic i inflamaie) mai puin marcate dect corticoizii inhalatori Eficieni n reducerea exacerbrilor Avantaj: administrare oral Astmatici sensibili la aspirin

INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Zileuton cel mai prescris 4 administrri zilnice Ocazional toxicitate hepatic Antagonitii receptorilor sunt siguri pentru administrare

FACTOR ACTIVATOR PLACHETAR

(PAF)
Sintetizat de:
plachete neutrofils monocite mastocite eosinofile celule mesangiale renale celule medulare renal celule endoteliale vasculare

Proprieti farmacologice
A. CVS: vasodilator puternic permeabilitate vascular 1000x mai mare dect histamina/bradikinina B. Leucocite: Chemotaxie C. Musculatura neteda:
Contracie Resistana cilor aeriene & responsivitatea la bronhoconstrictori

D. Stomac ulcerogen puternic